Kortikosteroid untuk Ulkus Kornea bakterial

Abstrak

Bertujuan untuk melakukan uji pendahuluan klinis untuk menilai apakah kortikosteroid topikal adjunctive dapat meningkatkan kesembuhan pada keratitis bakteri dan jika tidak ada perbedaan yang ditemukan bertujuan untuk menentukan kelayakan dan ukuran sampel yang diperlukan untuk melakukan percobaan yang lebih besar untuk menjawab pertanyaan ini.

Metode

Pada single-center, uji klinis double-masked, 42 pasien dengan riwayat keratitis bakteri di Aravind Eye Hospital di India secara acak menerima prednisolon fosfat topikal atau plasebo. Semua pasien menerima moksifloksasin topikal. Hasil primer best spectacle-corrected visual acuity (BSCVA) pada 3 bulan, disesuaikan dengan pendataan BSCVA dan lengan. Sebelum ditentukan hasil lainnya termasuk waktu reepitelisasi , infiltrat / ukuran bekas luka, dan efek samping.

Hasil

Dibandingkan dengan plasebo, kelompok steroid reepitelisasinya lebih lambat (rasio hazard 0.47, 95% CI 0,23-0,94). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam BSCVA maupun infiltrat / ukuran bekas luka pada 3 minggu atau 3 bulan. Untuk memiliki daya 80% untuk mendeteksi 2 perbedaan ketajaman, akan diperlukan 360 kasus.

Kesimpulan

Meskipun pengobatan kortikosteroid mengakibatkan penundaan yang signifikan secara statistik dalam reepitelisasi, hal ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam ketajaman visual, infiltrat / ukuran bekas luka, atau efek samping. Untuk menilai efek steroid pada ketajaman, percobaan yang lebih besar dijamin dan layak.

PENDAHULUAN

Pengobatan antimikroba pada ulkus kornea bakterial umumnya efektif dalam pemberantasan infeksi. Namun, pengobatan "sukses" tidak selalu berhubungan dengan hasil visual yang baik [1, 2]. Jaringan parut yang menyertai resolusi infeksi membuat banyak mata menjadi tunanetra atau buta [3]. Beberapa ahli menganjurkan kortikosteroid topikal bersama dengan antibiotik untuk mengurangi kerusakan jaringan dan jaringan parut [4]. Steroid akan mengurangi respon imun kornea dan memperpanjang atau memperburuk infeksi. Kedua pendekatan dapat diterima menurut American Academy of Ophthalmology’s Preffered Practice Patterns [5]. Studi meta-analisis retrospektif pada penggunaan kortikosteroid dalam keratitis bakteri (BK) 1950-2000 menemukan bahwa efektivitas kortikosteroid topikal tidak terbukti [6]. Satu Uji coba terkontrol secara acak kecil dari Afrika Selatan membahas efek kortikosteroid topikal digunakan bersama dengan antibiotik topikal, tapi itu tidak meyakinkan [7].

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melakukan uji coba klinis secara acak untuk mengatasi 3 tujuan: 1) untuk menilai besar perbedaan dalam keberhasilan antara steroid dan placebo yang akan

membuat percobaan yang lebih besar tidak tepat untuk dilakukan 2) untuk menilai perbedaan yang signifikan dalam efek samping, khususnya perforasi kornea, yang belum mencakup percobaan yang lebih besar dan 3) jika perbedaan tidak ditemukan, untuk menentukan kelayakan dan ukuran sampel percobaan yang lebih besar dengan menggunakan standar deviasi dari variabel hasil (BSCVA 3 bulan) dan koefisien korelasi antara pendataan dan hasil BSCVA pada 3 bulan dari penelitian ini. Dalam tulisan ini, kami menyajikan hasil uji klinis dirancang untuk mengatasi tiga tujuan.

