Penggabungan dua obat untuk pengobatan psoriasis?Argumen untuk percobaan percontohan penggunaan metformin - metotreksat

Dalam artikel ini kami menyajikan argumen bahwa obat antidiabetes yaitu metformin dapat berguna sebagai terapi tambahan untuk methotrexate dalam pengobatan psoriasis dan, mungkin, untuk rheumatoid arthritis juga. Data biokimia menunjukkan bahwa kedua obat dapat berbagi target selular umum, protein kinase AMP-activated (AMPK). Enzim ini adalah master regulator metabolisme dan mengontrol sejumlah target hilir, misalnya, penting untuk pertumbuhan sel atau fungsi dalam banyak jaringan termasuk T-limfosit. Pengamatan klinis serta hasil eksperimen berdebat terhadap kerja anti-inflamasi, antineoplastik dan antiproliferatif metformin dan studi kasus-kontrol menunjukkan bahwa obat tersebut mengurangi risiko psoriasis.

Pasien dengan psoriasis memiliki risiko sindrom metabolik lebh tinggi,yaitu diabetes tipe 2 dan mortalitas kardiovaskular. Metformin memiliki kemanjuran yang telah terbukti dalam pengobatan pradiabetes dan mengarah ke penurunan berat badan diucapkan dan berkelanjutan pada individu kelebihan berat badan. kami berharap bahwa penambahan metformin methotrexate dapat menyebabkan efek positif sehubungan dengan skor PASI, pengurangan dosis metotreksat mingguan dan faktor risiko kardiovaskular pada pasien dengan sindrom metabolik dan psoriasis. Untuk alasan dijelaskan nanti kita menduga bahwa hanya laki-laki, pasien kelebihan berat badan harus dimasukkan dalam uji coba percontohan. Di sisi lain dari sisi kekhawatiran bahwa efek samping gastrointestinal metformin tidak dapat ditoleransi untuk pasien yang menggunakan terapi methotrexate dosis rendah yang berselang.

Metformin memiliki efek samping lain, yaitu gangguan dengan vitamin B12 dan metabolisme folat, yang mengarah ke tingkat serum homosistein tinggi. Sebagai pasien harus menerima suplementasi folat dan akan dikontrol.

PENDAHULUAN

Ini adalah fakta yang tak terbantahkan bahwa ada perubahan paradigmatik terjadi untuk salah satu yang penyakit kulit psoriasis. Sekarang lebih diakui sebagai gangguan sistemik. Di setiap negara dipersiapkan farmakologis dan dermatologis masing-masing untuk sebuah konferensi yang diadakan di Wina atas nama peringatan 50 tahun methotrexate kami menemukan studi kasus-kontrol menunjukkan bahwa risiko untuk psoriasis diturunkan dengan menggunakan glitazones atau metformin.1,2 Metformin hanya diamati pada laki-laki. Para penulis menyarankan bahwa, mekanisme umum, yaitu aktivasi AMP-activated protein kinase (AMPK) adalah penjelasan yang mungkin. Meskipun glitazones dapat merangsang AMPK dalam sistem selular setelah mengikat reseptor mitokondria (mitoNEET).3 AMPK aktivasi tidak pernah (berbeda dengan metformin) menunjukkan ex vivo pada manusia. Studi hubungan tidak membuktikan kausalitas tetapi dapat merangsang penelitian. Mengabaikan glitazones untuk alasan tidak rinci di sini, kami berkonsentrasi pada metformin untuk mengumpulkan argumen untuk percobaan percontohan menambahkan obat "antidiabetes" sebagai "anti-inflamasi" agent,pada penggunaan metotreksat mingguan dosis rendah.

Dermatologists akrab dengan methotrexate tapi kurang begitu dengan metformin, sehingga fokus lebih pada yang terakhir.

Ahli endokrin di sisi lain mungkin kurang informasi tentang misteri biokimia yang paling disukai obat "anti-diabetes". Metformin diperkenalkan di Eropa selama dekade yang sama ketika Gubner et al.4 mempublikasikan hasil mereka dengan aminopterin untuk pengobatan psoriasis dan rheumatoid arthritis. Pertama kita membahas farmakodinamik dan molekuler dan selular. Sebuah gambaran singkat tentang distribusi seluler dan organisme dan disposisi-

1

kinetika dua obat juga diberikan. Kami berturut-turut menyajikan data biokimia, hewan percobaan dan pengamatan klinikal untuk proposal kami bahwa trial percontohan dengan pasien psoriasis laki-laki yang mengalami sindrom metabolik adalah pendekatan rasional dan etis dibenarkan. Ini harus ditekankan bahwa ini bukan sebuah artikel pada aktivitas anti-inflamasi metformin (meskipun kami sangat bergantung pada bukti yang ada) atau methotrexate. Diskusi jalur intraseluler yang kompleks (termasuk sinyal sitokin, protein kinase kaskade, dll) berada di luar jangkauan kami. Untuk pembaca yang tertarik dalam rincian molekul yang lebih kami mengutip artikel review kunci dan publikasi. Diharapka meskipun kedua obat yang lama (tetapi tidak berarti usang) bahwa apa yang dipilih dari literatur terbaru dan lama dapat menarik. Mungkin kita dapat merangsang minat para peneliti dan dokter dalam dermatologi untuk metformin sebagai obat sistemik (seperti yang diusulkan di sini untuk psoriasis) atau bahkan sebagai obat topikal.

