PERAN CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR DALAM DEPRESI DAN

GANGGUAN KECEMASAN

L Arborelius1, MJ Owens1, PM Plotsky2 dan CB Nemeroff1

Abstrak

Corticotropin-releasing factor (CRF), asam amino yang mengandung 41 peptida, tampaknya

tidak hanya memediasi endokrin tetapi juga respon otonom dan perilaku untuk stres. Stres,

khususnya stres awal kehidupan seperti penyalhgunaan masa kanak-kanak dan penelantaran,

telah dikaitkan dengan tingginya tingkat prevalensi afektif dan gangguan kecemasan di masa

dewasa. Dalam review ini, kami menjelaskan bukti menunjukkan bahwa hipersekresi CRF dari

hipotalamus serta dari neuron extrahypothalamic dalam depresi, mengakibatkan hiperaktivitas

hipotalamus-hipofisis- adrenal (HPA) dan peningkatan cairan serebrospinal (CSF). Peningkatan

aktivitas neuronal CRF juga dipercaya untuk memediasi gejala tertentu dari perilaku depresi

yang melibatkan gangguan tidur dan gangguan nafsu makan, penurunan libido, dan perubahan

psikomotorik. Hiperaktivitas sistem saraf CRF tampaknya menjadi penanda untuk depresi karena

HPA sumbu hiperaktif mengikuti suksesnya pengobatan antidepresan. Kesamaan struktur

biokimia dan perilaku telah diamati pada tikus dewasa dan monyet yang telah mengalami stres

awal kehidupan. Sebaliknya, klinis penelitian tidak menunjukkan adanya perubahan konsisten

dalam CSF dan Konsentrasi CRF pada pasien dengan gangguan kecemasan; Namun, temuan

praklinis sangat melibatkan peran CRF dalam patofisiologi gangguan kecemasan tertentu,

mungkin melalui efek pada sistem noradrenergik sentral. Temuan yang ditinjau di sini

mendukung hipotesis bahwa antagonis reseptor CRF dapat mewakili kelas baru antidepresan dan

/ atau anxiolytics. Jurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12

Pendahuluan

Dalam beberapa tahun bukti telah muncul yang menghubungkan peristiwa stres dalam kehidupan

dengan meningkatnya kerentanan untuk afektif dan gangguan kecemasan. Peristiwa stres sering

mendahului terjadinya depresi dan stres juga telah terkait dengan tingkat keparahan penyakit

(Dunner et al. 1979, Brown et al. 1987, Hammen et al. 1992). Selain itu, peristiwa kehidupan

yang penuh stres di masa kecil telah terbukti mempengaruhi individu untuk pengembangan mood

dan gangguan kecemasan di masa dewasa. Misalnya, kehilangan orang tua di masa kecil

ditemukan meningkatkan risiko depresi berat dan gangguan kecemasan umum dalam studi

retrospektif yang dilakukan pada kedua anak kembar (Kendler et al. 1992). Dalam baru-baru ini

studi termasuk 424 wanita dengan riwayat pelecehan masa kanak-kanak, terdapat hubungan yang

jelas antara masalah psikologis yang disebabkan oleh stres awal kehidupan dan dewasa. Selain

itu, perempuan yang melaporkan telah secara fisik dan / atau mengalami penyalahgunaan seksual

saat masih kanak-kanak memiliki skor yang lebih tinggi kedua pada depresi dan kecemasan, dan

lebih mungkin mencoba bunuh diri daripada wanita yang belum telah disalahgunakan saat masih

anak-anak (McCauley et al. 1997). Dengan demikian, peristiwa kehidupan yang penuh stres dini,

khususnya pelecehan anak dan kelalaian, dapat menyebabkan 'luka'biologis yang meningkatkan

suatu kerentanan individu terhadap stres di kemudian hari dan, dengan demikian, mempengaruhi

individu untuk mengembangkan suasana hati atau gangguan kecemasan.

CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR DAN STRES

Setelah pencarian yang berlangsung hampir tiga dekade, corticotropinreleasing factor (CRF),

asam amino yang mengandung 41 peptida, terisolasi dan struktural ditandai oleh Vale dan rekan

kerja pada tahun 1981. Selanjutnya, menggunakan imunohistokimia dan teknik

radioimmunoassay CRF ditemukan secara heterogen didistribusikan ke seluruh pusat sistem

saraf (CNS; untuk review lihat Owens & Nemeroff 1991). Kepadatan tertinggi sel tubuh yang

mengandung CRF ditemukan di divisi parvocellular medial hipotalamus paraventrikular inti

(PVN) dengan sebagian besar sel memproyeksikan ke eminensia mediana. Ini CRF jalur terdiri

dari komponen hipotalamus endokrin stres sumbu (vide infra). CRF yang mengandung

interneuron tersebar luas di neokorteks dan diyakini penting dalam beberapa tindakan perilaku

peptida, termasuk efek pada proses kognitif. Wilayah lain otak dengan kepadatan tinggi sel CRF

tubuh adalah inti tidur stria terminalis (BNST) yang proyek ke batang otak bidang-bidang seperti

parabrachial yang inti dan kompleks vagal dorsal yang terlibat dalam fungsi otonom. CRF

perikarya di pusat inti amigdala mengirim terminal yang parabrachial inti batang otak serta ke