BAHAN DAN METODE

Studi Desain

Penelitian ini merupakan single-center, randomised, double-masked clinical trial dengan mendata pasien yang terbukti memiliki riwayat ulkus kornea bakteri, dengan intervensi pengobatan kortikosteroid topikal. Persetujuan Institutional Review Board diperoleh di UCSF dan Aravind Eye Hospital. Semua riwayat ulkus kornea bakteri dipertimbangkan untuk pendataan, dan semua pasien ditulis, informed consent untuk partisipasi studi mereka. Kriteria inklusi dan eksklusi yang tercantum dalam Tabel 1 A target pendataan pada 42 pasien dipilih karena ukuran sampel ini dianggap cukup untuk mencapai tujuan dari studi. Secara khusus, kami memperkirakan bahwa 20.2 pasien per lengan akan memberikan 80% daya untuk mendeteksi 0,4 logMAR ukuran efek (4 baris Snellen) antara kedua kelompok penelitian, dengan asumsi standar deviasi 0,4 dalam BSCVA 3 bulan, koefisien korelasi 0,65 antara pendataan dan 3 bulan BSCVA, tingkat putus sekolah dari 15%, dan two-tailed alpha 0,05. Jika kita mampu menemukan perbedaan signifikan secara statistik dalam 3 bulan BSCVA atau proporsi perforasi kornea antara steroid dan kelompok plasebo, percobaan yang lebih besar tidak dapat dilakukan. Jika tidak, kita dapat menggunakan standar deviasi dari variabel hasil (3-bulan BSCVA) dan koefisien korelasi antara pendataan dan hasil 3 bulan BSCVA untuk menghitung ukuran sampel yang dibutuhkan untuk melakukan uji coba yang lebih besar.

Tabel 1: Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Kriteria Inklusi (Semua harus dipenuhi)

Adanya ulkus kornea pada presentasi (didefinisikan oleh adanya cacat epitel dan tanda-tanda inflamasi stroma) Kultur Kornea pada darah atau agar coklat menunjukkan adanya bakteri Antibiotik diberikan untuk > 48 jam Pasien harus mampu pemahaman dasar verbal penelitian setelah itu menjelaskan kepada pasien, sebagaimana ditentukan oleh dokter pemeriksa. Pemahaman ini harus mencakup komitmen untuk kembali untuk kunjungan follow-up. Persetujuan yang tepat.

Kriteria eksklusi

Defek epitel <0.75 mm pada lebar yang terbesar pada presentasi Impending PerforationBukti jamur pada KOH atau Giemsa pada saat presentasi Bukti acanthamoeba Bukti keratitis herpetik dari riwayat atau pemeriksaanRiwayat bekas luka kornea pada mata yang terkena

Penggunaan steroid topikal pada mata yang terkena selama ulkus ini, termasuk gunakan setelah gejala ulkus dimulai tapi sebelum presentasi Penggunaan steroid sistemik selama ulkus ini Usia kurang dari 16 tahun Ulkus Bilateral Keratoplasty Sebelumnya Kehamilan (berdasarkan riwayat atau tes urine) Di luar radius 200 kilometer dari Aravind Bukti jamur pada riwayat saat pendataan Koreksi visus yang lebih buruk daripada 6/60 (20/200) di mata sebelahnya Perforasi kornea atau descemetocoele Disebut alergi untuk mempelajari obat-obatan (steroid atau pengawet) Tidak ada persepsi cahaya pada mata yang terkena Tidak bersedia untuk berpartisipasi atau untuk kembali pada kunjungan follow-up