HasilMetotreksat dan metformin adalah obat tidak hanya sangat tua tapi memiliki sejarah yang

luar biasa dari profil farmakodinamik berkembang. Metformin: Dari anti-diabetes untuk anti-inflamasi, anti-penuaan, meremajakan, antidotum, anti-neoplastik dan obat "anti-androgen". Sejarah dari biguanidines sebagai obat dapat ditelusuri kembali ke Abad Pertengahan. Ramuan Galega officinalis (French lilac, rue kambing) digunakan antara lain untuk gejala diabetes melitus pada manusia atau untuk meningkatkan produksi susu pada hewan ternak. Prinsip-prinsip aktif toksik (beracun atau) tumbuhan guanidin dan isoamylene guanidin (galegine) diakui sebagai prinsip hipoglikemik awal di abad 20 .5 Galegine digunakan dalam dosis 150 mg / hari dengan sukses di lebih dari 3 lusin pasien, kurang ketidaknyamanan perut sintetis synthalin A (decamethylene-guanidin) dan B (dodecamethylene diguanidine) .6

Synthalins tetap dalam armamentarium farmasi Jerman selama bertahun-tahun meskipun toksisitas mereka dikenal. Di bawah nama sugestif flumamine, disuntikkan (kemungkinan besar im dalam dosis 32,5 mg) Metformin pada tahun 1949 sebagai antipiretik sangat ampuh dan kerja cepat , serta sebagai analgesik untuk viral influenza.7,8 Meskipun keajaiban ini obat tidak pernah direproduksi, penulis menyarankan bahwa tindakan flumamine pada parasit malaria dan berjanji untuk melaporkan kasus malaria nanti. Idenya bahwa metformin (dan biguanidines terkait) mungkin aktif pada parasit malaria didukung oleh kesamaan struktural RJF 00719 [2 - (4-cyclohexylphenyl)-1-diaminomethylidene-gua-nidine)] dan RJF 01.059 (phenylbiguanide) ke phenformin . Kedua senyawa (terutama RJF 00.719 dalam 20 kisaran mikromolar) adalah inhibitor dari Plasmodium falciparum bifungsional Thymi melebarkan sintase dihydrofolate reductase.9

Dalam hal apapun, dari Filipina, menyebutkan glukosa menurunkan efek biguanidines diganti dalam diskusi (tetapi tidak untuk pasien dirawat), merangsang peneliti Perancis (Jean Sterne) 1957 untuk mencoba "flumamine" bagi penderita diabetes. Jean Sterne adalah (untungnya) tidak menyadari data yang diterbitkan seperempat abad sebelumnya di saat itu yang paling penting jurnal pharmakologis .10 Para penulis Jerman yang terakhir, yang menyelidiki aktivitas biguanide sebagai analog kimia yang diubah, untuk diabetes: 1,1-dimethylbiguanide (sekarang metformin) sangat toksik pada hewan percobaan mereka. Dalam hal apapun, yang disebutkan di atas "keajaiban" obat adalah petunjuk pertama bahwa metformin dan antidiabetics struktural terkait seperti Phenformin dapat menunjukkan "anti-inflamasi". Memang, di era pra-methotrexate phenformin diadili dengan beberapa keberhasilan untuk rheumatoid arthritis karena menunjukkan "fibrinolitik" .11-13 Setelah penghentian phenformin dan buformin di banyak (tetapi tidak semua) negara, hanya metformin (diperkenalkan di Eropa pada tahun 1957). Misalnya, influen konsentrasi di 5 pabrik pengolahan air limbah Jerman bervariasi 18-105 mg / L, 14 yang setara dengan konsumsi metformin diperkirakan di Jerman dari 370-897 ton per tahun. Metformin adalah kontaminan lingkungan, berakhir di beberapa tanaman. 15 Dapat hadir dalam konsentrasi dari

2

1 sampai 3 mg / L dalam air minum kita. Sebagai kalori pembatasan metformin mimesis meningkatkan harapan hidup pada beberapa hewan laboratorium dan cacing C. elegans.16 Hal ini mendapatkan popularitas eksperimental sebagai obat peremajaan gerosuppressant, mampu merangsang neurogenesis.17 Ini bertindak sebagai penangkal karena benar-benar mencegah toksisitas gentamisin ginjal pada tikus.18 Sangat signifikan dalam konteks artikel ini, toksisitas metformin ameliorates hati methotrex dalam percobaan hewan.19 Dari bunga yang sama untuk dermatology, metformin sebagai topikal (atau sistemik) pengobatan pembentukan tumor akibat UV-B di tikus berbulu dan mengurangi pertumbuhan sel skuamosa carcinoma.20,21

Sebagai tambahan untuk terapi kanker konvensional atau untuk mencegah kekambuhan lebih dari 40 percobaan manusia dengan metformin tercantum dalam ClinicalTrials.gov (www.clini-caltrials.gov diakses 7 November 2012). Ada, bagaimanapun, perdebatan, jika metformin bertindak melalui efek sistemik hanya oleh tingkat insulin menurun (dan / atau kurang obesitas) atau memiliki aksi langsung pada sel tumor seperti yang diamati.22 Diskusi metformin dan terkait biguanidines untuk pencegahan kanker dan pengobatan adalah di luar lingkup artikel ini dan pembaca disebut ulasan yang sangat baik (lihat ref. 148 dan 149).

Metformin pertama kali digunakan untuk wanita dengan (dan kemudian tanpa) diabetes untuk meningkatkan sensitivitas insulin, meningkatkan ovulasi dan menurunkan produksi androgen dari ovarium, dengan menurunkan "hyperinsulinemic" status (lihat ref. 23). Namun, sel-sel adrenal in vitro sangat sensitif terhadap metformin,24 menunjukkan bahwa perubahan halus metabolisme steroid adrenal dapat terjadi dengan tindakan langsung. Kelenjar adrenal dan terutama korteks karena presence transporter menumpuk obat mirip dengan usus kecil, hati, otot rangka dan ginjal.25 Seperti yang akan diuraikan kemudian metformin tampaknya memiliki beberapa efek yang menguntungkan hanya pada laki-laki, yang mungkin akan berkaitan dengan efek yang berbeda pada hormon steroid.