BNST dan daerah preoptic medial yang baik, pada gilirannya, mengirim terminal wilayah

parvocellular dari PVN dan dengan demikian dapat mempengaruhi kedua fungsi neuroendokrin

dan otonom (Gray Bingaman & 1996). Kehadiran CRF immunoreactivity dalam inti raphe dan

locus coeruleus (LC), yang asal serotonergik utama dan jalur noradrenergic di otak, menunjuk ke

sebuah peran CRF dalam modulasi ini sistem monoaminergic yang telah lama terlibat dalam

patofisiologi depresi dan gangguan kecemasan. Dua reseptor CRF berbeda telah dijelaskan,

CRF1 dan CRF2, yang keduanya positif digabungkan dengan adenilat siklase (De Souza &

Grigoriadis 1995, Chalmers et al. 1996, Grigoriadis et al. 1996). CRF1 reseptor ditemukan di

kepadatan tinggi di hipofisis, serta di otak, khususnya di neokorteks. CRF2 reseptor lebih

melimpah di pinggiran, tetapi juga ditemukan di beberapa daerah otak seperti septum,

hipotalamus ventromedial dan dorsal raphe nucleus. The CRF2 reseptor saat ini diketahui ada

dua isoform berbeda di kedua tikus dan manusia, ini telah ditunjuk CRF2á dan CRF2â (Chalmers

et al. 1996). A CRF-like peptide baru, yaitu urocortin, baru-baru ini kloning dari tikus dan

jaringan manusia (Vaughan et al. 1995, Donaldson et al. 1996a, b). Yaitu urocortin adalah 40

peptida asam amino dengan sekitar 45% homologi dalam urutan asam amino dengan CRF. Pada

tikus, yaitu urocortin mengandung perikarya dan mRNA yaitu urocortin ekspresi yang paling

menonjol di Edinger-Westphal inti dan zaitun superior lateral, daerah yang tidak CRF

mengandung mRNA (Vaughan et al. tahun 1995, Wong et al. 1996). Wong et al. (1996)

melaporkan ekspresi relatif tinggi dari mRNA yaitu urocortin di beberapa daerah otak lainnya

termasuk lobus antara dari hipofisis, hippocampus, neokorteks, hipotalamus PVN, dan amygdala.

Kepadatan tertinggi yaitu urocortin persarafan yang diamati pada septum lateralis dan raphe

nucleus dorsal. Dalam baru-baru ini studi, yaitu urocortin sel immunoreactive, serta yaitu

urocortin mRNA, ditemukan di hipofisis anterior manusia menunjukkan bahwa yaitu urocortin

mungkin memiliki peran parakrin atau autokrin di produksi dan / atau sekresi adrenohypophysial

hormon (Iino et al. 1997). Yaitu urocortin mengikat dengan sama afinitas untuk kedua reseptor

CRF subtipe, tetapi memiliki afinitas lebih tinggi untuk CRF2 reseptor daripada CRF dan

ditemukan di daerah otak yang berbeda dari CRF. Hal ini cukup menarik untuk dicatat bahwa

septum lateral dan dorsal raphe nucleus hampir secara eksklusif mengungkapkan CRF2 reseptor

mRNA. Dengan demikian, sistem yaitu urocortin-CRF2 mungkin terdiri dari sistem pemancar

terpisah dari, namun terkait dengan, CRF. Meskipun yaitu urocortin merupakan agonis kuat di

classic CRF1 reseptor, peran fisiologis yaitu urocortin dan keterlibatannya dalam patofisiologi

psikiatri gangguan masih belum diselidiki. Pada mamalia, respon stres endokrin dimediasi

melalui hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) (Gambar 1). Selama stres, sintesis CRF di PVN ini

meningkat dan CRF dilepaskan dari terminal di eminensia median ke portal hipotalamus-

hypophysial sistem vaskular (Antoni 1986, Plotsky 1991). Ketika peptida mencapai kelenjar

hipofisis anterior, ia mengikat Reseptor CRF dan melalui riam langkah intraseluler akhirnya

meningkatkan proopiomelanocortin (POMC) gen ekspresi dan pelepasan peptida POMC yang

diturunkan seperti adrenocorticotropin (ACTH) dan â-endorphin. ACTH, pada gilirannya,

menginduksi sintesis dan pelepasan glukokortikoid (terutama kortisol pada primata dan

kortikosteronpada tikus) dari korteks adrenal. Setidaknya duajenis reseptor glukokortikoid telah

dijelaskan dalamotak, yaitu reseptor mineralokortikoid (MR, tipe I) danreseptor glukokortikoid

(GR, tipe II, karena review lihatmisalnya Joe ¨ ls & De Kloet 1994). Corticosterone mengikat

keduareseptor tetapi dengan afinitas sekitar 10 kali lebih tinggi untuk MR.Distribusi MR di otak

terutama terbatas padastruktur limbik, yaitu hippocampus, septum, septohippocampalinti dan

amygdala, dan mereka menengahikontrol aktivitas HPA basal. The GRS ditemukanseluruh otak,

dengan kepadatan tinggi di limbiksistem (hippocampus, septum) dan parvocellular yangneuron

PVN, dan juga ditemukan dalam relatif tinggikonsentrasi dalam neuron monoaminergic naikdari

batang otak. Selama stres ketika tingkat kortikosterondapat meningkatkan sekitar 100 kali lipat

