Abstrak

Latar Belakang

Depresi merupakan penyebab disabilitas paling sering di antara pasien dengan gangguan bipolar.

Efektivitas dan keamanan obat antidepresan standar untuk episode depresi dikaitkan dengan gangguan

bipolar (depresi bipolar) belum diteliti dengan baik. Penelitian ini juga dirancang untuk menentukan

apakah terapi antidepresi adjunctive dapat mengurangi gejala depresi bipolar tanpa meningkatkan risiko

mania?

Metode

Dalam studi ini menggunakan metode plasebo-terkontrol double-blind , jadi dipilih secara acak

subyek dengan depresi bipolar untuk menerima pengobatan selama 26 minggu dengan mood stabilizer

ditambah dengan terapi antidepresi adjunctive atau mood stabilizer ditambah dengan plasebo, dalam

kondisi digeneralisasikan untuk perawatan klinis rutin . Bentuk pemantauan klinis standar diadaptasi dari

modul suasana hati - gangguan dari Structured Clinical Interview untuk Diagnostik dan Statistik Manual

of Mental Disorders , edisi keempat , digunakan pada semua kunjungan tindak lanjut . Hasil utama adalah

persentase subyek dalam setiap pertemuan kelompok perlakuan kriteria untuk pemulihan tahan lama ( 8

minggu berturut-turut dari euthymia ) . Hasil efektivitas sekunder dan tingkat pengobatan-muncul afektif

switch ( beralih ke mania atau hypomania awal pengobatan ) juga diperiksa

Hasil

Empat puluh dua dari 179 subyek (23,5%) yang menerima mood stabilizer ditambah terapi

antidepresi adjunctive memiliki pemulihan yang tahan lama, seperti yang terjadi pada 51 dari 187 subyek

(27,3%) yang menerima mood stabilizer ditambah plasebo (P = 0.40). Pada hasil penelitian didapatkan

hasil yang tidak signifikan dan efek sampingnya serupa pada kedua kelompok.

Kesimpulan

Penggunaan ajuvan, obat antidepresan standar, dibandingkan dengan penggunaan stabilisator

suasana hati, tidak terdapat hubungan dengan peningkatan keberhasilan atau dengan peningkatan efek

samping. Hasil studi jangka panjang diperlukan untuk sepenuhnya menilai manfaat dan risiko terapi

antidepresan pada gangguan bipolar.

METODE

STEP-BD kolaborator melakukan multicenter ini, double-blind, plasebo-terkontrol, studi

paralel-kelompok acak antidepresan standar (baik bupropion atau paroxetine) sebagai tambahan

untuk pengobatan dengan stabilisator mood (lithium, valproate, carbamazepine, atau lainnya

disetujui FDA agen antimanik) di 22 pusat di Amerika Serikat antara November 1999 dan Juli

2005. Subyek dengan bipolar I atau gangguan bipolar II dirawat hingga 26 minggu untuk

mengevaluasi efektivitas, keamanan, dan tolerabilitas penggunaan adjunctive obat antidepresan.

Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap situs dan diawasi oleh dewan data

dan pemantauan keamanan.

Dasar pemikiran untuk desain dan metode percobaan STEP-BD telah dijelaskan

sebelumnya. Protokol LANGKAH-BD itu dikritik oleh sebuah komite ahli eksternal dan

pendukung konsumen dan telah diposting untuk ditinjau publik

Pemilihan Subyek

Subyek penelitian adalah minimal 18 tahun dan memenuhi kriteria Manual Diagnostik dan

Statistik Gangguan Mental, edisi keempat (DSM-IV), untuk episode depresi utama yang terkait

dengan bipolar I atau gangguan bipolar II. Diagnosis gangguan bipolar dikonfirmasi pada masuk

ke LANGKAH-BD dengan menggunakan formulir evaluasi gangguan afektif diadaptasi dari

Structured Clinical Interview untuk DSM IV dan oleh pemerintahan independen dari Wawancara

Mini-International Neuropsikiatrik. Kami dikecualikan subyek dengan riwayat intoleransi atau

nonresponse baik bupropion dan paroxetine, serta mereka yang membutuhkan saat ini

pengobatan jangka pendek untuk hidup bersama penyalahgunaan zat-gangguan atau

membutuhkan penambahan obat antipsikotik atau perubahan dosis panjang- obat antipsikotik

jangka panjang. Subjek terdaftar dalam LANGKAH-BD disediakan tambahan persetujuan

tertulis untuk penelitian kami. Pada saat pengacakan, semua mata pelajaran setuju untuk

menerima mood stabilizer bersamaan

Intervensi

Subyek ditugaskan untuk pengobatan double blind dengan mood stabilizer ditambah obat