Status metformin untuk meningkatkan kesuburan pada PCOS belum meyakinkan,23 tapi jelas ameliorates gejala-gejala dari kondisi ini sangat lazim. Dalam konteks penyakit untuk psoriasis adalah luar biasa bahwa wanita PCOS juga memiliki peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan diabetes.26

Methotrexate: Dari obat anti-neoplastik (anti-metabolisme) untuk anti-inflamasi, dan vasculoprotective. Metotreksat dan prekursor aminopterin lebih beracun pertama kali diperkenalkan sebagai agen anti-neoplastik. Lebih kebetulan anti-folat, terutama dosis rendah, metotreksat sekali seminggu, ditemukan masuk ke dermatologi, tidak hanya untuk pengobatan psoriasis tetapi untuk banyak lesi kulit lainnya. 27 Methotrexate masih merupakan penyakit yang paling efektif memodifikasi obat antirematik untuk rheumatoid arthritis dan gangguan yang terkait. Baru-baru ini, berdasarkan data dari studi observasional dengan metotreksat dosis rendah untuk rheumatoid arthritis atau psoriasis menunjukkan risiko kardiovaskular lebih rendah,28 disarankan untuk menggunakan methotrexate sebagai "vasculoprotective obat" untuk pasien dengan penyakit jantung yang stabil dan meningkat hsCRP.29

Konsep kami, yaitu bahwa bagian dari tindakan metotreksat didasarkan pada aktivasi AMPK melalui Aicar (ZMP), didukung oleh percobaan dengan genetik diabetes (db + / db +) tikus, di mana tingkat glukosa dan insulin secara signifikan menurunkan setelah hanya 4 mingguan metotreksat dosis (0,5 mg / kg) .30 Sayangnya, penulis gagal untuk menunjukkan bahwa baik AMPK atau efektor seperti asetil-Koenzim A-karboksilase yang terfosforilasi.

Metformin dan methotrexate memiliki beberapa fitur-fitur umum. Serapan melalui operator atau transporter, eliminasi melalui ginjal dan "kompartemen yang mendalam". Kedua obat diambil ke dalam sel (termasuk enterosit usus) oleh sistem pembawa / transporter tertentu. Methotrexate masuk sebagai "penumpang buta" melalui mekanisme penyerapan folat dan terjebak intraseluler oleh polyglutamination.27 Metformin diambil melalui organik

3

kation (OCTs) 31 dan membran plasma monamine transporters.32 Sekresi metformin oleh tubulus ginjal dan hati luminal membran didorong oleh multidrug dan ekstrusi toksin (MATE) proteins.33

Banyak yang diketahui tentang pharmacogenetics metformin terutama untuk alami varian Oct1 (impor) dan OCT2 (ekspor oleh ginjal) tapi kurang begitu untuk methotrexate. Untuk kedua obat, bioavailabilitas sistemik setelah pemberian oral adalah tergantung dosis dan kapasitasnya terbatas: semakin tinggi dosis kurang persentase itu diserap. Keduanya (terutama) diekskresikan melalui ginjal meskipun melalui transporter yang berbeda. Oleh karena itu izin plasma tergantung pada fungsi ginjal. Dalam kondisi mingguan (MTX) atau harian dosis (metformin) yang "dalam" comparte-pemerintah adalah membangun. Tinggi polyglutamated (MTX-PG) ,konten MTX-PG merah diambil sebagai proxy jaringan (atau sel sasaran, "situs tindakan") tinggal. Sebuah kondisi mapan sehubungan dengan komposisi sel darah merah MTX-PG hanya dicapai setelah beberapa bulan, 34,35 Meskipun pada skala waktu yang berbeda (jam dan hari), volume distribusi untuk metformin meningkat dari sekitar 1,6 L / kg setelah dose36 tunggal untuk sekitar 4 L/kg25 dosis terus menerus. Hal ini menunjukkan reservoir jaringan besar, terutama tetapi tidak hanya didominasi oleh ekspresi dan aktivitas dari berbagai transporter. Mirip dengan MTX (dan MTX-PG), metformin. terakumulasi dalam sel darah merah 37 mencerminkan "kompartemen yang mendalam" di tempat lain. Adanya kompartemen tersebut juga terlihat pada akhir fase dalam plasma atau urin kinetika eliminasi setelah pemberian harian jangka panjang.38 Metformin memiliki pK 11,5 dan sangat larut dalam air. Menurut prinsip-prinsip pertama dalam farmakologi, sebagai molekul tunggal bermuatan positif di hampir semua nilai pH dalam tubuh, ia lebih suka tinggal di pH rendah dalam preferensi untuk pH yang lebih tinggi. Oleh karena metformin juga dapat mendistribusikan melalui difusi sederhana namun pada banyak skala waktu berbeda dengan transportasi cepat melalui OCTs. Konsentrasi metformin rata pada dosis steady state dan harian dari 2-3 g dalam plasma manusia sekitar 1 mg / L (8 mikromolar) dengan batas atas 2,4 mg/L.25 Setelah tingkat puncak asupan oral dalam darah portal yang mengekspos beredar sel darah dan, kemudian, cenderung banyak hepatosit39 .