GRS bisa ditempati oleh corticosteronedan fungsi utama mereka di otak adalah untuk

menekanstres akibat hiperaktivitas aksis HPA pada tingkatyang PVN, hipofisis anterior, tetapi

juga pada hippocampaltingkat (lihat misalnya De Kloet 1991). Dengan demikian, telah

diusulkanbahwa fungsi adaptif dari sumbu HPA adalah kritistergantung pada mekanisme umpan

balik glukokortikoid untukmeredam aktivasi stressor yang disebabkan dari HPA axisdan untuk

mematikan sekresi glukokortikoid lanjut (Jacobson& Sapolsky 1991).Sistem CRF di otak

memiliki peran dalam mediasi tidak hanya neuroendokrin, tetapi juga otonom dan respon

perilaku terhadap stres (lihat Gambar. 1). Sebagai contoh,Administrasi CNS CRF pada hewan

laboratorium menghasilkanperubahan fisiologis dan perilaku hampir identikdengan yang diamati

dalam respon terhadap stres, termasuk peningkatan denyut jantung dan tekanan arteri rata-rata

karenaperubahan dalam sistem saraf otonom, penindasan2 L ARBORELIUS dan lain-lain · CRF,

depresi dan kecemasanJurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12perilaku eksplorasi di lingkungan

asing, induksiperilaku perawatan, meningkatkan perilaku konflik,dan penurunan asupan

makanan dan perilaku seksual (Dunn &Berridge 1990, Owens & Nemeroff 1991, Koob et

al.1993). Selain itu, dikelola secara terpusat CRF telahditunjukkan untuk meningkatkan respon

perilaku terhadap stres dibuktikan dengan penurunan perilaku eksplorasi dalamNovel,

lingkungan mungkin stres, dan peningkatanstres-induced . Dalam primata non-manusia, pusat

CRF administrasi meningkatkan vokalisasi, menurunnya eksplorasi lingkungan dan

meningkatkan perilaku berbaring- yang merupakan gejala putus asa, biasanya terlihat setelah

pemisahan ibu dan monyet bayi(Kalin 1990). Efek perilaku dikelola secara terpusat oleh CRF

dapat dibalik dengan antagonis reseptor CRFdan independen terhadap aktivasi dari sumbu

HPA.Selanjutnya, antagonis reseptor CRF saja melemahkan banyak konsekuensi perilaku stres,

(Heinrichs et al. 1995).

Temuan klinis dalam depresi

Sejumlah menarik dari studi telah menemukan beberapa tindakan indikasi HPA axis hiperaktif

dipasien depresi (untuk review lihat Plotsky et al. 1995a). Gambar 1 Skema representasi

endokrin, perilaku, otonom, dan tanggapan imunologistres dimediasi oleh CRF neuron pusat. 4,

peningkatan, 5, penurunan,,, baik kenaikan dan penurunan, AMY,amigdala, AP, hipofisis

anterior, E, epinefrin, HIP, hippocampus, LC, locus coeruleus, NE, norepinefrin;PVN, inti

paraventricular, GI, gastrointestinal, FR, laju pembakaran, SW, gelombang lambat.CRF, depresi

dan kecemasan · L ARBORELIUS dan lain-lain 3 Jurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-

12sekarang telah lebih dari 40 tahun sejak Dewan et al. (1956)melaporkan bahwa konsentrasi

kortisol plasma meningkatdalam mayoritas pasien dengan gangguan depresi mayor,sebuah

temuan yang telah berulang kali direplikasi. Selain itu,dosis tunggal deksametason

glukokortikoid sintetik(Yaitu tes penekanan deksametason, DST) menekanplasma ACTH, â-

endorphin dan konsentrasi kortisol untuktingkat yang lebih rendah dan / atau untuk waktu yang

lebih singkat dalam depresipasien dibandingkan dengan subyek non-depresi yang sehat.Baik

hypercortisolemia dan deksametason nonsuppressionmenormalkan atas pemulihan klinis

menunjukkan bahwayang hyperreactive aksis HPA terlihat pada subyek depresimewakili negara,

bukan suatu sifat, penanda.Setelah pemberian intravena CRF, depresipasien menunjukkan ACTH

tumpul, tetapi kortisol normal,respon dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Emas et al.1986,

Holsboer et al. 1986, Krishnan et al. 1993). Selain itu,korelasi antara deksametason

nonsuppressionkortisol dan respon ACTH tumpul terhadap CRFTantangan pada pasien dengan

depresi berat telahdilaporkan (Krishnan et al. 1993). Setelah pemulihan klinis,normalisasi respon

ACTH tumpul terhadap CRF adalahjuga mengamati (Amsterdam et al. 1988). Holsboer

dankolaborator telah menggunakan kombinasi standar ataudosis yang lebih tinggi dari tes

penekanan deksametason dan CRFtes stimulasi pada pasien depresi. Dalam serangkaian

penelitianmereka menemukan bahwa pasien deksametason-pretreated menunjukkanditingkatkan

ACTH dan respon kortisol terhadap CRF dibandingkandengan subyek kontrol (lihat Holsboer &

Barden 1996).Selain itu, tes ini gabungan tampaknya sangattindakan diagnostik yang sensitif

untuk depresi, terutamaketika pasien dikelompokkan ke dalam kelompok usia yang

berbeda.Juga, mata pelajaran non-depresi sehat berisiko tinggi kekeluargaanuntuk gangguan

afektif menunjukkan aktivitas terganggu aksis HPAseperti yang disebabkan oleh gabungan uji

DST-CRF, menunjukkanbahwa potensi kelainan fungsi aksis HPApada pasien depresi dapat

ditularkan secara genetik(Holsboer et al. 1995).Salah satu mekanisme yang masuk akal untuk

menjelaskan tumpulRespon ACTH CRF tantangan diamati pada depresipasien adalah down-

regulasi reseptor CRF hipofisis,mungkin sekunder untuk peningkatan hipotalamus CRFlepaskan.