Intervensi Studi

Semua pasien ulkus kornea yang datang ke klinik kornea Aravind Eye Hospital di Madurai, India, menjalani kerokan kornea menggunakan spatula Kimura untuk pewarnaan Gram dan KOH sediaan basah juga sebagai kultur darah berlapis, cokelat, dan agar Saboraud. Aravind Eye Hospital adalah rumah sakit perawatan mata primer dan tersier di India Selatan dengan subspesialisasi kornea. Pasien yang diduga menderita ulkus bakteri menerima pengobatan antibiotik topikal dengan moksifloksasin (Vigamox®, Alcon Inc, Fort Worth TX) setiap jam saat terjaga untuk yang pertama 48 jam sementara hasil kultur tertunda. Jika kultur menunjukkan pertumbuhan bakteri dan kriteria inklusi dan eksklusi lainnya terpenuhi (Tabel 1), maka pasien terdaftar ke dalam studi. Kultur kornea positif didefinisikan oleh pertumbuhan bakteri pada C-streak pada kultur plate. Dalam kasus koagulase-negatif Staphylococcus dan diphtheroid, pertumbuhan diperlukan 2 kultur plate atau smear serta 1 kultur dalam rangka untuk meminimalkan kemungkinan adanya kontaminan bakteri. Setelah minimal 48 jam pengobatan moksifloksasin, pasien diacak (blok pengacakan dalam 10 kelompok yang dihasilkan oleh RAND command in Excel by TL; implementasi termasuk pendataan dan penugasan peserta oleh RM) untuk menerima prednisolon fosfat topikal 1% (Bausch & Lomb Pharmaceuticals, Inc, Tampa FL) atau tetes plasebo (0,9% natrium klorida, disiapkan oleh Leiter ini farmasi, San Jose CA), diberikan secara topikal untuk kornea 4 kali sehari selama 1 minggu, diikuti oleh 2 kali sehari selama 1 minggu, kemudian sekali sehari selama 1 minggu, dan kemudian berhenti. Semua pasien terus menerima moksifloksasin topikal setiap 2 jam saat terjaga sampai terjadi reepitelisasi, dan kemudian 4 kali sehari sampai 3 minggu setelah pendataan. Antibiotik kemudian dihentikan kecuali dokter yang merawat berpikir bahwa pengobatan dijamin. Untuk alasan etika, dokter diizinkan untuk mengubah atau menambahkan antibiotik pada kebijaksanaan mereka jika mereka merasa ulkus tidak ada respon. Perhatikan pendataan itu, pengacakan, dan inisiasi dari obat studi (steroid atau plasebo) terjadi hanya setelah pertumbuhan kultur bakteri dan setelah setidaknya 48 jam pengobatan moksifloksasin. Menurut standar perawatan di Rumah Sakit Mata Aravind, semua pasien dirawat di rumah sakit dari presentasi sampai reepitelisasi, dengan obat dikelola oleh perawat bangsal. Pasien dijadwalkan untuk tindak lanjut pada 3 minggu dan 3 bulan setelah pendataan.

Double-masking dari pengobatan dicapai sejak prednisolon fosfat tidak dapat dibedakan dari plasebo. Semua personil studi dan patient-masked untuk tugas perawatan. Hanya biostatistik yang bertanggung jawab atas pengacakan code dan unmasked apoteker.

Penilaian Studi

Penilaian BSCVA dan karakteristik klinis (infiltrat / ukuran bekas luka, ukuran cacat epitel) dilakukan pada saat pendataan, 3 minggu, dan 3 bulan. Pengukuran ketajaman penglihatan dilakukan sesuai dengan protokol yang diadaptasi dari Age Related Eye Disease Study (AREDS 1999), menggunakan "E" grafik pada 4 meter dan logMAR ketajaman penglihatan. Ketajaman penglihatan lebih buruk daripada logMAR 1.6 (~ 20/800) dicatat sebagai: menghitung jari 1.7, gerak tangan 1.8, persepsi cahaya 1.9, dan tidak ada persepsi cahaya 2.0, seperti dalam Herpetic Eye Disease Study (HEDS). [8] Sebuah lampu Haag-Streit biomicroscope 900 celah digunakan untuk menilai infiltrat / ukuran bekas luka dan defek epitel pada kunjungan studi, dan efek samping okular seperti perforasi kornea. Infiltrat / ukuran bekas luka dan ukuran defek epitel diukur menurut protokol yang diadaptasi dari HEDS. Singkatnya, dimensi terpanjang diukur, diikuti oleh perpendicular terpanjang untuk pengukuran pertama. Seperti pada HEDS, tidak ada diferensiasi antara infiltrat dan bekas luka ketika mengukur infiltrasi / ukuran bekas luka. Re-epithelialisation didefinisikan sebagai tidak adanya defek epitel dengan pemberian fluorescein.