Dalam sel konsentrasi yang lebih tinggi 1000 kali lipat dibandingkan dengan sitosol dihitung ada di ruang antarmembran, phosphorylating mitokondria dengan membran tinggi potential.40

Argumen serupa dapat berlaku untuk lisosom, endosomes, caveolae, Golgi dan organel diasamkan lainnya. Anehnya sedikit perhatian telah dibayarkan kepada fakta bahwa transporter yang terlibat dalam penyerapan dan ekstrusi metformin tidak dirancang oleh alam untuk obat tetapi terutama untuk substrat endogen. Nilai Km untuk metformin adalah ~ 1 mM untuk OCT141 dan 0,24-2 mM untuk MATE1 dan MATE2.33 Menimbang bahwa percobaan dengan sel sering dilakukan dengan 1 atau 10 mM metformin bagi banyak (24-48-72) h (lihat ref. 42-44), satu keajaiban jika metformin sebagai substrat bersaing tidak mengubah impor dan ekspor metabolit endog-masyarakat asli atau nutrisi. Salah satu metabolit substrat untuk kedua importir dan eksportir adalah asam amino esensial tryp-Tophan. Nilai Km untuk asam amino ini untuk Oct1 atau OCT2 berada di kisaran 5-10 mM ~ sepuluh kali lebih tinggi dibandingkan metformin. Konsentrasi plasma triptofan adalah ~ 60 mM.45 Untuk metformin yang sampai 20-30 mM, membuat persaingan sangat mungkin. Memang, pada dosis kronis dengan metformin plasma atau serum triptofan pada pasien meningkat.46,47 Konsentrasi Tryptophan dalam urin baru-baru ini diusulkan sebagai penanda untuk memprediksi pasien parameter farmakokinetik untuk metformin ditentukan oleh varian manusia alami dari OCT2.48 Demikian , tidak dapat dikesampingkan bahwa bagian dari metabolisme dan gen perubahan ekspresi diamati setelah perfusi organ, seluler percobaan yang dan pada pasien adalah konsekuensi dari persaingan substrat dengan transporter.

4

Mekanisme yang metotreksat dan metformin masih belum sepenuhnya dipahami. Methotrexate: Apakah adenosine, Aicar atau spesies oksigen reaktif (ROS) sebagai mediator aktivitas anti-inflamasi? Dalam Gambar 1, kita akan melihat versi yang sangat sederhana dari mekanisme yang methotrexate diusulkan untuk bertindak sebagai "agen anti-inflamasi," yaitu dengan meningkatkan penghabisan adenosin. 27,43 Peningkatan sekresi urin AICA (5 - aminoimidazole-4-mobil-boxamide), produk degradasi Aicar dan adenosin, pertama kali diamati pada pasien dengan psoriasis diobati dengan metho-trexate, menunjuk ke tindakan penghambatan MTX (atau MTX - PG) pada tingkat Aicar transformylase (AICART). 44

Gambar 1. Metformin dan metotreksat dapat berinteraksi pada tingkat sel melalui AMP-activated protein kinase. Skema sederhana aktivitas "anti-inflamasi" methotrexate.43,49

peningkatan Aicar (struktur ditampilkan dalam inset) oleh penghambatan enzim bifunctional Aicar trans-formylase (AiCArT atau ATIC)40 untuk menghambat AMP deaminase adenosin dan, yang menyebabkan peningkatan pelepasan adenosin. Meskipun secara umum mendalilkan bahwa penghambatan AiCArT adalah dengan tindakan langsung polyglutamates methotrexate, ada penjelasan alternatif. Ini didasarkan pada reversibilitas reaksi (ditunjukkan oleh panah berkepala dua) dan AiCArT yang memiliki afinitas yang agak rendah untuk polyglutamates. Sebagai pengecualian untuk semua reaksi lainnya di mamalia satu-karbon metabolism 10-formil-7,8-dihydrofolate dan dihydrofolate dapat substrat dan produk, masing-tively.51,52 peningkatan produk dengan blokade reduktase dihydrofolate akan memperlambat reaksi dan menyebabkan peningkatan di Aicar. FPGS, Folyl-Poly-Glu-tamyl-Synthase. Panah hijau menunjukkan aktivasi, garis merah menunjukkan penghambatan, garis terputus: Aktivitas disengketakan.

Pentingnya adenosin sebagai mediator anti-inflamasi dan tidak bisa ditunjukan dengan percobaan.53,54,55 Namun demikian, secara umum diterima bahwa Aicar (ZMP) meningkat setelah methotrexate baik dengan inhibisi dari AICART atau sebaliknya, mendukung reaksi sebaliknya dengan meningkatkan dihydrofolate melalui blokade dihydrofolate reductase.56,52

(Untuk lebih jelasnya, lihat Gambar. 1). Inhibitor lain sintase timidilat dan AICART, pemetrexed, meningkatkan ZMP dan mengaktifkan AMPK.57-59 Singkatnya, bukti eksperimental dalam kultur sel, hewan experiments dan pengamatan pada pasien mendukung

5

pandangan bahwa metotreksat dan senyawa terkait dapat meningkatkan produksi Aicar dan mengaktifkan AMPK. Selain efek penghambatan terhadap sintesis nukleotida, yang masih diklaim dasar untuk kegiatan imunosupresif. Namun demikian, mekanisme molekuler yang mendasari "anti-inflamasi" kegiatan dan sel target dipostulasikan (T-limfosit di psoriasis, makrofag dan monosit dalam rheumatoid arthritis) masih belum sepenuhnya dipahami. Peningkatan Aicar dan degradasi AICA dalam sirkulasi umum setelah methotrexate ini sangat menarik. Apakah rilis menunjukkan apoptosis cepat sel-sel target atau mekanisme ekskretoris terus menerus? Dalam hal apapun, AICA dan mungkin riboside cor-menanggapi bisa bertindak sebagai semacam "second messenger" untuk sel tetangga atau di tempat lain. Riboside ini dapat diambil oleh transporter adenosin mana-mana dan terfosforilasi oleh adenosine kinase untuk ZMP. Purin dasar AICA dapat diambil oleh nucleobase transporters dan diubah melalui adenin-phos-phoribosyl-transferase untuk ZMP.60 AICA (dan riboside itu) bisa menjadi mediator atau sinyal untuk keberhasilan klinis sudah menyarankan spesies oksigen reaktif (ROS) sebagai mediator untuk methotrexate yang mendalilkan, 54,55,61 tetapi ini tidak didukung oleh penelitian berikutnya.