Dukungan untuk hipersekresi CRF hipotalamusdalam depresi berasal dari serangkaian temuan

dalam depresipasien dan korban bunuh diri. Kami telah berulang kali diamato konsentrasi

signifikan peningkatan CRF di serebrospinalfluid (CSF) dari pasien obat bebas dengan depresi

mayordan dari korban bunuh diri dibandingkan dengan pasienkontrol gangguan kejiwaan dan

sehat lainnya (Nemeroffet al. 1984, Arato 'et al. 1986, 1989, Ba'nki dkk. 1987,1992a, Prancis

dkk. 1988, Widerlo ¨ v et al. 1988). PeningkatanKonsentrasi CRF CSF pada subyek depresi

telahdikonfirmasi oleh Risch et al. (1991). Namun, penelitian laintelah mampu mereplikasi

pengamatan ini (Klinget al. 1991, 1993, Molchan dkk. 1993, Pitts et al. 1995).Emas dan

kolaborator tidak menemukan perbedaan antaraKonsentrasi CRF CSF pada pasien depresi

dankontrol yang sehat, meskipun pasien depresi yangNonsuppressors DST memiliki signifikan

lebih tinggi CSF CRFkonsentrasi dibandingkan dengan penekan DST tertekan(Roy et al. 1987).

Baru-baru ini, penurunan CSF CRFkonsentrasi telah diamati dalam kelompok depresipasien

dengan kadar kortisol plasma yang normal dibandingkan dengansubyek sehat (Geracioti et al.

1997). Tdk IniTemuan ini hampir pasti karena masuknyapasien dengan depresi atipikal atau

dengan hanya ringan sampaidepresi sedang dalam studi ini. (The melaporkan manaKonsentrasi

CRF CSF telah diukur dalamsubyek depresi diringkas dalam Gambar. 2.) Selanjutnyadukungan

untuk dalil depresi yang berhubungan denganCRF hipersekresi mungkin berasal dari

postmortempenelitian yang menunjukkan peningkatan konsentrasi CRFdan CRF ekspresi mRNA

dalam PVN pasiendengan depresi (Raadsheer et al, 1994, 1995.).Ada bukti bahwa, seperti

ukuran HPA axiskegiatan, konsentrasi CRF CSF menormalkan ketikapasien pulih dari depresi.

Dengan demikian, CSF ditinggikanKonsentrasi CRF pasien depresi obat bebassecara signifikan

menurun 24 jam setelah serangkaian suksesPengobatan terapi electroconvulsive (ECT;

Nemeroffet al. 1991). Dalam laporan awal, Kling et al. (1994a)mengamati pengurangan diurnal

CSF konsentrasi CRFpada pasien depresi setelah sukses ECT. Selain itu,normalisasi konsentrasi

CRF tinggi dalam CSF memilikijuga telah dilaporkan setelah pengobatan berhasil depresidengan

fluoxetine (De Bellis et al. 1993). Dalam studi lain kitamenemukan penurunan yang signifikan

dari peningkatan CSF CRFkonsentrasi dalam lima belas wanita depresi yang tetapdepresi bebas

selama minimal 6 bulan setelah antidepresanterapi obat (Ba'nki dkk. 1992b). Sebaliknya,

adakecenderungan meningkat CSF konsentrasi CRF dalamsembilan pasien yang kambuh dalam

waktu 6 bulan. MeskipunKonsentrasi CRF CSF tidak berkorelasi dengan depresikeparahan,

temuan ini menunjukkan bahwa kurangnya normalisasitingkat CRF di CSF setelah pengobatan

antidepresandapat memprediksi kekambuhan dini. Diambil bersama-sama di ataspenelitian

menunjukkan bahwa konsentrasi CRF tinggi dalam CSFtampaknya keadaan, bukan suatu sifat,

penanda didepresi.Neuropeptida tampaknya disekresikan langsung ke CSFdari jaringan otak, dan

neuropeptida ditemukan di CSF tidakberasal dari sirkulasi sistemik (Pos et al. 1982).Studi

menggunakan primata non-manusia menunjukkan bahwa tingkat CSF/CRF terutama

mencerminkan fungsi extrahypothalamicdaripada hipotalamus CRF sistem (Kalin 1990).Dengan

demikian, manipulasi yang meningkatkan hipofisis ACTHrilis, yaitu administrasi physostigmine

atau stres, yangtidak disertai dengan peningkatan kadar CRF CSF.Sebuah pemisahan antara

variasi diurnal CSFCRF dan konsentrasi kortisol juga telah dijelaskan dalammanusia dan primata

(Kalin 1990, Kling et al.1994b).4 L ARBORELIUS dan lain-lain · CRF, depresi dan

kecemasanJurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12Menggunakan Magnetic Resonance Imaging

(MRI) dan computedtomography (CT), pembesaran kedua hipofisisdan kelenjar adrenal telah

diamati dalam depresipasien (Krishnan et al. 1991, Axelson et al. tahun 1992,Nemeroff et al.