Metode Statistik

Karakteristik awal dibandingkan antara pengobatan dan kelompok plasebo yang menggunakan T-test untuk variabel kontinyu dan uji eksak Fisher untuk variabel kategori. Tujuan utama keberhasilan adalah BSCVA pada 3 bulan studi, menggunakan model regresi linier dengan 3 bulan logMAR BSCVA sebagai variabel hasil dan pengobatan lengan (plasebo vs steroid) dan pendataan logMAR BSCVA sebagai kovariat. Sebelum ditentukan Endpoint termasuk BSCVA pada 3 minggu, menyesuaikan untuk pendataan BSCVA, dan infiltrat / ukuran bekas luka pada 3 minggu dan 3 bulan, disesuaikan dengan jumlah infiltrat / bekas luka. Untuk analisis, infiltrat / ukuran bekas luka itu ditandai dengan rata-rata geometris dari dimensi terpanjang dan tegak lurus terpanjang. Hubungan antara pendataan dan 3 bulan, BSCVA dinilai menggunakan koefisien korelasi Pearson. Validitas diperiksa dengan menilai normalitas residual menggunakan Q-Q Plot. Model regresi campuran Bootstrap juga dilakukan untuk menguji ketahanan. Waktu untuk reepitelisasi dibandingkan antara kedua kelompok perlakuan menggunakan Cox’s proportional hazard model, disesuaikan dengan dasar ukuran defek epitel. STATA 9.2 digunakan untuk melakukan semua analisis statistik. Eficaccy Endpoint dianalisis pada dasar intent-to-treat untuk semua pasien acak yang terdaftar dalam penelitian. Analisis utama termasuk pasien dengan pendataan kedua dan 3 bulan data. Analisis sensitivitas juga yang dilakukan 3 minggu ke depan untuk 3 bulan jika kunjungan 3 bulan terlewatkan. Penilaian keamanan termasuk membandingkan kejadian efek samping okular dan non-okular, termasuk perforasi kornea, dengan uji Fisher.

HASIL

Dua ratus sembilan belas pasien dengan kultur bakteri positif dinilai terhadap kriteria selama periode pendaftaran dari 1/4/05 sampai 8/20/05 dan 177 pasien yang tidak memenuhi semua kriteria inklusi dan eksklusi akan dikeluarkan (Gambar 1). Empat puluh dua pasien dengan kultur terbukti BK di Aravind Eye Hospital yang terdaftar: 22 pada kelompok plasebo dan 20 pada

kelompok steroid. Tiga puluh tiga pasien (79%) ditindaklanjuti pada 3 bulan, dan tambahan 3 pasien ditindaklanjuti untuk 3 minggu mereka dikunjungi tapi kehilangan kunjungan 3 bulan (Gambar 1). Karakteristik Pendataan untuk 42 pasien, termasuk pendataan BSCVA, infiltrat / ukuran bekas luka, dan distribusi organisme yang tidak berbeda secara signifikan antara lengan 2 studi (Tabel 2). Pendataan BSCVA dan infiltrat / ukuran bekas luka pada pasien yang tidak menyelesaikan studi tidak berbeda nyata antara 2 kelompok penelitian dan tidak berbeda secara signifikan dari pasien yang memiliki tindak lanjut yang lengkap.

Untuk kelompok plasebo, rata-rata BSCVA saat pendataan adalah 1,15 logMAR (Snellen setara 20/250), dengan standar deviasi (SD) dari 0.63. Pada 3 minggu, BSCVA adalah 0.75 logMAR (Snellen setara 20/125), dengan SD 0,75. Pada 3 bulan, BSCVA telah meningkat menjadi 0.59 logMAR (Snellen setara 20/100), SD = 0,75. Untuk kelompok steroid yang diobati, nilai mean pada pendataan VA adalah 1.28 logMAR (Snellen setara 20/400), SD 0,54, yang ditingkatkan untuk 0.66 logMAR (Snellen setara 20/100), SD 0,68 pada 3 minggu. Pada 3 bulan, BSCVA itu 0.71 logMAR (Snellen setara 20/100), SD = 0.72. Model regresi linier berganda menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, steroid pengobatan dikaitkan dengan 0.19 lebih rendah (lebih baik) logMAR ketajaman (1,9 lines) pada 3 minggu (95% CI-0.52 Sampai 0.15, P = 0.26), dan 0,09 lebih rendah logMAR ketajaman (0,9 line) pada 3 bulan (95% CI -0.41 sampai 0.24, P = 0.60) (Tabel 3a dan 3b). Pendataan dan 3 bulan BSCVA yang sangat terkait, dengan koefisien korelasi Pearson dari 0.79. Standar deviasi dari hasil utama kami, 3-bulan BSCVA, adalah 0.72.