Aicar sering digunakan sebagai alat percobaan pada hewan model untuk penyakit (lihat Tabel 1) atau diberikan iv dalam studi manusia (seperti acadesine)63,64 untuk mengaktifkan AMPK sebagai "AMP mimesis." Meskipun harapan bahwa penyerapan glukosa peningkatan otot rangka manusia setelah Aicar infus dimediasi oleh aktivasi AMPK ada peningkatan fosforilasi kinase induk diamati. Sebaliknya sinyal-diatur ekstraseluler kinase 1/2 (ERK1 / 2) adalah phosphorylated.65 Sebuah kata yang sesuai di sini, karena beberapa percobaan mengklaim aktivasi AMPK sebagai akibat dari pengobatan Aicar gagal ketat membuktikan klaim sebagai aktivator langsung (A-769.662) memiliki efek yang berbeda pada metabolisme pyrimi dan penyelamatan jalur purin dibandingkan dengan AICAr.66 Khususnya, bagaimanapun, adalah bahwa Aicar dapat mempengaruhi metabolisme glukosa manusia in vivo, menggarisbawahi hipotesis bahwa hal itu dapat berfungsi sebagai signal belum tentu melalui AMPK.Metformin: Sebuah obat dalam mencari target utama. penghambatan mitokondria tipe I kompleks, permeabilitas pori mitokondria, hipotesis metformin-tembaga dan inhibisi fosfatase. Sejak guanidines dilaporkan menghambat transfer energi reaksi mitokondria dalam 1963,67 telah difokuskan pada efek mereka fungsi mitokondria, termasuk transportasi kation divalen, 68 dijelaskan inhibisi pernapasan oleh asam lemak tunggal. 69 Diterima saat ini sebagai Target kompleks I. Kompleks I (NADH-ubichinone-reduktase) adalah bagian dari rantai pernapasan yang terletak di membran mitokondria bagian dalam. Besar kompleks multi-subunit (sekitar 950 kDa) pompa sebanyak empat proton keluar dari matriks ke ruang antar membran erat digabungkan ke reduksi dari ubichinone dan oksidasi NADH + H +. Metformin memiliki efek penghambatan kompleks I mitochondria 40,70 dan dengan demikian dapat mengubah produksi ATP selular melalui fosforilasi oksidatif. Misteri adalah bahwa efek penghambatan (yang tidak pernah lebih tinggi dari sekitar 40% dari aktivitas maksimal) hanya dapat diamati ketika metformin bekerja pada sel terisolasi (sel dipermeabilisasi tidak responsif) atau setelah organ perfusi dengan obat. Mitokondria diisolasi dari sel-sel pra-perawatan tersebut muncul ireversibel diresapi, seakan metformin entah bagaimana, melewati membran sel plasma, mengakuisisi properti baru yang tidak dapat menirukan dengan sitosol pencampuran dan / atau partikel membran plasma di mitokondria. Hal ini telah menyebabkan satu kelompok penemu asli berpendapat bahwa metformin entah bagaimana mengubah mesin mitokondria melalui fosforilasi / defosforilasi atau proteolysis.70 Salah satu argumen adalah bahwa tingkat penghambatan kompleks I dalam hepatosit utuh terisolasi tapi tidak kinetikanya , yang optimal pada suhu 37 ° C dan hampir tidak ada di 15 ° C. Namun, tidak diketahui pada saat itu bahwa transportasi metformin melalui Oct1 sangat terpengaruh suhu .41 Dalam hal apapun, penghambatan kompleks I dan perubahan yang dihasilkan dari

6

AMP / ATP rasio yang diyakini bertanggung jawab untuk aktivasi AMPK71 ( lihat di bawah). Perlu dicatat bahwa dalam kontras dengan AMPK aktivasi, ditunjukkan pada manusia setelah pemberian dosis kronis dengan metformin, kompleks I mitokondria inhibitor terisolasi dari biopsi otot rangka tidak diobservasi.72