1992, Rubin et al. 1995). Di laboratoriumhewan baik hiperplasia dan hipertrofi anteriorhipofisis

serta hipertrofi kelenjar adrenal telahdiamati setelah disempurnakan stimulasi hipofisis-sumbu

adrenal (Gertz et al. 1987, Sapolsky & Plotsky 1990).Dengan demikian, temuan pencitraan

memberikan dukungan lebih lanjut untukhipotesis peningkatan sekresi CRF hipotalamus

didepresi.Akhirnya, kami telah menemukan penurunan tajam dalam CRFsitus mengikat reseptor

di korteks prefrontal tertekankorban bunuh diri, yang kita berhipotesis berkembang

sebagaikonsekuensi kompensasi peningkatan pelepasan CRF diwilayah ini otak (Nemeroff et al.

1988). Baru-baru ini kami telahdireplikasi temuan ini dalam studi kedua.

Studi praklinis stres awal kehidupan

Dampak stres awal kehidupan, yang sering disebabkan oleh pemisahan ibu dengan bayinya telah

secara ekstensif dipelajari pada primata non-manusia (lihat misalnya Suomi 1991).Dengan

demikian, kera rhesus yang tumbuh, baik sendiri atau dengan rekan-rekannya hanya

menunjukkan beberapa tanda-tanda keputusasaan perilaku, yaitu penurunan gerak, eksplorasi

lingkungan dan bermain, tidur terganggu, menurun, atau kadang-kadang meningkatkan asupan

makanan (McKinney et al. 1984). Ini merupakan perubahan perilaku yang menyerupai banyak

gejala cardinal depresi manusia. Tanda-tanda depresi tersebut dapat diatasi dengan penggunaan

antidepresan secara klinis efektif seperti ECT atau pengobatan kronis dengan antidepresan

trisiklik(TCA) imipramine. Primata non-manusia yang telah dibesarkan tanpa induk mereka juga

merespon stres akut dengan aktivasi yang lebih besar dari sumbu HPA dibandingkan dengan

monyet yang dibesarkan induknyanya, seperti ditunjukkan oleh tingkat yang lebih tinggikortisol

plasma dan ACTH (Suomi 1991). Selain itu,Studi terbaru menemukan bahwa isolasi sosial

berulang menignkatkan produksi hypercortisolism berkelanjutan (Levineet al. 1997).Model lain

primata untuk merugikan pengalaman awal kehidupanyang mungkin lebih mirip efek

sampingdiduga mempengaruhi depresi manusia dangangguan kecemasan (vide supra) telah

dikembangkan olehRosenblum dan kolaborator. Dalam model ini, kapbayi kera yang dibesarkan

dibawah kondisi pemeliharaan yang berbedadi mana para ibu dihadapkan dengan

berbagaituntutan mencari makan. Ibu yang rendah mencari makantuntutan (LFD) dapat dengan

mudah menemukan makanan, sedangkan ibu yangmemiliki tinggi secara konsisten, namun

diprediksi, tuntutan mencari makan(HFD) harus bekerja untuk menemukan makanan. Kelompok

ketiga dari ibuterkena variabel, tuntutan mencari makan tak terduga(PKS). PKS paradigma

tampaknya menjadi yang palingstres bagi bayi dan, meskipun ibu secara fisikini, dia lebih cemas

dan lebih cerobohnyabayinya. Sebagai orang dewasa, monyet dibesarkan oleh ibu

PKSmenunjukkan tanda-tanda dari kedua kecemasan dan gangguan afektif(Rosenblum & paully

1984). Bekerja sama denganCoplan, Rosenblum dan Gorman, kami menggunakan paradigma

iniuntuk mempelajari efek stres awal kehidupan di tingkat CRF CSFpada primata dewasa muda.

Pada sekitar 4 bulan usiamonyet bayi dan ibu mereka terkena salah satu daritiga situasi

permintaan mencari makan dijelaskan di atas untukGambar 2 Ringkasan laporan di manak

onsentrasi CRF adalah diukur dalam CSF pasien depresi dan korban bunuh diri, ataupasien

depresi 12 minggu, setelah itu hewan muda ini kemudianditempatkan dalam sebuah koloni

hewan standar. Sampel CSFdiperoleh dari keturunan ini sebagai orang dewasa muda.Analog

dengan apa yang sebelumnya kami telah diamati padapasien depresi, kami menemukan bahwa

monyet dipelihara di bawahstres (PKS) kondisi memiliki konsentrasi CRF CSF lebih tinggibila

dibandingkan dengan monyet yang dibesarkan di bawah nonstressfulkondisi (Coplan et al.

1996). Baru-baru ini kitatelah mencatat korelasi negatif yang kuat antara CSFKonsentrasi CRF

dan respon hormon pertumbuhanclonidine, yang tumpul dalam depresi (JD Coplan,ELP Smith,