Model regresi linier yang sama digunakan untuk memprediksi ukuran infiltrat / bekas luka pada saat 3 minggu dan 3 bulan, menggunakan pendataan infiltrasi / ukuran bekas luka dan kelompok pengobatan sebagai kovariat. Pada 3 minggu, pengobatan steroid dikaitkan dengan 0.57 mm lebih kecil infiltrat / diameter ukuran bekas luka mm (95% CI 1.5 lebih kecil untuk 0.37mm lebih besar, P = 0.23) dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pada 3 bulan, pengobatan steroid dikaitkan dengan 0.33 mm lebih kecil infiltrat / diameter ukuran bekas luka (95% CI 1.4 lebih kecil 0,75 lebih besar, P = 0.53) dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Kami juga melakukan tes untuk memastikan bahwa model regresi linier kami valid pada distribusi data kami. QQ Plot tidak mengungkapkan “reveal gross departure” dari normalitas, yang akan memerlukan analisis alternatif. Selain itu, hasil yang sebanding dengan bootstrap regresi, menunjukkan koefisien yang sama, nilai P dan standar error. Analisis sensitivitas yang dilakukan ke depan pada nilai 3 minggu untuk pasien dengan hilang pada nilai 3 bulan menunjukkan hasil konsisten dengan analisis primer.

Rata-rata waktu untuk reepithelialisasi adalah 6,3 hari (SD 3.1) pada kelompok plasebo dan 8,6 hari (SD 4.7) pada pasien yang diobati steroid. Reepithelialisasi pada kelompok steroid adalah lebih lambat dari kelompok plasebo setelah disesuaikan dasar ukuran cacat epitel (rasio hazard 0.47; 95% CI 0,23-0,94, P = 0,03). Gambar 2 menunjukkan kurva Kaplan-Meier untuk reepithelialisation untuk steroid dan kelompok plasebo.

Tidak ada efek samping sistemik terjadi dalam penelitian ini. Empat pasien telah diperkaya antibiotik ditambahkan dengan regimen moksifloksasin karena dokter yang merawat menganggap ini untuk kepentingan pasien, 3 pada kelompok steroid dan 1 pada kelompok plasebo. Ada 4 efek samping mata (2 perforasi kornea membutuhkan korneal glue, 1 tinggi tekanan intraokular tidak terkontrol meskipun dengan terapi medis, dan 1 memburuknya infiltrat pada 7 hari). Satu perforasi terjadi dengan Staphylococcus aureus dan satu dengan Streptococcus pneumoniae. Semua peristiwa ini terjadi pada kelompok plasebo. Uji eksak Fisher membandingkan proporsi perforasi kornea antara steroid dan plasebo kelompok yang secara statistik tidak signifikan (P = 0.49).

PEMBAHASAN

Dalam penelitian ulkus kornea bakteri ini, pengobatan steroid dikaitkan dengan statistik penundaan yang signifikan dalam re-epithelialisation dibandingkan dengan plasebo. Namun, ini tidak diterjemahkan ke hasil klinis yang lebih buruk. Penggunaan steroid dikaitkan dengan peningkatan

hampir 2-line di BSCVA pada 3 minggu, dan peningkatan hampir 1-line dengan 3 bulan, meskipun tak satu pun dari ini yang signifikan secara statistik. Dari catatan, hasil kami menunjukkan bahwa manfaat dari pengobatan steroid mungkin paling jelas sebelum 3 bulan, menunjukkan bahwa steroid dapat dikaitkan dengan lebih cepat pemulihan dan resolusi. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan steroid juga terkait dengan penurunan lebih besar dalam infiltrat / ukuran bekas luka pada 3 minggu dan 3 bulan, meskipun peningkatan ini juga tidak signifikan secara statistik.