Penghambatan kompleks dengan metformin (serupa dan aditif untuk blokade cyclophylin D melalui siklosporin A) peka permeability transisi pori (PTP) di dalam mitokondria membran untuk mencapai keadaan yang lebih rendah.73,74 PTP memainkan peran penting dalam kematian sel yang disebabkan oleh radikal bebas, radiasi UV, stres oksidatif atau iskemia. Hasil dengan metformin sebagai "agen pelindung" 18,20 menyarankan bahwa mungkin ada manfaat obat luar aktivasi AMPK seperti yang dijelaskan dalam paragraf berikut.Penghambatan I kompleks mitokondria diisolasi dari sel-sel pra-perawatan dengan metformin mengarah ke blok "fluks elektron terbalik" diinduksi anion superoksida anion superoksida formation.75 dapat dibentuk dengan melarikan diri elektron di kompleks I dan III. Ketika ada, dalam kata-kata sederhana, semacam blok yang kompleks , elektron dapat mengalir kembali, mengurangi NAD untuk NADH, meningkatkan rasio ubiquinol untuk ubiquinone dan berkontribusi untuk pembentukan superoksida. Anion superoksida tidak dapat melewati membran mitokondria dalam dan diubah menjadi hidrogen peroksida oleh human-ganese superoxide dismutase. Dalam sitosol H2O2 dapat mengaktifkan faktor transkripsi redoks dan merupakan sangat diperlukan (seperti kalsium) untuk T-sel activation. Dengan demikian, metformin dengan mengurangi ROS, dapat sangat mengubah tanggapan sel T dalam sistem eksperimental.Metformin dan biguanidines chelators baik (misalnya, seng dan tembaga) . Metformin dapat membentuk kompleks stabil dengan tembaga (asosiasi konstan sekitar 1016 M-1). Yang lebih apolar (hidrofobik) dimer metformin Cu2 + kompleks, yang harus melewati membran plasma, perlahan bentuk dalam sel dan terakumulasi dalam mitokondria kini disarankan untuk menjadi mediator. Jika demikian, metformin bisa menjadi "prodrug," tapi kegiatan akhir mungkin tidak melalui chelation tembaga sederhana.Kompleks logam biguanido lainnya adalah inhibitor phosphatases protein menunjukkan bahwa tembaga atau logam lainnya bisa menjadi salah satu target lama dicari "primer". Metformin dapat menghambat tirosin fosfatase (seperti rekombinan human protein fosfatase 1 B) in vitro dengan kadar yang sangat rendah. Konsentrasi (8 mM) tetapi hanya jika fragmen membran plasma (dari oosit).84 Orang bertanya-tanya tentang hal ini , tapi mungkin, pembentukan aktif "intermediate" dengan fosfolipid, ion logam atau protein terjadi.Aktivasi AMPK,metformin mengaktifkan master regulator dalam metabolisme, AMPK, melalui peningkatan fosforilasi katalitik α-subunit dalam posisi treonin-172, dimediasi oleh LKB1. Aktivasi pengaruh obat dibuktikan dengan hewan percobaan yang,86 di sel eksperimental serta pada manusia dengan dosis berat.87,88 AMPK terdiri dari tiga subunit ,subunit gamma berfungsi sebagai AMP selular atau sensor ADP, yang mengubah konformasi pada AMP atau ZMP atau aktivator lain seperti salicylate dan meningkatkan ketersediaan subunit α menjadi substrat protein kinase hulu. Metformin mengikat subunit gamma AMPK di vitro89,90 tetapi berbeda dengan aktivator langsung seperti A-769.662, salisilat, ZMP, AMP atau OSU-5392 aktivasi enzim dalam sistem sel belum pernah dilaporkan. Metformin tidak dapat mengaktifkan AMPK dalam sel dimana subunit gamma enzim yang dimanipulasi untuk menjadi responsif terhadap AMP. Akibatnya umumnya bahwa dengan menurunkan status energi sel dan mengubah ATP / AMP rasio melalui mitokondria penghambatan AMPK diaktifkan. Sebuah pandangan alternatif, yaitu bahwa metformin bertindak dengan menghambat AMP deaminase. Hal ini untuk membahas banyak target hilir AMPK, koneksi kepada mTOR sinyal pathway 91-94 atau perannya dalam regulasi sirtuins. Peningkatan kalsium intraseluler (melalui kalmodulin-dependent protein kinase β)

7

dapat memfosforilasi dan mengaktifkan AMPK, karena tidak ada bukti sejauh ini menemukan bahwa metformin bertindak melalui jalur ini.Peran fisiologis AMPK terutama untuk mengontrol metabolisme, tergantung pada pasokan nutrisi. Oleh karena itu wajar untuk mengasumsikan tindakan utama pada penderita diabetes adalah pada hati, jaringan adiposa dan otot rangka. Namun, ada bukti yang menunjukkan bahwa master protein kinase juga terlibat dalam regulasi respon inflamasi dan telah mengendalikan aktivitas dalam sel dendritik, T-limfosit, makrofag, sel endotel dan monosit. Ini tidak mengherankan, sel-sel baik harus berkembang biak dengan cepat (dan beralih ke glycolysis)95-97 atau mensintesis, misalnya, sitokin untuk sekresi dan mediator lainnya, yang memerlukan perubahan besar dalam metabolisme dan impor nutrisi.Aktivita AMPK bebas metformin. Penghambatan mTORC1 (MammalianTarget dari Rapamycin Kompleks I) atau elevasi protein fosfatase 2A oleh metformin (dan phenfor-min) yang ditampilkan dari AMPK serta sebagian dari stimulasi penyerapan glukosa di myotubes. Apakah metformin metotreksat sebuah mimesis? Methotrexate meningkatkan kadar homosistein plasma pada pasien dengan psoriasis. Metformin (pada pengobatan jangka panjang) dapat menurunkan plasma vita menunjukkan bahwa peningkatan kadar homosistein tidak berkorelasi dengan kekurangan vitamin B12. Kadar plasma dari indikator yang paling sensitif dari kekurangan vitamin B12, asam methymalonic, tidak berubah. Selain itu, peningkatan homosistein dapat sepenuhnya dicegah atau dikoreksi dengan pemberian dosis folat dan vitamin B12 konvensional tidak dapat mencapai "tingkat normal" dalam metformin.104 Pembalikan oleh folat (dan bukan oleh vitamin B12) menunjukkan bahwa sasaran metformin dalam jalur metabolisme tetrahydrofolate-dependen. Observasi ini mendorong suatu studi di mana metformin diberikan pada konsentrasi agak tinggi dalam beberapa baris sel kanker payudara. Di sini ditemukan, berdasarkan analisis perubahan metabolik, bahwa metformin secara dramatis meningkatkan tingkat intraselular 5-formiminotetrahydrofolate. Metabolit ini adalah prod-SLT histidin katabolisme untuk glutamat dan dapat dikonversi dengan dua langkah enzimatik setelah N, 5 N10 -methylene-tetrahydrofolate. Ini merupakan substrat esensial (tidak kofaktor) untuk sintase thymidilate. Para penulis tidak berspekulasi bagaimana metformin bertindak sebagai "antifolate" tapi seperti yang diharapkan dari kemampuan metformin untuk memblokir transportasi substrat endogen (lihat bagian "Serapan melalui operator atau transporter, eliminasi melalui ginjal dan" kompartemen mendalam ") mereka mengamati penurunan tajam dalam triptofan intraseluler, yang memberikan format untuk tetrahydrofolate di jalur untuk kynurenines dan precursor untuk NAD +. Metformin juga mengalami penurunan glutathione yang dikonfirmasi.111