antidepresi adjunctive atau mood stabilizer ditambah plasebo yang cocok dengan penggunaan

metode pengacakan imbang - bertingkat . Metode ini memungkinkan mengobati psikiater untuk

memilih dari tiga strata pengacakan ( plasebo vs bupropion , plasebo vs paroxetine , dan plasebo

vs baik antidepresan ) dan dengan demikian memungkinkan untuk masuknya mata pelajaran

dengan preferensi yang jelas untuk antidepresan tertentu . LANGKAH - BD dokter , terlatih dan

bersertifikat dalam penggunaan bentuk pemantauan klinis dan skala studi lainnya , memilih

stabilisator suasana hati dan berhasil semua obat .

Paroxetine dan bupropion dipilih untuk mewakili antidepresan standar yang paling sering

diresepkan untuk depresi bipolar , karena agen ini memiliki mekanisme yang berbeda dari

tindakan dan profil efek samping obat. Penggunaan antidepresan ini dikaitkan dengan rendahnya

tingkat beralih ke mania atau hypomania awal pengobatan ( pengobatan-muncul saklar afektif ) .

Stabilisator suasana hati pada awalnya terbatas pada lithium , valproate , kombinasi lithium dan

valproate , carbamazepine atau . Pada tahun 2004 , protokol tersebut diubah untuk menentukan

stabilisator mood operasional seperti halnya FDA menyetujui agen antimanik .

Obat - menstabilkan suasana hati yang disesuaikan secara klinis untuk menargetkan

kisaran terapi untuk masing-masing obat . Obat antidepresan standar digunakan pada pengacakan

yang meruncing oleh setidaknya 50 % selama minggu pertama setelah pengacakan dan tidak

diizinkan setelah minggu kedua . Semua obat lain indikasi klinis diizinkan . Subjek juga

memiliki pilihan yang tersisa dengan psikoterapis nonstudy mereka , karena tidak ada intervensi

psikososial , atau yang terdaftar dalam percobaan LANGKAH - BD membandingkan jangka

panjang ( intensif ) intervensi psikososial dengan jangka pendek ( singkat ) intervensi

psychoeducational .

Paroxetine atau plasebo dimulai pada 10 mg per hari dan meningkat menjadi maksimum

40 mg sehari . Sebuah persiapan berkelanjutan -release dari bupropion atau plasebo dimulai pada

150 mg per hari dan meningkat menjadi maksimum 375 mg sehari . Empat tindak lanjut

penilaian dijadwalkan selama 6 minggu pertama . Subyek yang memiliki efek samping yang

parah atau kriteria bertemu untuk hypomania atau mania dihentikan antidepresan atau plasebo

dan menerima pengobatan terbuka , namun tetap dalam LANGKAH - BD . Setelah 6 minggu ,

subjek yang memiliki respons melanjutkan pengobatan double blind dengan bulanan tindak

lanjut hingga 20 minggu lagi , mereka yang tidak ditawarkan kenaikan lebih lanjut dalam dosis

antidepresan atau plasebo atau peningkatan openlabel dalam dosis , dengan tindak lanjut yang

dijadwalkan pada interval 2 minggu selama 10 minggu ke depan.

Efektivitas Hasil

Pada awal penelitian, subyek dinilai dengan menggunakan Formulir Pemantauan klinis

untuk gangguan mood dan suasana hati skala -rating formal. Bentuk Pemantauan klinis adalah

alat penilaian komposit yang dikembangkan untuk digunakan dalam praktek klinis , tetapi juga

mencakup versi modul suasana hati saat ini dari Structured Clinical Interview untuk DSM - IV ,

dimodifikasi untuk menyertakan gejala terus menerus subskala untuk depresi ( SUM - D ) dan

suasana hati elevasi ( SUM - ME ) , selain pertanyaan tentang hasil kategoris . Skor SUM - D

berkisar dari 0 sampai 22 dan skor SUM - ME berkisar dari 0 sampai 16; skor yang lebih tinggi

menunjukkan gejala yang lebih parah . The SUM - D dan SUM - ME subskala baik berkorelasi

dengan skala penilaian resmi : Montgomery - Asberg Depresi Rating Scale dan Young Mania

Rating Scale , masing-masing. Skala Peringkat resmi diberikan oleh penilai independen pada

awal penelitian dan juga triwulanan , untuk pengendalian kualitas . Formulir Pemantauan klinis

diberikan pada setiap kunjungan follow -up .