RC Trost, BA Scharf, L Bjornson, MJOwens, C B Nemeroff, J & L M Gorman Rosenblum

A,pengamatan yang tidak dipublikasikan). Data ini menunjukkan bahwa dalamprimata non-

manusia, stres awal kehidupan berhubungan denganlama CRF hiperaktivitas saraf.Mengingat

hubungan yang jelas antara stres awal kehidupandan perkembangan selanjutnya dari afektif dan

gangguan kecemasanbaik laboratorium kita dan Plotsky, Meaney danrekan telah melakukan

serangkaian percobaan menggunakanmodel perampasan ibu stres awal kehidupan ditikus

laboratorium. Pada tikus neonatal, respon HPA untukstresor tertentu tampaknya tumpul selama

hari postnatal4 sampai 14 menunjukkan adanya suatu periode hyporesponsive stresbila

dibandingkan dengan hewan dewasa (Shapiro 1968, Walkeret al. 1986, Levine 1994). Namun,

kami menemukan bahwa satu24-h pemisahan anak tikus 10-hari-tua dari ibu

merekamenimbulkan peningkatan yang signifikan dalam corticosterone plasmatingkat dan

penurunan konsentrasi CRF di medianKeunggulan (Pihoker et al. 1993). Pada 12 - dan tikus 18-

hari-tuaanak anjing, penurunan yang signifikan dari CRF mengikat situs dihipofisis diamati

setelah pemisahan ibu 24 jam.Hal ini kemungkinan besar karena peningkatan hipotalamus

CRFrelease (Nemeroff et al. 1993, Pihoker et al. 1993). Dengan demikian,hasil kami

menunjukkan bahwa tikus bayi dapat me-mount diucapkanrespon endokrin terhadap stres, yaitu

pemisahan ibu.Plotsky dan kolaborator (1995b) sebelumnya telahmenunjukkan bahwa

pemisahan ibu berulang, yaitu tiga jamsetiap hari selama hari postnatal 2-14, dikaitkan

denganpeningkatan kecemasan dan depresi seperti perilaku orang dewasatikus, serta preferensi

alkohol yang berbeda. Sebagian besar bukan kepalangbaik peningkatan kecemasan dan depresi

sertapenyalahgunaan alkohol diamati pada wanita yang telahkorban pelecehan anak (McCauley

et al. 1997). Dipercobaan berikutnya kami menggunakan pemisahan ibu diulangsebagai model

untuk mempelajari lebih lanjut pengaruh awal kehidupanstres dalam tikus dewasa. Hewan

dewasa yang telahdikenakan sehari-hari perpisahan ibu 6-jam selama postnatalhari 2-20 pameran

basal signifikan dan stres akibatpeningkatan konsentrasi ACTH plasma bila dibandingkandengan

binatang non-kekurangan (Ladd et al. 1996). Sebelumnya,dilaporkan bahwa tikus maternal

dirampas menghasilkanpeningkatan secara signifikan lebih tinggi dalam plasma ACTH dan

corticosteronekonsentrasi dalam menanggapi stres menahan diri daritikus non-separated (Plotsky

& Meaney tahun 1993, Levine1994). Dalam konser dengan temuan ini kami juga menemukan

bahwatikus ini menunjukkan peningkatan lebih dari dua kali lipat dalam CRFimmunoreactivity

dalam eminensia median. Selain itu,tikus maternal dirampas menunjukkan peningkatan

ekspresihipotalamus PVN CRF mRNA. Temuan ini menunjukkanbahwa tikus dewasa yang

sebelumnya terkena stres awal kehidupanhipersekresi CRF dari hipotalamus. Konsistendengan

hipotesis ini adalah pengamatan kami dari penurunanSitus mengikat CRF di hipofisis serta

peningkatandi hypophysial Portal kadar CRF plasma maternaltikus kekurangan dibandingkan

dengan tikus non-kekurangan (Plotsky &Meaney 1993, Ladd et al. 1996, Plotsky et al. 1998).

DiSelain itu, lebih dari setengah dari garis ibu dirampashewan menunjukkan resistensi untuk

menekan tingkat kortikosteronsetelah pemberian deksametason, sebuah temuan analoghasil DST

pada pasien depresi. Ada ada beberapabukti bahwa HPA axis hiperaktif dapat berkembang

daripeningkatan paparan corticosterone selama pengembangan awal.Dengan demikian, orang

dewasa keturunan dari bendungan terkenapeningkatan kadar corticosterone selama kehamilan

baikdengan cara stres berulang atau paparan etanol, menunjukkanditingkatkan peningkatan stres

akibat dalam plasma ACTH dancorticosterone (Lee et al. 1990, Henry dkk. 1994).Selain itu, ada

perubahan dalam respon dari HPAsumbu diamati pada keturunan bendungan

adrenalectomizedterkena stres dan, sebaliknya, efek dari kehamilanstres dapat dipulihkan dengan

pemberian corticosteronebendungan tersebut selama stres (Barbazanges et al. 1996).Namun, ini

tidak ditemukan oleh Lee dan Rivier (1992).Memang tingkat, jauh lebih tinggi dari

corticosterone plasmatelah diamati dalam 6-hari-tua anak anjing maternal dirampassetelah

mereka kembali ke ibu mereka, dibandingkan dengananak anjing non-kekurangan, kemungkinan

sebagai akibat dari tidak pantasperilaku bendungan (PM Plotsky, pengamatan tidak

diterbitkan).Namun, penelitian lain telah menunjukkan bahwa peningkatancorticosterone selama

hidup postnatal menghasilkanefek berlawanan pada orang dewasa HPA axis. Dengan demikian,

baik basal danstres akibat sekresi ACTH cortcosterone dan menurunpada tikus dewasa terkena

meningkat corticosteroneselama dua minggu pertama setelah lahir (Catalani et al.