Konsultasikan Tabel 2 untuk ringkasan singkat dari target diterima untuk metformin dan methotrexate.Metformin adalah obat anti-inflamasi. Bukti bahwa metformin atau / dan AMPK aktivasi via Aicar pameran anti-inflamasi dan imunosupresif aktivitas dalam percobaan seluler dan hewan. Pada Tabel 1, kami menyajikan publikasi kunci yang mendukung pandangan bahwa metformin (dan Aicar sebagai AMP-mimesis) adalah anti-inflamasi dan imunosupresif di tikus percobaan sebagai variabel penyakit autoimun. Peran kunci dari AMPK dalam makrofag ditunjukkan oleh Sag et al.115 Mereka mengamati bahwa rangsangan anti-inflamasi seperti peningkatan kadar IL-10 atau TGFβ terfosforilasi AMPK dalam beberapa menit, sedangkan stimulasi seperti reseptor (TLR4) oleh lipopolysacccaride ( LPS) menurunkan aktivasi AMPK. TNFa, IL-6 sekresi setelah LPS meningkat secara stabil transfecting dengan AMPK negatif dominan namun IL-10 menurun. Perubahan justru sebaliknya diamati oleh transfeksi dengan consti-tutively aktif AMPK. Dalam sel dendritik sitokin anti-inflamasi IL-

8

10 sebagian diblokir hypophosphorylation AMPK oleh LPS dan Aicar diblokir LPS diinduksi pematangan ion.110 Semua sel darah putih manusia (neutrofil> monosit>limfosit) mengungkapkan OCT-1 dan dapat mengangkut metformin.Monosit manusia secara in vitro sangat sensitif terhadap metformin. Konsentrasi diamati pada pasien (10 mM) memblokir jaringan peningkatan aktivitas faktor dan pelepasan TNF setelah mengekspos sel untuk min B dan meningkatkan homosistein plasma levels .T-limfosit memainkan peran kunci dalam psoriasis dan proses inflamasi lainnya karena penghambatan reabsorbsi vitamin B12. Namun, studi jangka pendek dikompleks I oleh metformin dan mengurangi pembentukan ROS . Asumsi yang mendasarinya adalah bahwa metformin merusak ususDalam Gambar 2, kita akan melihat skema yang sangat sederhana, bagaimana metformin dan Aicar dapat mengerahkan aktivitas anti-inflamasi dan imunosupresif (Untuk rincian molekul lebih lanjut, lihat ref. 121).Bukti bahwa metformin menurunkan penanda inflamasi pada pasien. Pada bagian pertama Hasil kami, disebutkan secara singkat bahwa pasien dengan rheumatoid arthritis yang berhasil diobati dengan phenformin. Intervensi didasarkan pada hipotesis bahwa phenformin bertindak sebagai obat fibrinolitik. Memang klinis gejala-gejala peradangan meningkat pada beberapa pasien dan peningkatanelemen sedimentasi eritrosit (ESR), diganti sekarang dengan CRP, turun secara signifikan. Para penulis yang sama dirawat 27 pasien dengan penyakit arteri koroner selama empat bulan dengan 1.500 mg metformin / hari, diikuti oleh dua bulan plasebo. Dua puluh satu pasien (ada tujuh drop-out) menunjukkan peningkatan Plasminogen aktivator dan menurunkan kolesterol. Mereka juga mencatat bahwa efek itu terbesar pada pasien dengan aktivitas fibrinolitik terendah dan bahwa setelah penghentian obat butuh satu bulan atau lebih sampai tingkat awal adalah didapatkan.122 Penurunan signifikan inhibitor plasminogen aktivator dan von Willebrand Faktor itu kemudian dikonfirmasi dalam sebuah double-blind terkontrol secara acak dengan subyek obesitas tetapi tidak ada yang jelas diabetes. gejala lain dari sindrom metabolik, seperti tekanan darah tinggi dan peningkatan LDL-kolesterol.123 Pada pasien non-obesitas dengan diabetes tipe 2, membandingkan metformin dengan repaglinida, penanda disfungsi endotel (plasma plasminogen activator inhibitor-1 antigen, von Willebrand faktor) dan TNFa secara signifikan menurun oleh metformin.124 Sebuah studi plasebo terkontrol baru di mana subyek dengan gangguan glukosa puasa (dan gejala lain dari sindrom metabolik) dirawat selama 3 bulan dengan simvastatin menerima metformin sebagai "tambahan" pengobatan eksperimental. Di sini terlihat bahwa bahkan dalam latar belakang statin-induced, aktivitas "anti-inflamasi" metformin menghambat limfosit pelepasan sitokin (TNF α, Interferon γ, Interleukin 2) .117 Ada beberapa studi dengan metformin pada pasien dengan PCOS. Sebuah studi perbandingan acak membuktikan penurunan yang signifikan dari IL-6, yang dikonfirmasi oleh pengamatan di Taiwan menemukan penurunan signifikan hsCRP setelah metformin. Dengan kemungkinan pengecualian dari penemuan awal kegiatan anti-inflamasi dan anti-fibrinolitik dari biguanides, semua studi lain dengan metformin dilakukan pada pasien atau subyek dengan tingkat insulin basal tinggi atau peningkatan resistensi insulin. Berlaku interpretasi bahwa penurunan penanda inflamasi dimediasi oleh peningkatan sensitivitas insulin atau menurunkan tingkat insulin pada PCOS dan penurunan berat badan. Namun, yang tercantum dalam Tabel 1 bahwa efek anti-inflamasi metformin diamati di bawah kondisi percobaan di mana insulin dan / atau obesitas tidak ada peradangan.Mekanisme sinyal inflamasi memainkan peran penting dalam psoriasis dan mungkin untuk mengembangkan apa yang disebut komorbiditas, seperti risiko kardiovaskular yang lebih tinggi atau tipe 2 diabetes. Tergantung pada tingkat keparahan psoriasis dikaitkan dengan sindrome metabolisme dan diabetes . Studi Cohort membuktikan asosiasi psoriasis dengan peningkatan, terutama kardiovaskular Transkriptome psoriasis dibandingkan dengan kontrol