Kebanyakan uji klinis sebelumnya pada BK telah berfokus pada "waktu penyembuhan" atau "angka kesembuhan" sebagai hasil utama mereka, mendefinisikan kesuksesan dengan re-epithelialisation [9-

15]. Re-epithelialisation tidak optimal ketika intervensi, steroid dalam hal ini, dapat menyebabkan keterlambatan dalam penyembuhan sementara masih menerjemahkan ke ketajaman visual yang lebih baik dan infiltrat / ukuran bekas luka. Dalam prakteknya, sedikit keterlambatan dalam re-epithelialisation akan diterima jika hasil klinis yang lebih relevan seperti ketajaman visual ditingkatkan. Satu-satunya uji coba yang dipublikasikan lain pada topik ini juga menemukan tren ke arah hasil yang lebih baik dengan steroid, tetapi tidak keterlambatan dalam re-epithelialisation [7].

Karena kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam keselamatan atau kemanjuran yang akan membuatnya tidak etis untuk melakukan uji coba yang lebih besar, kami menggunakan standar deviasi dari 3 bulan BSCVA dan koefisien korelasi antara pendataan dan 3 bulan BSCVA untuk menentukan sampel optimal ukuran untuk percobaan yang lebih besar. Karena model regresi kami memprediksi 3 bulan BSCVA menyesuaikan untuk pendaftaran BSCVA, koefisien korelasi yang tinggi antara pendaftaran dan 3 bulan BSCVA meningkatkan kekuatan dari kedua studi ini dan studi masa depan dengan desain ini. ketika mempertimbangkan faktor prognostik untuk hasil di ulkus kornea bakteri, menyajikan ketajaman visual adalah faktor penting yang menentukan ketajaman visual akhir. Kami mengantisipasi bahwa ukuran sampel dari 360 pasien akan diperlukan untuk memiliki daya 80% untuk mendeteksi efek ukuran 0,2 logMAR (2 baris visual ketajaman) antara steroid dan kelompok plasebo, dengan asumsi 15% dropout , dan two-tailed alpha 0,05. Selanjutnya, mengingat ukuran sampel yang besar diperlukan, beberapa pusat kemungkinan akan dibutuhkan untuk mendataan pasien yang cukup tepat waktu.

Pengobatan steroid pada populasi pasien kami tampaknya tidak berhubungan dengan efek samping, seperti perforasi. Ada penundaan dalam reepithelialisation dengan steroid, tapi ini tidak dikaitkan dengan efek samping lainnya. Jumlah ini terlalu kecil untuk memastikan bahwa steroid tidak menimbulkan risiko keamanan, tetapi tidak ada bukti yang akan menghalangi melanjutkan dengan percobaan yang lebih besar.

Ada preseden yang cukup besar dalam literatur medis untuk penggunaan kortikosteroid di pasien dengan infeksi bakteri fulminan [16, 17]. Kortikosteroid digunakan untuk mengurangi kerusakan jaringan yang terkait dengan respon kekebalan tubuh terhadap infeksi [18]. Dalam oftalmologi, dikendalikan penelitian telah menunjukkan manfaat dari penggunaan kortikosteroid intravitreal dalam pengobatan endophthalmitis bakteri. Efek sitopatik bakteri dan respon inflamasi keduanya memberikan kontribusi terhadap kerusakan kornea yang terkait dengan BK.