Apriori Hasil utama adalah pemulihan yang tahan lama , yang didefinisikan sebagai

euthymia selama minimal 8 minggu berturut-turut . Subjek juga diklasifikasikan berdasarkan

hasil sekunder , didefinisikan dalam Tabel 1 . Tingkat respons efektivitas pengobatan didasarkan

pada mata pelajaran yang SUM - D skor ditingkatkan dengan setidaknya 50 % dari nilai awal

mereka dan yang tidak memenuhi kriteria DSM - IV untuk hypomania atau mania .

Analisis Statistik

Ringkasan statistik untuk variabel kontinyu disajikan sebagai berarti dengan standar

deviasi atau median dengan rentang interkuartil . Ringkasan statistik untuk variabel diskrit

disajikan sebagai persentase . Analisis parametrik dan nonparametrik metode varians dan uji chi

-square digunakan untuk membandingkan tingkat karakteristik klinis dan demografi dasar ,

karakteristik klinis , efek samping , dan efek samping yang serius antara kedua kelompok .

Analisis meliputi semua mata pelajaran yang secara acak ditugaskan untuk kelompok

perlakuan . Kecuali dinyatakan , analisis didasarkan pada pengamatan terakhir dilakukan ke

depan . Model regresi logistik digunakan untuk menentukan apakah ada efek independen

pengobatan pada tingkat hasil setelah penyesuaian untuk situs dan preferensi antidepresan ( none

, untuk paroxetine , atau bupropion ) . Mengingat tingkat diamati pemulihan dari 27,3 % di

antara subyek menerima mood stabilizer ditambah plasebo yang cocok , penelitian ini memiliki

kekuatan statistik 80 % untuk mendeteksi perbedaan absolut dari 15 % antara dua kelompok

dalam tingkat pemulihan . Nilai AP dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistic

HASIL

Hasil Pengobatan

Hasil pengobatan didefinisikan pada Tabel 1 dan diringkas dalam Tabel 4 . Tidak ada perbedaan

yang signifikan antara kedua kelompok dalam persentase subyek yang memenuhi kriteria untuk setiap

hasil efektivitas . Persentase serupa dalam setiap kelompok tidak memiliki bahkan satu minggu dari

euthymia selama 16 minggu pertama dan diklasifikasikan tidak memiliki respon terhadap kursus yang

memadai pengobatan . Tingkat pemulihan yang tahan lama adalah sama pada kedua kelompok antara

subyek dengan gangguan bipolar . Di antara subyek dengan gangguan bipolar , ada kecenderungan yang

tidak signifikan terhadap respon yang lebih baik pada pasien yang menerima mood stabilizer ditambah

plasebo dibandingkan mereka yang menerima mood stabilizer ditambah obat antidepresi . Pada kelompok

yang menerima mood stabilizer dan antidepresan , tingkat respons tidak berbeda secara signifikan antara

subjek dengan gangguan bipolar I ( 25,4 % ) dan orang-orang dengan gangguan bipolar II ( 20,4 % ) .

Analisis hasil yang disesuaikan dengan penerimaan atau penolakan pendaftaran ke dalam studi

pengobatan psikososial STEP - BD acak menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua

kelompok ( P = 0,25 disesuaikan untuk hasil primer ) . Terapi obat dengan psikoterapi singkat atau

intensif tidak membawa manfaat yang signifikan. Selain itu , tidak ada interaksi yang signifikan antara

terapi obat dengan psikoterapi dan jenis intervensi psikososial yang digunakan ( P = 0,28 ) .

Adverse Event

Tingkat peristiwa yang merugikan individu tidak berbeda secara signifikan antara kedua

kelompok , dan persentase serupa dalam setiap kelompok perlakuan dihentikan karena efek samping .

Kurang dari 1 % dari subyek dalam kelompok baik mencoba bunuh diri . Tidak ada pasien meninggal .

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat mania, hypomania , atau episode campuran antara

pasien yang menerima mood stabilizer ditambah obat antidepresi ( 10,1 % ) dan mereka yang menerima

mood stabilizer ditambah plasebo ( 10,7 % ) . Tingkat respons tidak berbeda secara signifikan antara

kelompok menerima mood stabilizer ditambah obat antidepresi dan kelompok menerima mood stabilizer

ditambah plasebo ( 13,6 % dan 25,4 % , masing-masing; P = 0,10 ). Di antara subyek yang menerima

mood stabilizer ditambah obat antidepresi , tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat apapun

hasil primer atau sekunder antara subyek yang menerima bupropion dan mereka yang menerima

paroxetine.

DISKUSI

Metode Acak, studi plasebo-terkontrol dengan menilai efektivitas terapi ini tidak menemukan bukti

bahwa pengobatan dengan stabilizer mood dan antidepresan lebih bermanfaat dibanding dengan mood

stabilizer saja . Pada penelitian juga menunjukkan bahwa penambahan jangka pendek bupropion atau

paroxetine untuk terapi mood stabilizer tidak meningkatkan risiko dari depresi ke mania atau hypomania .