1993),menunjukkan bahwa mekanisme lain mungkin terlibat dalampengembangan HPA axis

hiperaktif pada maternal hewan.Salah satu pengamatan yang paling menarik kami adalah

perubahanextrahypothalamic CRF sistem saraf pada tikus dewasa yang kehilangan induknya saat

neonatal. Dengan demikian, signifikanpeningkatan situs mengikat CRF ditemukan pada

dorsalraphe nucleus, situs utama asal luaspersarafan serotonergik dari otak depan (Ladd et al.

1996).Temuan ini adalah kepentingan tertentu karena kelainandalam sistem serotonergik telah

lama terlibat dalampatogenesis depresi, serta memainkan peran utamadalam tindakan terapi obat

antidepresan (lihat misalnyaOwens & Nemeroff 1994, Maes & Meltzer 1995). Dalaminti

parabrachial, daerah yang menerima proyeksi CRFdari inti pusat amigdala, peningkatandi CRF

immunoreactvity juga diamati. Kami memiliki6 L ARBORELIUS dan lain-lain · CRF, depresi

dan kecemasanJurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12menunjukkan sebelumnya bahwa infus

lokal CRF keinti parabrachial meningkat baik depresi dankecemasan-seperti perilaku

menunjukkan bahwa setidaknya beberapa daritanda-tanda depresi dan kecemasan diamati pada

hewan dewasamengalami pemisahan ibu selama masa bayi mungkindimediasi melalui

peningkatan aktivitas CRF di parabrachial ininukleus (Weiss et al. 1994). Bahkan, tikus

terkenamenunjukkan pemisahan ibu peningkatan ekspresi CRFmRNA dalam inti pusat amigdala,

suatu wilayah otakterlibat dalam respon otonom, endokrin dan perilakustres (Menzaghi et al.

1993), dan meningkatCRF konten peptida dalam bidang terminal di daerahLC (Plotsky et al.

1998). Akhirnya, peningkatan basal danstres-merangsang CSF konsentrasi CRF diamati

dalamtikus dewasa yang maternal dirampas, dan jugakonsisten dengan hiperaktivitas

extrahypothalamicSistem CRF pada hewan tersebut, serta dengan temuanpada pasien depresi

obat bebas (vide supra).CRF dan kecemasan. Dikelola secara terpusat CRF menghasilkan

beberapa tanda-tandapeningkatan kecemasan dan tikus transgenik yang over-expressCRF

pameran meningkatkan perilaku anxiogenic (Dunn &Berridge 1990, Stenzel-Poore et al. 1994).

Sebaliknya,administrasi pusat baik antisense oligodeoxynucleotide CRFatau antagonis reseptor

CRF menghasilkanefek anxiolytic dalam tikus (Dunn & Berridge 1990, Koobet al. 1993,

Skutella et al. 1994).Aksi ansiolitik Miripbaru-baru ini telah dilaporkan pada tikus transgenik

kekuranganCRF1 reseptor (Smith et al. 1998, Timpl et al. 1998). Ada penelitian terbaru oleh

Heinrichs dan rekan kerja (1997) menggunakan CRF1 dan CRF2 reseptor oligonukleotida

antisense menyediakanbukti bahwa tindakan anxiogenic CRF adalahdimediasi oleh CRF1

daripada CRF2 reseptor. ItuEfek anxiogenic CRF telah dihipotesiskan untuk menjadidimediasi

melalui tindakan CRF pada noradrenergik LCsistem. Kegiatan norepinefrin (NE)Sistem saraf

telah diamati untuk meningkat selamastres dan kecemasan pada beberapa spesies hewan, dan

negarakecemasan dan ketakutan tampaknya terkait dengan peningkatanNE rilis pada manusia

(lihat Charney et al. 1995). Adabukti anatomi untuk kontak langsung antara sinaptikTerminal

CRF dan dendrit sel TL di LC,dan kedua stres akut dan kronis meningkatkan CRF

sepertiimmunoreactivity di LC (Chappell et al. tahun 1986, VanBockstaele et al. 1996). Tikus

dewasa terkena neonatalpemisahan ibu juga nyata meningkat LC CRFkonsentrasi (Plotsky et al.

1998). Pada gilirannya, ketika CRF adalahlokal diterapkan pada LC, meningkatnya aktivitas

NEsel, serta rilis NE di bidang terminal telahdilaporkan (Valentino et al. 1983, Smagin et al.

1995).Selain itu, microinjections CRF ke penurunan LCKegiatan temu lapang dan meningkatkan

penarikan defensif, yaituwaktu yang dihabiskan di sudut gelap dari temu lapang danpeningkatan

gerakan nonambulatory (Butler et al. 1990,Weiss et al. 1994). Perilaku ini menunjukkan

peningkatankecemasan setelah CRF administrasi ke LC. Setelahstres berulang, ekspresi

hidroksilase tirosin(TH), enzim tingkat-pembatas dalam sintesis NE, adalahdiangkat dan efek ini

tampaknya tergantung padaendogen CRF karena dapat diblokir oleh CRF reseptor antagonis á-

heliks CRF9-41 (Melia & Duman1991). Selanjutnya, pada tikus dewasa yang sebelumnya

terkenapemisahan ibu, hasil stress peningkatan pelepasanNE di hipotalamus (Liu et al. 1998).