Oleh karena itu, tidak masuk akal untuk mempertimbangkan penggunaannya dalam mengendalikan kerusakan kornea kekebalan-dimediasi terkait dengan BK. Dalam percobaan ini, meskipun kelompok steroid yang diobati memiliki penundaan yang signifikan dalam re-epitelisasi, steroid tidak terkait dengan perbedaan signifikan secara statistik pada BSCVA atau infiltrat / ukuran bekas

luka. Selain itu, tidak ada keprihatinan keselamatan besar yang diangkat dalam sidang ini yang akan menghalangi melakukan studi yang lebih besar. Hasil penelitian kami menunjukkan perlunya penelitian yang lebih besar yang akan cukup bertenaga untuk menjawab pertanyaan penelitian ini secara definitif. Sebuah studi yang lebih besar juga akan dapat mengatasi apakah efek dari steroid berbeda dengan subkelompok bakteri. menggunakan infrastruktur yang kuat dari uji coba ini, kami telah memulai terpisah, besar acak klinis trial (Steroid untuk kornea Ulkus Trial, NEI U10-EY015114) yang kami mengantisipasi akan memberikan suara bukti untuk memandu pengobatan optimal ulkus kornea bakteri.

REFERENSI

1. Whitcher JP, Srinivasan M, Upadhyay MP. Corneal blindness: a global perspective.Bulletin of the World Health Organization. 2001;79:214-21.

2. Titiyal JS, Negi S, Anand A, et al. Risk factors for perforation in microbial corneal ulcers in north India. Br J Ophthalmol. 2006;90:686-9.

3. Erie J, Nevitt M, Hodge D, et al. Incidence of ulcerative keratitis in a defined populationfrom 1950 through 1988. Archives of Ophthalmology. 1993;111:1665-71.

4. O'Day DM. Corticosteroids - An Unresolved Debate. Ophthalmology. 1991;98:845-6.5. Matoba AY, et al. Bacterial Keratitis: Preferred Practice Pattern: American Association

of Ophthalmology; 2000.6. Wilhelmus KR. Indecision about corticosteroids for bacterial keratitis – An

evidencebased update. Ophthalmology. 2002;109:835-42.7. Carmichael TR, Gelfand Y, Welsh NH. Topical Steroids in the Treatment of Central

and Paracentral Corneal Ulcers. British Journal of Ophthalmology. 1990;74:528-31.8. Barron BA, Gee L, Hauck WW, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of

oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101:1871-82.9. Ofloxacin monotherapy for the primary treatment of microbial keratitis: a double-

masked,randomized, controlled trial with conventional dual therapy. The Ofloxacin Study Group.Ophthalmology. 1997;104:1902-9.

10. Booranapong W, Kosrirukvongs P, Prabhasawat P, et al. Comparison of topical lomefloxacin 0.3 per cent versus topical ciprofloxacin 0.3 per cent for the treatment ofpresumed bacterial corneal ulcers. J Med Assoc Thai. 2004;87:246-54.

11. Constantinou M, Daniell M, Snibson GR, et al. Clinical efficacy of moxifloxacin in thetreatment of bacterial keratitis: a randomized clinical trial. Ophthalmology. 2007;114:1622-9.

12. Hyndiuk RA, Eiferman RA, Caldwell DR, et al. Comparison of ciprofloxacin ophthalmicsolution 0.3% to fortified tobramycin-cefazolin in treating bacterial corneal ulcers.Ciprofloxacin Bacterial Keratitis Study Group. Ophthalmology. 1996;103:1854-62;discussion 62-3.

13. O'Brien TP, Maguire MG, Fink NE, et al. Efficacy of ofloxacin vs cefazolin andtobramycin in the therapy for bacterial keratitis. Report from the Bacterial Keratitis Study Research Group. Arch Ophthalmol. 1995;113:1257-65.

14. Parmar P, Salman A, Kalavathy CM, et al. Comparison of topical gatifloxacin 0.3% andciprofloxacin 0.3% for the treatment of bacterial keratitis. Am J Ophthalmol.2006;141:282-6.

15. Prajna NV, George C, Selvaraj S, et al. Bacteriologic and clinical efficacy of ofloxacin0.3% versus ciprofloxacin 0.3% ophthalmic solutions in the treatment of patients withculture-positive bacterial keratitis. Cornea. 2001;20:175-8.

16. Cisneros JR, Murray KM. Corticosteroids in Tuberculosis. Annals of Pharmacotherapy.1996;30:1298-303.

17. de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. NewEngland Journal of Medicine. 2002;347:1549-56.

18. Tunkel AR, Scheld WM. Corticosteroids for everyone with meningitis? New England

Journal of Medicine. 2002;347:1613-5.