Kemanjuran klinis dalam penelitian ini dilihat dari hasil utama pemulihan tahan lama jika subjek

memiliki euthymia selama 8 minggu berturut-turut . Sebaliknya , kebanyakan studi kemanjuran jangka

pendek menunjuk sebagai perubahan hasil utama dari nilai dasar pada skala gejala - beratnya pada satu

kunjungan . Hasil penelitian ini karena itu cenderung lebih sesuai dengan harapan dokter dan pasien

dalam populasi umum untuk efektivitas pengobatan daripada hasil penelitian khasiat sebelumnya.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan . Pertama, karena antidepresan bukan kelas

homogen, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa obat antidepresan lain mungkin lebih

manjur atau memiliki kecenderungan lebih besar untuk menginduksi gejala manik daripada obat

penelitian ini. Namun demikian , bupropion dan paroxetine adalah dua antidepresan yang paling sering

direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan bipolar . Beberapa studi menunjukkan bahwa

antidepresan bervariasi dalam kecenderungan mereka untuk menyebabkan beralih ke mania atau

hypomania , bahkan ketika digunakan sebagai tambahan untuk perawatan menstabilkan suasana hati.

Terutama , yang terbesar dari studi ini - perbandingan double-blind dari bupropion , sertraline , dan

venlafaxine oleh Stanley Yayasan Bipolar Jaringan - tidak menemukan perbedaan dalam keberhasilan

antara perlakuan tetapi menemukan tingkat lebih tinggi secara signifikan beralih dari depresi ke mania

atau hypomania antara subyek menerima venlafaxine dibandingkan antara mereka yang menerima

bupropion atau sertraline .

Kedua , efikasi dan keamanan temuan kami didasarkan pada pengamatan waktu yang relatif

singkat. Hasil utama dari 8 minggu berturut-turut dari euthymia , bagaimanapun, mencerminkan periode

jauh lebih lama daripada hasil cross- sectional ( tanggapan atau remisi ) yang digunakan dalam penelitian

khasiat yang khas . Meskipun periode 8 minggu pemulihan mungkin terlalu singkat untuk menjadi klinis

bermakna bagi pasien , interval 8 minggu kesehatan dapat menjadi prediktor yang lebih baik dari hasil

jangka panjang daripada nilai pada skala rating cross- sectional . Efektivitas hasil seperti yang digunakan

dalam penelitian kami mungkin lebih berlaku untuk praktek klinis daripada hasil cross- sectional jangka

pendek , karena manfaat nyata berdasarkan hasil cross- sectional mungkin tidak gigih dan karena hampir

semua uji coba kemanjuran tradisional menentukan hasil pada dasar perbaikan dalam skor depresi -rating

tanpa koreksi untuk tingkat pengobatan-muncul afektif switch. Hasil dari penelitian khasiat tradisional

sehingga dapat misclassify pasien dengan muncul hypomania atau mania sebagai telah memiliki jawaban.

The Stanley Yayasan Bipolar Network melaporkan bahwa 33,3 % pasien dengan depresi bipolar

memiliki respon terhadap pengobatan dengan bupropion , 41,4 % memiliki respon terhadap sertraline ,

dan 35,6 % memiliki tanggapan untuk venlafaxine , tingkat respons ini mirip dengan tingkat respons

efektivitas pengobatan yang dilaporkan di sini .

Ketiga, banyak subyek penelitian kami menerima beberapa bentuk intervensi psikososial.

Meskipun kemanjuran terapi psikososial belum didirikan untuk pasien dengan depresi bipolar akut,

mungkin bahwa penggunaan adjunctive intervensi psikososial membatasi generalisasi hasil penelitian

kami atau mengurangi kemampuan untuk mendeteksi efek terapi antidepresan. Intervensi psikososial

tampaknya tidak mempengaruhi dua kelompok belajar berbeda. Kedua kelompok memiliki persentase

yang sama dari subyek yang menerima intervensi psikososial, dan tingkat respons serupa ditemukan

dalam subkelompok menerima segala bentuk intervensi psikososial dan dalam sub kelompok yang

mengalami penurunan pengobatan psikososial.

Singkatnya, untuk pengobatan depresi bipolar, kami menemukan bahwa mood stabilizer

monoterapi memberikan manfaat sebanyak pengobatan dengan stabilisator mood dikombinasikan dengan

antidepresan standar. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek samping, termasuk beralih ke

mania, antara pasien yang menerima antidepresan tambahan dan mereka yang tidak.