9

yang sehat mengungkapkan kepada jalur yang terlibat dalam aterosklerosis, metabolisme asam lemak, diabetes dan hypertension.137 Sebuah meta-analisisis terakhir termasuk semua hasil dari studi ini dan lainnya, menggunakan analisis jalur, ditemukan menduduki jalur kanonik untuk aterosklerosis, kanker dan penyakit kardiovaskular. Menariknya, jalur diidentifikasi dalam patogenesis multiple sclerosis (lihat Tabel 1).138 Tak perlu dikatakan, bahwa jalur yang sama dalam fokus penelitian saat ini dengan metformin.Peluasan jaringan adiposa intra-abdomen disarankan untuk memainkan peran pro-inflamasi yang penting pada pasien obesitas dengan sindrom metabolik dan psoriasis. Mengoreksi obesitas ekstrim dengan operasi bariatrik memang meningkatkan psoriasis,dan satu studi berpendapat bahwa penurunan berat badan per se memiliki efek aditif untuk meningkatkan PASI scores. Seperti yang akan dibahas di bawah, metformin dapat mencegah perkembangan pasien dengan sindrom metabolik untuk diabetes dan dapat menyebabkan penurunan berat badan yang signifikan dan permanen semata-mata karena pengurangan jaringan adiposa.Metformin adalah obat hanya dengan manfaat / profil risiko yang menguntungkan untuk mencegah perkembangan diabetes tipe 2 untuk pasien dengan sindrom metabolik dan / atau toleransi glukosa berkurang. Meskipun glitazones dan inhibitor α-glukosidase dapat mencegah perkembangan prediabetes atau mendukung regresi untuk normoglikemia kita tidak akan membahas obat ini. Sebaliknya beberapa hasil dari metformin dan studi gaya hidup intervensi, DPP (program pencegahan diabetes dan label terbuka tindak lanjut study yang menarik dalam konteks proposal kami. Metformin mengurangi kejadian sindrom metabolik dan regresi tetapi hanya pada pria . Para penulis berspekulasi bahwa hormon Alterations bertanggung jawab atas hasil ini. Berat badan sangat berkorelasi dengan kepatuhan terhadap metformin dan semata-mata karena hilangnya adiposa tissue.MetodeKami mencari literatur melalui PubMed, Google Scholar, Web of Science dengan frase kunci dan (lebih) sering dalam kombinasi: biguanide (s), phenformin, metformin, Aicar, Aicar, methotrexate, T-limfosit, monosit, makrofag, anti-inflamasi, sindrom metabolik, psoriasis, AMP-activated protein kinase, AMPK, spesies oksigen reaktif, kompleks I (inhibitor), peradangan, biomarker inflamasi, uji klinis, transporter kation organik. Kami juga mendekati beberapa peneliti terkemuka di lapangan untuk memasok kami dengan informasi lebih lanjut termasuk publikasi di media. KesimpulanMetformin adalah terapi logis untuk pasien laki-laki kelebihan berat badan dengan psoriasis dan sindrom metabolik yang diobati dengan methotrexate. Beberapa yang baru diperkenalkan, sangat mahal, membutuhkan obat untuk psoriasis (misalnya, anti-sitokin) yang "ditargetkan sebagai therapeutics." Sebaliknya, meskipun disetujui sebagai antidiabetes atau digunakan untuk menurunkan kondisi hyperinsulinemic (PCOS) target primer dari metformin tidak (belum) diketahui. Ini mungkin menjelaskan kurang lengkap pengamatan klinis , berdasarkan kemampuannya untuk bertindak, antara lain, sebagai obat anti-inflamasi dan imunosupresif kuat. Tanpa ragu, metformin sebagai intervensi gaya hidup dan misalnya, han yang paling logis untuk pasien laki-laki psoriasis dan kelebihan berat badan dengan sindrom metabolik. Hal ini secara etis dibenarkan karena ada bukti dalam literatur bahwa hal itu dapat mencegah pada pradiabetes atau gejala regresi sindrom metabolik.Argumen untuk mendukung hipotesis bahwa mungkin ada efek aditif efek anti-inflamasi dari metformin untuk pasien dengan pengobatan methotrexat, yang dapat pertama kali diuji dalam, percobaan percontohan klinis prospektif terbuka. Mungkin sama pentingnya, metformin menurunkan hepatotoksisitas methotrexate pada hewan percobaan.

10

Lima puluh tahun lalu, para peneliti berhasil merawat pasien dengan arthritis rheumatoid dan penyakit arteri koroner dengan phenformin atau metformin, masing-masing, bisa mengukur hanya beberapa parameter laboratorium.Armentarium diagnostik hari ini (termasuk dunia Omics) jauh lebih besar dan di samping misalnya, skor PASI, biomarker sistemik dan lokal dapat diikuti. Kedua obat memiliki faktor pembatas yang sama, yaitu fungsi ginjal. Sebuah perhatian utama adalah ketidaknyamanan perut setelah metformin, yang dapat dikurangi dengan memulai dengan dosis rendah (misalnya, 0,5 g / hari) dan perlahan-lahan meningkat sampai batas dari 2,5 g /hari. Sebagai tindakan keamanan lebih lanjut, jeda pemberian obat metformin disarankan untuk hari methotrexate diberikan. Mekanisme yang belum dapat dijelaskan adalah peningkatan serum atau plasma homosistein setelah mengkonsumsi metformin karena pasien rutin meminum folat.

11