Dalam serangkaianPercobaan kami telah menemukan bahwa secara klinis efektifanxiolytic

penurunan konsentrasi alprazolam CRF LCsetelah pemberian akut, efek yang

dipertahankanselama pemberian kronis (Owens et al 1989, 1991.).Dalam pandangan dari

hipotesis bahwa kecemasan dapat dikaitkandengan meningkatnya aktivitas LC, temuan kami

menunjukkan bahwabenzodiazepin dapat mengerahkan setidaknya beberapa anxiolytic

merekaefek melalui penurunan stimulasi masukan CRF keneuron noradrenergik di LC.Korelasi

antara pelecehan anak atau kelalaiandan perkembangan gangguan kecemasan (misalnya

panikserta peningkatan yang diamati dalam kecemasan danhipotalamusdan extrahypothalamic

CRF aktivitas neuronal pada orang dewasahewan yang telah mengalami kekurangan ibu(Vide

supra) sangat mendukung hubungan antara awal kehidupanstres, CRF dan perkembangan

gangguan kecemasan. Atumpul respon ACTH CRF tantangan telahdiamati pada pasien dengan

gangguan panik disfungsi menyarankandari sumbu HPA, sedangkan CSF tingkat CRF

memilikibelum ditemukan meningkat pada gangguan ini (Roy-Byrneet al. 1986, Jolkkonen et al.

1993, Fossey et al. 1996). Disisi lain, peningkatan konsentrasi CRF CSF telahtelah dilaporkan

pada pasien dengan gangguan obsesif-kompulsif(OCD,. Altemus et al 1992). Menariknya,

suksespengobatan dengan clomipramine menghasilkan signifikanpenurunan kadar CRF CSF

pada pasien tersebut (Altemuset al. 1994).Baru-baru ini, kami melaporkan bahwa veteran perang

Vietnamdengan gangguan stres pasca-trauma (PTSD), yang merupakanditandai dengan

kecemasan, kilas balik, dan otonom, menunjukkan peningkatan signifikan konsentrasi CRF di

CSF (Bremner et al. 1997) dan mereka juga menunjukkan respon ACTH tumpul ke CRF (Smith

et al. 1989).Namun, berbeda dengan depresi, pasien dengan PTSDmenunjukkan hypocortisolism

dan 'supersuppression' untuk deksametasonmenantang (lihat misalnya Heim et al. tahun 1997,

Yehuda1997). Kami juga menemukan peningkatan CSF konsentrasi CRFpada sindrom Tourette

di mana pasien menunjukkan ditingkatkan kerentanan terhadap stres dan kecemasan (Chappellet

al. 1996), dan lebih tinggi konsentrasi CSF CRF selamapenarikan alkohol yang ditandai dengan

peningkatankecemasan dan simpatik gairah (Hawley et al. tahun 1994,Adinoff et al. 1996).

Tingkat CRF CSF pada pasien dengangangguan kecemasan umum tidak berubah

dibandingkanCRF, depresi dan kecemasan · L ARBORELIUS dan lain-lain 7Jurnal

Endokrinologi (1999) 160, 1-12dengan kontrol yang sehat (Ba'nki et al 1992a, Fossey et

al..1996). Dengan demikian, data klinis memberikan beberapa bukti untukperan sentral CRF

sistem saraf dalam gangguan kecemasantapi tidak sejauh diamati dalam depresi. Selain itu,bukti

praklinis menarik untuk keterlibatanCRF, diambil bersama-sama dengan peran mani

sentralsistem noradrenergik dalam stres dan kecemasan, menunjukkan bahwaCRF-induced

perubahan dari LC berfungsi mungkin memainkanperan dalam patofisiologi gangguan

kecemasan.

Ringkasan

Bukti dari studi klinis dan praklinis kuat mendukung pandangan bahwa CRF dapat mengalami

hypersecreted baik dari neuron hipotalamus dan extrahypothalami, Dengan demikian, hiperaktif

didokumentasikan dengan baik oleh sumbu HPA yang dapat diamati pada pasien depresi

mungkin sebagian besar didorong oleh peningkatan sekresi hipotalamus CRF; konsentrasi CSF

dan peningkatan CRF tampaknya mencerminkan hiperaktivitas extrahypothalamic CRF

neuron.Perubahan serupa telah ditemukan pada hewan dewasa yang telah mengalami stres awal

kehidupan, yaitu terjadi hyperreactive HPA sumbu dalam respon terhadap stres, peningkatan

konsentrasi hipotalamus dan extrahypothalamic CRF, dan peningkatan Konsentrasi.. The

anxiogenic. Efek CRF dapat dimediasi melalui kemampuannya untuk meningkatkan aktivitas

sistem noradrenergik LC. Kedua stres akut dan kronis serta stres pada awal kehidupan

meningkatkan kadar CRF di LC, sedangkan obat anxiolytic menurunkan konsentrasi peptida di

daerah yang sama. Studi klinis di sini mengungkapkan bahwa kadar CRF meningkat pada

gangguan kecemasan tertentu (yaitu OCD, PTSDdan sindrom Tourette) dan selama

mengkonsumsi alcohol. Tabel 1 dan 2 meringkas bukti keterlibatan sistem CRF sentral dalam

depresi dan gangguan kecemasan. Rangkaian temuan ini menunjukkan peristiwa kehidupan awal

yang tak diinginkanlah yang berhubungan dengan perkembangan depresi dan kecemasan di masa

dewasa, Temuan ini juga menyiratkan bahwa agen yang menghalangi sekresi CRF, yaitu CRF

antagonis reseptor, mungkin berguna dalam pengobatan gangguan mood dan kecemasan.