Photoperiodic modulation of adrenal gland function in the rhesus macaque: effect on 24-h plasma...
-
Upload
independent -
Category
Documents
-
view
0 -
download
0
Transcript of Photoperiodic modulation of adrenal gland function in the rhesus macaque: effect on 24-h plasma...
�
� ��
���������� ������������������������������ ������������������ �����
�� ������������������� ������������������ ���������������������
���!���������
�
������"#�$����%�&���$#���'��%�%(%�)�� ���*#�"�� �����%���������+�,#�
-�.��+��%�%(�
�
���/����������������� �0����������������������������1��� �2�/���� �0�����34556 ��������������������2��/�������������� �(��������������������������������������� �0������������������������/����� ��������� �0�����34��3������
�
7"������ ���� �������������.�����������������,�-�.���+�8��������.���+�9���#��:�
��
��������������������������)���������������������������
�
;��'���������������������%������������������%����������������%����������������%�������������
��
�
�
�
�
�
�
�
Page 1 of 38Page 1 of 38 Accepted Preprint first posted on 17 February 2009 as Manuscript JOE-08-0437
Copyright © 2009 by the Society for Endocrinology.
�
� ��
�
�
� ��� ����
<��=���������>��������� ������������������+��������������������%�����������������������������
��������������!�������������������������'�����������������������������#���'�!��%������� ������� �(�
�������!�����������!����.����������� .���!���� ��������������� ��� ����������%����� ��������������"�
��������������������������+��'�#�=��������������������'���������������� ����� ����������?�
������������� ��� �������� ������ ������� ��� �!���������>��� ������ ������������� 7#������$�
������:%�.�������������� ������������������������������������ ����������������#�=�����������%�
'������������������������������ ����'���������������������%�'�����'������������������������@�
������������� ����������� '���� '�����%� ������A����� ���� �����%� ��������!����� @$��$&� 7������'�
����:%� ��$���&� ���� �$$�@&� 7����� ����:#� "������ �"(���� ������� .����� ��������� ������ ����)�
��������� ���� � ���� � � ������������ ��� ����� ��� ���+� ������� ��!���� � � ��������� ������
������������������������� ����7&����:#���'�!��%�������'��������+��������(��!���������� ����
.����������������������������������%�'�����'����� �������������������������(��!���������� ������(�
������ ������ ����!���� ������#� B���� ����������� ��������� � � ���� �������� ������ ���������������"�
��!�����������������(��������� ��������������������������� ������������������'�����������������?�
�������%�������������!��������%�������������������������.�����%����������� ������#�=�+����$�
��������� ���� ������� ��������� ����� �����������%� .���� ���������� ������������������� ���� �����������%�
���������������������� �������.��������������������������������%�'�����������!����������������@�
����������(������������������������.���!���#��'�
�
�
�
Page 2 of 38Page 2 of 38
�
� (�
*����� �������
<�� �������%� ����� �������� � � ����������� ���� .���!���� ���� ����������� ��������%� ���'������
���������� ��� '���� ��� ���������� �������#� � C������� ���������� �������� �� ����� ���� ������(�
������>������ � � .���� �������%� ���������� �������� ���������� ��� ����������� ��� ���� ���������"�
!���������� ����� ����� ��� �� ������� ��!��������� ��������� ���� ����#� <�� ��� '���� ����.������� �����?�
�������������������������������������'����������� �.���� �������%�������������������('�+�������%�$�
����.�����%� ������ ��������� ���� ������������ 7��������� �� ��+� �))%:#� ,�� ���� ������ ����%�%�
��������������������!��.���� ��������� �������.�����%������������%����� ������ ������� �����@�
��.��� � ����������� �������� 7-��.�� �� ��+� �))�%� *�+��� �� ��+� �))@:#� <�� �����%� ���������'�
!������������!��.������������� ���.������������%���������������%�.���������������������������%��)�
��� '���� ��� ��� .���!������ ������� ����������� '���� ��������� � ����!�� ���������%� .������ ���!���%����
��������������������7-��������))":#�����
�������� ���� �������������������� ����� ��������� ���������� �������� ��� ������%� ������ ����(�
�!��������������������������������������������������������������������������#�<�����������%��"�
���������� ������������� ��� ���� � � ���� ��D��� �������������� ��������%� ���� �����������(�?�
��������(�������� 7���:�����%�����.���� ���������������������������������� �����������������%����$�
!��'����������.�� ������D��� ������������.������������������� ������������������.���!���#�=�����%�
����������������� �������� �����������������������������������������.����������������������+����@�
�������� ��� ���� ��������������� ������ 7�.*:� � � ���� �����������%� '����� ���!��� ���� ����������'�
����������� � �'����D����������� ��������%������������������������������������� �� ���� 7&����:��)�
7��������� �''�%� -�.���+�� �� ��+� �))"%�&�'��� �� ��+� �))@:#� ,���������%� ������ ����� � ������� �����
�����+�.��� � ���� ��� �������� ����������8� �������%� ������ �������� ��� ������ ������� .���� ��������
Page 3 of 38Page 3 of 38
�
� "�
������������������������������ ���������������%��������������'����������!��!��������.*�����������
���������������!����������7<����������+��))?:#���
������������������!������������!�������.���� ��������� ���������������������%� �����!����.���(�
��������������������������!�#�<������������ ���������%��������������������!��������������������"�
�� �������� 7E���.���������+��'@�%�$�!��������+��''"%�C��+�������+��''%%�;��������+��)))%�?�
�����������+��))�:%�'����������������!�� ����������������������!����������7��������������+��'@�%�$�
C��������+��''(%�E���&����������+�''@%�$���F�.�������))$:#����������%���������������!��%�
��������� ��������� �� �������� ���&����� ��!���� 7&��������� �� ��+� �'@(%� *������ �� ��+� �'@"%�@�
B���������+��))):%�'���������������� ������������������ �������7-D������������+��))$:#��'�
<�� ���� �������� ����� '�� ���� ���� ������������ ������������� ��� �������� � � �����������)�
�������� ������� ���������������� �������� �� �������������������� ������#������ ������%���� ��������
����'������������������� ����� ��� ���������������������������������������������������%�.�������
���������� ���������������������������������������!�����������#�,�������������'���������������(�
���������� �����������(������� ����� ����������� �������� '������ ���� �������� ������ ����� ������"�
����������#�=��� ����������'� ��������� �������� ���������� ��������������� � �����"(������������?�
��������� ����&����� �������� ��� '���� ��� ���������� ����!���(����� �����#�)����!��%� ��������(��+���$�
������������������������ ���������������������� ���������!��!��������!��������%������������������%�
��������.�����%�������������������#���@�
�
�
�
�
�
Page 4 of 38Page 4 of 38
�
� ?�
���������������������
����������
=�� �!���� ���� ��� ������� �� ������ � � ��������� ���(�������� ��������������� ������� ����(�
���������������������������� ������������������%� ������������� ������ ����(����� 7G(�������:�"�
�!���������>�������� �������������������7#������������8������������@#?�(�������������:#�?�
����� ������� '��� ������ '���� ��� ���'������� �.(���!���� !���� ��������%� ��� ���!������ ������.���$�
7&�'�������+��))@:%�'������������������������ ���������������� ���������#�=�����������'����%�
����������������������������(�������������!��������%�'���� ������������������������������������@�
������ � �������������� 7�#�#%� ��$���&:%�����'���������� ��� .�� ����,*�".�&�!������� ��������'�
"�������%� ��������������'���� ����*��������"��������.�����H��/��� ���� ���1��������������)�
0�����������������#�����
��������� ����������������������������������%�������������'����������������������������������
���� ����'���� ������ �������������� @$��$&8� ��$���&� ���� �$$�@&%� ��� �)� '��+�� ��� ����� ����#��(�
=����� �������������������'�������������.������ ����� ���������� ����'�����%�������������%������"�
�����%� ��������!���� ���,�����#� *���%� ��������� ��� ������ ���������� ���� ������������ ���������?�
.��'���� ���� ������������%� ���� ����� � � ������� ��� '��� ����� ��� )%))� �� ��� ����� �����������#��$�
�����������'�7������)�����<��#%���#�$���%�),%�-��:�'���������!����.�������������������'�����%�
�����%����)@))�����������������?))��#�=���������'���������������'���� ����� ��������!�����.���%��@�
'�����'�������!������������������ ������ ������������8�����+����'�����'����!����.���������������#����'�
,��� ����������������������������%�������!���������>�������� 7�����������@#?�(�������������:��)�
�������������������'�������#�=�����������7�����������������������:�'�����������������������
����������������� ��$���&%� @$��$&� ���� �$$�@&� ��� �)� '��+������ ���� ����� � �����������%� �������
��������'�������������>���'����+��������7�?(�?���A+���#�#:� ����'���.�������.��.������������(�
Page 5 of 38Page 5 of 38
�
� $�
7�?(()� ��A+�� �#!#:� ���� ������������#�� =���� ������� � � ���������� ��� ����������� '���� ������
����������������� �������������1��������#�����������������I���������� ��������#�<��������
�����%������������'������� ������'�������������'�'����'�� � ����� 7�)))���J��())��:#�E������(�
������������������'������������������������!����.��������������!����������������������,������"�
*�������� �������� ��������� .������ 7,*�".:� =�����&�����.����� �������#� =���� ��������� '���?�
�����!���.������!�������������������1����������1������+�$�
�%�
����/��������������������������@�
=��� ����!���(����� ������� � � ����!����� �������� '���� ��������������������� ����� ����'�����'�
����!��������������7)����)������.�������<��#%�-���%�,"%�-��:#�)������� �����������������!�����)�
.���������������������'���������������������������������!����.����� �?(�����������#����������� ����
��������!����.����'������ ����������������'������� �'����7)����)������.������� <��#:#�=��������
����������!����'�������������.������������������!��������.���� �.�����������%�����������%��!����(�
����#� =����� ����������� ���� ����������� ����!���� '���� ���������� .�� ��������� ���� �!�������"�
��.���� �.��������������%��������������������������������%���������!���#�.�������������������?�
'������������������������������ �����������!������������������������������#���$�
��%�
2�����"#������������������@�
� ���� K�)�'��+��� ��������� ��������� � ���� ������������������%� .����� ��������'���������������'�
��������� ���������D����������%�!����������'�������!�����������������������'�!��A������(.������)�
����������������7&�'�������+���))@:#�-������������)%))��%�������.�������������'�����������������
���� ���� ������.��� �������� ��� ��� ������� ���%� ��������� ������ ������ ������#� =��� .����� '������
Page 6 of 38Page 6 of 38
�
� %�
����������������� ������������&=�(�������.�������������������.��%������� �������"�L.%�����������
������������������'�������������J�)�L.�����������#����
�(�
��������������"�
������� ��������������� � � ��������� ���� &����� '���� ����������� ��� ���� ,*�".� ����������?�
���!����� $�.��������������!������������.��� 7&�'�������+��))@:#�-��� ��%���������� ��!����'����$�
�������� .�� ������������������������ ����� ��� �������� �)�)� ���� ���� 7"�����&����������%�%�
<�����������%�<*%�-��:#�&�������!����'���������������.������������������7"<�:%���������@�
����.���� ������� �������� &����(�%(70(���.���������:�����(-��%� ���� M(�N&����� 7���'�
.�A����:#�<����(���������������(��������� ��������� �!���������'���������������)O� �������������#��)�
�����������������������'����(���A��%� ���.����� �������������#�����
�
3��������������������������������������
=�������������������%������������������ ��������������������������������+���������� ��������(�(�
���+���������������!���#�"������������������%�����������������������������'����������������"�
.��.���������������#�=��������������������������������� ����������������!��������� �������������?�
������ �� ����� .�� ���� ��!���������%� ���� ��� ���� ��� ����� '����� ���� ��������������������8� ����$�
�������%���������������!�� ��������������������������������������H�����+#��=���������������������%�
���� ��D���������� � � �� ������� ������� ������ ��� ���� ����#� ������������ ������������ ����������@�
����!���%����'�����������(������."%�'������� �����������������������������*,E�� ����'����'�
.������-�� �����������#���)�
�
Page 7 of 38Page 7 of 38
�
� @�
24��$�������������/��#������������
&����� ��������%� ���� �������� ������� '���� ��+��� ��>��� ��� ����� *�� ���� ������ "*�� '�����
���������� ����� "*����� ������� 7P�����%� E�������%� .�%� -��:8� ���� ����� �������������� ����(�
������'��������������� .�������������������%����� ���� ����������'����������������������������"�
��))�-�������>���7��������=���������%����������%�.�%�-��:#�.��������������&*�����������%�?�
�"*�� ���������%� ��.����>������ ���� ������ ��������� '���� ��� ������ .�� ����,��-�� ��������$�
)���������� .���%� ��� ������.��� ��� ���� ��������$� /�1���� $�������� ��������� 3��������%�
#����#����������!�����������7&�������F�����������))?%�C��������+��))":%������ ���������@�
������BQ-�((���������������������� ����'������#�"*���������� ���� ����!�������������'�
�������'������.����>������������������������'��B���.����������#��)�
"�'��������� ������ �����'���������>�������� ����� ��������)���?#)��.��������������������
������������������� ��� ����B����� ������ �'���� 7E�R���.�%���%�-��:#�=��������������S������S�%����
'����������������������'����������.������������������������7�:%����������7):%������������.���7�:��(�
'�����������)#������)#�?���������!���#�.�����������'������� ��������������.����������%�'���������"�
�����������������!���������������!����������������� �(�?8����������'��� �������������������������� ��?�
��.����>������ !����� ���� ���� �� ������ ������#� ����('���� ������������ ������������ .��'�����$�
�������������'��������������������H���(����%�'������������������$���&��������������������#��%�
�
3�%����%��������/��/��#���������������12���@�
"�����(���������!�������������������'������ ����������������������&*���������%�������))�����'�
� �"*����������,����������+���7P�����:#�=�����!����������������������������'�������������))� ����)�
�."���������#�=����."�����������������������������?����� �=�����-��!�������."�)������)��%����
())��)������ ����������������������%�?)��)�������(�������������%��?)��)������ ������.����������
Page 8 of 38Page 8 of 38
�
� '�
������&*�%�������!������������.���7$���������+��))$:#������������!���'��������������!������
������������� ����������!����� ����� ������!��"*����������������� �������� ������%����� ���� ���������
'��������������������!������(�����%�������+�����������#�=������������������.���'�������������(�
.��������������������%���������������������� �'����7��������-���������:%��������������"�
����<�!������������������B�������7���$���%�),%�-��:���������!���#��?�
=�����������'�����*.;���(,%�������������������������8�*.;���("%�$�
���������������������%�*.;����T���.�%�?H($,�)(%�
��������������������������(=�)"�((H8�,�&��(,%��������������������8�@�
,�&��("%���������������������8�,�&������.�%�?H($,�)('�
��������������������(=�)"�((H8�<$��(,%����������������������8�<$��("%��)�
�������������������8�<$��(����.�%�?H($,�)(��������������������������(���
=�)"�((H8��.�$�(,%���������������������8��.�$�("%����������������������
������%��.�$�����.�%�?H($,�)(�����������������������(=�)"�((H8�U(�����(,%��(�
CGTGGACATCCGCAAAGAC;�U(�����("% GGGCGGTGATCTCCTTCTG; ��"�
U(���������.�%�?H(E<.(TGCTGTCTGGCGGCACCACC-=�)"�((H��?�
�
�
�
��������$�
�������������������������������������������� ��������������������������%��%�
)���� �"(���� ������� ��������� �������%� �.������� ����� ����� � � ���� ������ ������������%� �����@�
��������� ���,��#���#�*������� �������� ��������'������������� ���������� �����������������������'�
7=�.����:#�=�������������������.���� ������$���&����� �����$$�@&��������������'��������������)�
Page 9 of 38Page 9 of 38
�
� �)�
���������������'�������������������7�#�#%����)%))��:%�.��������� ��������������!���������'�����
���������� ����� @$��$&� 7�V)#)?� !�#� ��$���&8� �V)#)�� !�#� �$$�@&:8� ����.��%� ������� �����������
��!���� �������� �� ������� '����� ���� �������� '���� ������ ��� ���� ���+� ������ � � ������ ������(�
�������������� ������ 7,��#� ��%� =�.��� �:#��������� ���� ����������������� � �����"(�����������"�
��������� ������� �������� ��� .�� �������� ��� �$$�@&%� ����� ������� '��� ���� �������������� ����� ������?�
7=�.����:#�)�����"(�����������&������������%��.������������������ �����������������������%�$�
����������������,��#��-#�*������� �������� ��������'��������������������������������������������%�%�
��������.������������������'������������������������������������$$�@&�������������7=�.���@�
�:#�-�����.����������$���&����������$$�@&����������������������������� �����&������������'�
�������� �������������� (("������ � ���� ���� ������� �������� ��� �����������8� ��� ��������%�������)�
@$��$&� ��������������������������� ���������������� 7�V)#)?�!�#���$���&������$$�@&:%�'���������
�������� � ����.���������� � ���� ������������ 7,��#��-%�=�.����:#����'������������%� �����������������
������� ������"(�����������&������������������������.��������������$$�@&%�.���������������(�
'�������������������������� ������7=�.����:#���"�
�
��������������������������������/�����?�
����!���(����� ��� ����� ���� �� ������������!�� ������%� �.������� ����� ����� � � ���� �������$�
�������������� ��������%� ���� ��������� ��� ,��#� �#� ,��('��� �*,E�� ��������� � � ������ ����!�����%�
�������� ���� ���� �����������������'��� ����� ������'����������� �������� ������� ����!������ �������@�
����!���%� ��� �!������ �����(������ ����!���� .��'���� ���� �� ������ ������������� 7,��#� �-:#��'�
<������������%� ���� ������ ����!���� ������ ���� ������ �����%� �������� ���� ����� �������� �� �����%��)�
����������.��������������@$��$&��������$���&�����$$�@&�7������������'�:#�,����������������%����
�!���������+(����������!����'�����������������������@$��$&��������$���&�����$$�@&�7�V)#)?����
Page 10 of 38Page 10 of 38
�
� ���
!�#� ��$���&8��V)#)��!�#� �$$�@&:� 7,��#��-:#� <����������%��������� ��� ���� @$��$&���������������
'��������������'����������������!���������� 7,��#���:%�'������������� ����� �������+������%�'�������
�����������'����������� %����'�������������� ��������!���������� ���������!�������������%����������(�
��������$$�@&�������������7�V)#)?%�,��#��-:#�"�
�
��������������������������������������$��������?�
"�����������B����������������7� �������%�������.����%�.�%�-��:�'��������������������$�
� ����� �����������������������������������������#�B������������������ �����'�����.������� ����%�
����(����� �!���������>��� �������� ����� ���� .��������������� ��� �)� '��+�� ��� ������� @$��$&%�@�
��$���&� ��� �$$�@&� ������������%� '���� ������ �������� ���� ����#� .����������� '���� �����'�
.��'���� ��$���&� /�#� @$��$&%����� ��$���&� /�#� �$$�@&%�'���� ������������������� ����� �#@�����)�
��'��� ����� (�#@� .����� ����������� ����� �����#�������� ����������� �����'������� ����.�������������
�..��!�������� ���� ������������#� =��� ����� ��������� ��!������ ����������� ��������� ��������� �:����
��!��������%��:�������������������������.�����%�����(:������� ������#���(�
�
/���������������������������������$�����������$���������������������������"�
B����������'������ �����������������������@$��$&���������������$���&�����������������,��#(#��?�
=��� ���� � � ������ ����������� '���� ��!��������� �������� ������ ����� ����� ��������� ������ ����$�
�������������� 7�0W�55%� �0W�%� 643�:%� �����+������� ���������� 7417��5:%� ������� ���'����%�
7� #�62%�20205:������������������!���������74�3W5:#�=�������� ������������������'�����������@�
������������������.������ �������������� ���������� ��������� ������ �������!������� � ����(�������'�
����� ������ 7�1�05:� ���� ��� ���� ���������� � � ����������������������������� ������� ��� �����)�
������������ �������� 7�!/0:#� ,������%� ���� ���� � � ������ ����������� '���� ������ ������������
������������������������ ������������������������� �������������������71�85:%�������������� ����
Page 11 of 38Page 11 of 38
�
� ���
�������� ���������� .���� ��� ��D��� ������������.������ �������� 732�9:%� ����� ����(�����.�����
��������� ��� ��.��� ��������� "*�� 7�272:%� ������ ��������� ��!��������� 71�4� �������:� ������
����� �������� � � �������������� ����� ������ 7!055:#� =�� !�������� ���� B���.���� ��������%� '�� ����(�
��������!�� ����(����� ����������� ������ ��������� 7"=(�.":� ��� �����.������ �� �������� ��� ����"�
������������ ����������������������7417��5%�!0#55������1�05:�.��'��������������7@$��$&:�����?�
������7��$���&:��������������7,��#�?:#�$�
�
/���������������������������������$�����������$�������������������������%�
B����������'������ ������������������������$$�@&���������������$���&�����������������,��#�"#�@�
=��� ���� � � ������ ����������� '���� ��!��������� �������� ������ ����� ����� ��������� ������ ���'�
���!��� ������ �� ������������ 72#�4%����%�643�:%� ����� ����� �������� 7#�1�5:� ���� ����(������)�
�������� 7�1��25�:#� <������������%� ����� � � ���� ��!����������� ������ ����� ���'��� �� ������������
���������� .�� �����������'���� ����� ��������� .�� ���������� 7�#�#%�417��5%�#X2�1�%�20205%����
4�3W5%�� #�6%�1���55%��01�5%��0W�55%� 1385� ����0!#�5:#� =��� ����� ������� ������������(�
'���� ������ ���������� ��������.������ �������� ��!����� ������ ����� ������� ��>����� ��!��!��� ����"�
���������������%����� ������������������������78���5%�1���8��/1/%��012�:#�=�������� ��������?�
����������� '���� ������ ��������� �������� ������ ����� ������� �����+���� �������� 7W10�%��$�
1W105":%����������������������!��!������������������� ����������73�125:%�!�������������7!28"%��%�
!84�55:���������������!������� �=�������71�63:%�������������#�&� ��������������������������� ��@�
417��5%� !0#55�����8���5� .��'���� ���� ����� 7�$$�@&:����������� 7��$���&:���������������'�
'���������.������������7"=(�.":�7,��#�?:#��)�
�
�
�
Page 12 of 38Page 12 of 38
�
� �(�
��� ���������
&��A������ ������� ���� ������ �� ��� ���� � ���� ��� ����������� ���� .���!���%� ��� '���� ��� �������
����������� 7��������� �� ��+� �))(:#�,�� ���� ������ ����%� ��� ��� ������� ��'� ��������� �������� ���(�
��!�������������������������� �� ������ ����������������%������������ ���������������������"�
��������#� =�� �������� ����� ����%� '�� ��������� ���� ������� � � �������������� ������������ ���?�
���������� �������� ���� �������� ����� ����������� ��� �� ������� �������� �������%� ���� ������$�
�����#��%�
<�� ����������!����.����%� ���*�������� <����� ����.����%� ���������+���� ��������� ������ .��������@�
����!��������������������'�����#�=����.���������������������������������������� �����������.����'�
'������!������������������������������� �!���.��� �����!�!��%�����������������������������#��)�
=��� '���(�� ����� .�������� ������� � � ������������� ��� ����������� �!������ �������� �����������
��������� 7�#�#%�,������ ��� K"?L� *����:%� '����� ��������� ��+���� ���������� ������ 7-�+��� �'(@:����
���������>���� ��� ��� ���� ��!��������� ��� ���� ������ ������� ��� ������������ 7-�.���+�� �''?:#��(�
=����� ����� �.!���%� �� ��������� ���������!�� ������� ����� ������ ��� �����%� '���� ���������"�
����������� ������ ���+���� ������ ���� ����� � � ���� !������ ������ 7-������� �''?%� �))"8��?�
"�����.����F������ ��'')�%��'').:#� �.���������%�.��������������������������������$�
���'� ����� ��������� ��������� ��� ����������� ���(�������� ��������������%� '����� '���� .���%�
�������������+���.���������+�������������������������������������������������������������#�<���@�
������ �����������������'����� ������������������� ��� �����+�.����������%�'���������+�� ��'�
����������� ���������� ��������������� ��������� ������ ���� ����� ��������� ������ ���� �� ���+� � ��)�
������������� ��������������� ��������� ������ �������(������ ������ 7-�.���+�� �''?8�&�'��� F����
-�.���+�� �))$:#� <�� '��� ������� ��� �� '������� ��������� ���� �������� ��������� ���(�����������
��������������������� ������������������ ������� 7,�����������+��))�8����!��+������+��))(:%��(�
Page 13 of 38Page 13 of 38
�
� �"�
���� ��� ��� �!���� ����� ������������ ��� ������� ����� '�� ��� ������ ��� ����� ����� ����(�������
�!���������>���������������%�������!���#���
=�����������'�������������������������������������� �����������������������%�'�����'����(�
��������� .������ ����� �����.��� ������������������������ ���������� ���=��������� >�����������"�
����'�����%�������A��������������#�����%��������� ��������������������$$�@&�������������?�
���������������'������������������������������� �����������+(������������������������%������$�
�������� ���!���������������������7G�)������� ��������������:�7C����������+��))%:#���������%�
�������������������� �������������������������������������� �����������%�'�������� �����������@�
�.������������������ �����������#�=����������� ����� ������������������ ����)�'��+�� ������.���>��'�
������ �������������� �������� ��� ����� ��'� �����������#� ������ ���������%� .�� ��������� �����)�
�������� ��� ����� �)� '��+�%� '�� ������� ���� �������� � � ������� ������������ ��!�������#� =�������
���������� ��� ����������>��� .�� �� ����������� ��!������� ��� ����������� ��� ����� � � ���� ���!�������
�������������� ���������%� ���� ���� .���� �.���!��� ��� ������ �������%� ���� �����%� '���� ����� �����(�
��������������������������������� ��������������������7$�����������+��))?:#������������� �������"�
����������������������������������������������� �.������������%������������������������������������?�
�������������%����.�����������������������������������������.������������������������������#���$�
=�������������������������������������������������������������������� ������������������������%�
����.!��������������������������������������������!���������������#�,����������������%��������@�
�������������� ������������� ���� � ���� ����� ���������� �������� � � ���� ��������� ������%��'�
������������������������������������+�������#�����%����������������������� �������������������!�����)�
�������� ��� ��������� ������������ � ���� �����������#� =����� �������� ���� ��� ����������'���� �������
��������� �������� �C���������#%�'��������'���������!���������� ��� ���� �������� ����������'�������
������.D�����'�������������������������������������������������������������������7C�������(�
Page 14 of 38Page 14 of 38
�
� �?�
��+� �''(:#� =���� ����� ������� ���� ����� ����� ���� ������(����������� ���������� � � ���� �����������
���������� ���������� ��������� ��D�������� ��� ��������� ��� ������� � � ���%� ��� �������� � ���
����������#� <�� ������������ ����%� �� ����� �����������(��!���������� � ���������������#?������(�
'����!������ ����������������������������������������������%����������������������������������+�"�
�����#��?�
<����������%�'���.���!������������������� ���������������!�������������D���������������������$�
�������#������!����� ���.���� ����������� �����!�������� ��� ����������� � ��������!���� �������'����%�
�.���!������������������%����������������������!����� �����!������������������������#�����������@�
�����(��!�������������������������������������������� ���������!��������������������������������'�
����������.��'���� ���� �'���������#� <�������.�����������>��� ����%� ���!��'�� � �������������������)�
�������%���������������+�� �����������������������!�������������!����������� ��������������������������
���%� ���� ������������ ��� �������� �'�+������ ������!�� ��� ��'�#� <�� ������� ��!���������%� ���������
������������� ���� ���������� ����������� '���� ���� ������ � � � �!���.��� ��'� ������������ ���� ���(�
������� ���� �����#� <�� ����� �������%� ���� ��!��������� � � ���� ����!���� ������� ���� �������"�
�������������� �������� ��� ����'������'��������� ���������>�� �������� � �� �������� �����������#��?�
��������'���� � ������������� ����������� ��� ����� ��������������������>�� ����������������!�����������$�
������������ � �������%� ������������ ������������#�=���������� ����� ���������'��������������������%�
����������������!�����������������!����������.� ������'�#�*��������������������'��+������'���@�
����� ��������� �����������������%����%))��#�=��%������@$��$&�������������'�+�������K?))��%��'�
$������.� ���������������� ���������7�#�#������))��:#����������%��������$���&������'�+��������)�
K%))��%�������$������.� ���� ������������ � �������� 7�#�#%�����())��:#�-������$$�@&%���'�!��%����
�����'�+�������K%))��%�'�����'���@������.� ���������������� ���������7�#�#%�����?))��:#��C�������
!��'��� ������������������!�����������!��7�#�#%�������!��������(������������������'�:%�������+����(�
Page 15 of 38Page 15 of 38
�
� �$�
����!������������� ����������������������'���� ������� ������������#� 7�''�:%�'��������'��� �������
������'�+�(���������������������������'�����#���
����� ��� ���������� '���� ���!���� ����� ������� 7C���� �� ��+� �''(:%� '�� ���� ���� �.���!��(�
������������������!������������������������!���������������%������������������ �����������������#�"�
.���������%� � � ���� !���������� ��� ����� ����������%� ����� ���� ���+���� ��� .�� ���������� .��?�
�������������������������������#�������������� ����� ���������������� ������������������������%�$�
�����������������.���%�'��������'����������!�������������������������������%��������.���������#��%�
��������� � � ����&����� ������� ���� ���� ��!���� ��� � ���� � � ���� ������� ��� ������� �������@�
&���������� ��!���� ��� ��������%� �������� .���� !����� ������� ��� ��������� ��������� ������'�
�����������������������������8�������������!������������ ������������������'�����������������)�
�� ������� ��.��� � � �������%� ��� ������ ���� ������� � � ����� !����.������ .��'���� ����!�����#����
*�!���������%��������+�� �����.!������������������������������������������ ��������&��������
��!��������������'�����������+��������������� ������������&�����������������������������.�����(�
�.���!���������������7&�'����������))@:#��������������������%�������� ��������������!����������"�
� ����������������#?������'����.���!��� ���&����������������������������#�.����������������?�
���������� ������ �&�����'���������������������!���������%���������������������������������!���$�
����������.���!����������������#�������������������������.������������� ���&������������%��%�
������������������������������������������������'����������!����������!����7.������F���������@�
�'@"%� &���������� �� ��+� �''�:#� <�� ���� .���� ��������� ����� &����� ����� .���� ��� �� ������!���'�
�������������������� ��� B�-��� ���������� ���� ��� �� ������!����������� ��� ��������� *)&���)�
�������������!���#�<���������� ������!��'�������� ������������&�������������������������.������� ����
.�(� ������� ��� ���� ����������� 7-�������� �� ��+� �''$:%� ���������� ����� &����� ������ ������
�������� �� �������� ������� �����#� <�� ���������� '���� ���� �����(��� ��� �.���!��� ��� ���� ��������(�
Page 16 of 38Page 16 of 38
�
� �%�
�����������������!�����������%� ���������(��!��������� ���&����������������.�� �����������������
���������������������������������������������'����������%�����'���� ��������������������������������
�����A������������#�(�
=��� ���������������� ���� ����(����� �."� ����� ������������ ����� ������������ ���� �� ������"�
��������������������������������������������%���������������������������� ���������������'�����?�
��'����������� ���������������� �������#� =����������������������� ����������������� ��������$�
����������������������+���������������������������������%������������� ������������������� ������%�
'�����������������������������A����������������%����� ��������������������������������������#�@�
=��� ����������������� ������� ������ ���� 7�#�#%���!��������%� ������������������������.�����%�����'�
������ ��������:� ������� ����� ���� �������� ������ ��������� .���� ��������� ���� ����������)�
��������������������!������������������(����������������.�������������������������������#�=�������
�����������������������.������.���!����������������.������������������� ������������������������
���.������!���������������������#���(�
=���������������������������������������������������������������������������� �����������!���"�
����� ���������� ��������#�-��������������������� ��� �������������!��.���� ��������� ��� ��������� ����?�
��!��������������������� ������������� 7������������+��''':���������� 7;�+������+��))":#�)�����$�
�����������%� �����������������!��� �����������������%������ ����� ������������������������������%�
�������������������������!������.������������� ����������#�,����������%���.��� � ��������������@�
7"))���%�()����:�'������'������ ������������������������������������������� ������+����������'�
������������+����%��������������'����������!��!��������.*���������������������!�����������)�
7<����������+��))?:#�����������������.��;���.��+������#%��������� ���������.*�����������������������
����������� ������%� �������� ���� �������� ������%� ������� �� ����'��� ����� ��!��!��� !��������������
��������������!�������������������������� ���������!���������������%����������������������(�
Page 17 of 38Page 17 of 38
�
� �@�
��������������������������������7;���.��+�����+��))%:#�,���������%���������� ����������������
���������������� ���������������������+�����'��� ���� ������������ ���������������� ������� �������
������� �������������� .������������ ��>����� ��� ���� �������� ������ 7B������� �� ��+� �))":#� <��(�
+�������'�������������!�����������%�������������������������������������������.������!�����.��"�
��������������������������������7�#�#%�������������������������������:%������������������������?�
����'��������.����!��!��#�<���������������!��������%��������������������������������������.��$�
����!�������������������������7�#�#%���$���&:%�'��������������'������������ ����������������%�
�������.�������!����'������������#��@�
=��� ����� ����������� ����� ����� ������� ����� ���� �������� �������� ���������� .�� ����.��� � �'�
�������������������������������������.����������������������������#�=�����������������������)�
���������������� ������������������ ��������� �������������������8��������%��������+�����������������
�������� ������������ ����� ����'� ���� ������ ��� ��������� ������� ������� ����� ��!��������������
����������� ����������� '���� ����� ���� ������ ������������� 7�#�#%� ����� ���� ��'� �����������%��(�
��������!���%� ���� ��������� ���� �!����.�����:#� �� ���������� ���������� ����� ����� �������� �����"�
�.���!����������� ������������������� ��� ����������������������������#� <���������%������������?�
�������������!������������������ �� ��������� ��� ���� ������ � ����.���%� ��������.������������ �����$�
����������� ���������������#�<����������%������������������������!��������������������������������%�
�������������'����������!��!�����������+������.����������������������������(���������+����������@�
������7����>�����+��'''%�"���F�-��������))�:#������������� �)=�������������������������.�����'�
�������������������������������������%������������.������������������������������������������������)�
���������� �������� ����+(����� ����������� 7E����>���� �� ��+� �))@:#� =���� ���%� �������� �������
��������� ���!��� ������� ��� +��'�� ��� �������� �������� ������ ������%� ��� ��� �����.��� ����� �����
Page 18 of 38Page 18 of 38
�
� �'�
���������(�������������'�����������+����������������������������������� ����������������������
����������#���
<��������%��������������������������������� ���������(��!������������� ������������(�������(�
���������� ��� �� �������� �������%� ��!��!���� �"(���� ���������� ��� �����%� '����� �������"�
.���!�������.���!������%����'�������������������������������#��������� ���� ����������� � ������?�
������� ����������������������������������.����������������� ����� ������� ������%� ����$�
��������������>�������������������� �������� �����������������������������������7.��������%�
��+��))"8��..����F�-�����))@:%� �������>�� ���� �������������� ������������ ��������#� =��������@�
��������!��������'����������!����� ����� ������ ����������!���������� ��������������������������'�
.���!���%�������������������������������%�����������!�����������!���� ��� ������!���������� ��)�
���������� ��������������������������������%������������������ ����!������������7C��>(&���������
����+��'@":#����
��(�
� :��;����������"�
C��'�����������+�&�#�"�.�����"� ������� ���������������!�������� ������!������������ �'���������?�
���.����������������7�!����.�����������AA'''#���������#���A�� �'��#����:#�=���+������������������$�
&���������+����� ������������������������'�����������������#��%�
�
&��������@�
=����'��+�'������������.���������� ��������.�������)�������=������������ ����'����*���������'�
<���������� �����������������B)�("%%%��B)�$"%�%��B)�'$��%��&)�'�@$�����""))�$(#�=����)�
��������������������������'��������� ������ ���������������'�������D����������������������� ��������
�����������������#����
Page 19 of 38Page 19 of 38
�
� �)�
��� �����
�..����&�%�-����<)��))@�*�������������������������� ���������������������������
����������� �������������� ������#�"�!��'�������������������)���.�����&���������7���(�
����'��&,<��)#�))%A����?"())@(')''(@:#��"�
����������,%���������%�,�������"%�,�>>�����%�=���������.%�,�������&%�.������,��'@��?�
.������������������������ ������������!������������������������������ ����������.D����#�$�
1��������������(��)%(��"#�%�
-�+���&"��'(@�=����!�������� �.��������������#�<��� /�������7���������������������#�#�@�
B�������:%�B#"#����-����7��:���#�$�(�%%#�,� ����-��!������������%�$�����#�'�
-��������"%����)��������.%�&�.������B��''$��������������� ���������*)&������������)�
�������.��������������������������������������������.����������������� ��������������!������
���������������#�<���������4��������)*���'((��)�#����
-��.���&%�&��.����,�%�E��'��������;%������%�=�������)%�*������"&��))���������������������(�
������� ������(������� ��+������ ��� ��+���� ���� ������(������� ������������ � � �+����"�
������ ������#�����������������4������������������������((�")$%(")%�#��?�
-D���������%��������-%�,�����%�-��������B;��))$����������!���������� ����������%� ���������$�
������������������%������������������������������ �������'������������#�<����������%�
1�������� �������������������#���������()�(%'@((@)�#��@�
-�������,���''?����������!��������������������������������!����������� ������#�=����'�
P��������"�!��'�� �-�������+,��"�(�$"#��)�
-�������,���))"�����������������������������������Y�<���������2����������2�������)(��@)(���
�'�#����
Page 20 of 38Page 20 of 38
�
� ���
.�������-%�����������'@"������������� ����� �����������������������%�������������������������
��������������������%���������.���������������������������%����������������������������
�����(��������������� ��������������#�4��������0������>��)?(��)#�(�
.�������&%����������&.%�-����<)��))"�E����������������������������������������������"�
7�������:���������#������������2�������/�#���������(��((�$#�?�
&�����������%�)�D�'�+��)&%����!�+�.�%�$�������&��''��"��������.�����������$�
���������������������� ������ �������������������������� ���%���������������� �����B�-���%�
��������#�4���������>���%(�(?#�@�
&���������&�%����-������B%�E�����������'@(����������!���������� ��������'�
��������������������������������������������������������������������(����������'����#��)�
1�������� �������������)?��?(()#����
&�������&,%����������.���))?�.����������� ����(����������������������'�����.��������������
������������������� ����#�3�$�����������������?+�()$((�"#��(�
&�'���&$%�-�.���+���,��))$#�*�������������������������������������������!�������� � �������"�
�������������7#��������������:#�2����������2����������+>�?('(?"$#��?�
&�'���&$%�)��������&�%�<������&;%�-�.���+���,��))@�� ����� ���������������������������������$�
�������������������������������������������������#�4��������������������(��"��(�"��#��%�
,��������%�-������$%�E��Z>�>��%�RZ��������))�����������������������������������������@�
�.=�A������������������������� ���������������#�#��������-(�?%($�#��'�
B�������"E%�-����!����$%�����!��$$%���..����$��))"���!����������������������������������������)�
������������ �������������������.��������������>���������*�����������=���� ���������� �������
��������������!������������������������������#�2�����2������#�������2�����2���������
)����?�(�?@#��(�
Page 21 of 38Page 21 of 38
�
� ���
B�������%���������)%��+�!������$=%�.�����������&)��)))��������������.����������!�����������
� �.��������������������� ������������������%�������������������������� ���%��������.�����
�7��:%�<��%����������%����� ����������������������������'����#�1��������1���������+��@%%#�(�
��������)%�B�������%��+�!������$=%�.�����������&)��))���������������.����������!���������"�
� �������������������%���������������%�������������������������'����#�1�������1������������?�
-,(��?((?#�$�
���������)���''��*��������������������#������������������3���������>,�(?J%�#��%�
���������)%�,@*�����&�%�)��'��������))%�.�������������+�������������� ���������������@�
����.������������#�<��������� �������������)(>��@%(�'@#��'�
���������)�%�"������-%�)��'��������))(�������+'��+�'�.����������������������.����������)�
���������%����������������������#�4����2/�.��4����������$"'($$�#����
������;%��������%�;���+��)%�,+���*��''�������������������� ���������������������������
�������������#���������<��������������������2��������!�������/�1��������/��(�
�������������*��@@?(@'�#��"�
<�������%�)����=%�-������=%�-������%�)��.�����%�*�+������&%�=�D������B%�,+��������?�
�))?�$���������!�������������������������������� ������������������������������������������#��$�
1���#������������'%(()%#��%�
;����&�%�"�����).%�)��=%�"����B%�;�����=�%������+��&�(��%�,�+����<���)))�������������@�
���������� ������ �����!������������#�2��/������#�������*�$%(%(#��'�
;�+��E%�&D���D�!����&%�.!�D����B%�&�!���!����E��))"�� ����� ����������������������������������)�
����������������������������������������������#�<��������� $���������2��������,+�"��?(���
"�()#����
Page 22 of 38Page 22 of 38
�
� �(�
$���B%�.���������))$�&�������������������� �������������������������������� ����'������
!�����������������.���������!����Y����������� �������������*+�$)($(#���
$�����&"%�&�'���&$%�-�.���+���,��))$�='����( ��(������������������������������������(�
�������������������������#�#������� ��������������,���$"(��%$#�"�
$�!����)�%�)���������*%�& ��$;��''"�&���������������������������� ����������%����������?�
���������������������������������+�#��������#������2������>-��?(("#�$�
$�������B�%�&��������&&%������������%�C������B%���>�������&B��))?�������� ���������������%�
��������������������������������������� �����������������(.�������������������������#�@�
�������������)�*�(%@�((%')#�'�
*�+���*%�,����%�=�������=%�����+�=%�=�+����=%���������;%�=�����%�;����=%�;���������)�
�%�-���=%�;��+�'��=%�<����)%��������&%�<'���'���%��>+��=%��������%�*�����=%����
)�>�����)%�*���+�'��=%��.���������))@�=�������������������������.�������������������
����������������������#�4�����,�(�%(��#��(�
*������B=%�$�+����&%����+���($������$%��������'@"�.�������������������������������� ��"�
���������!����.�����������������������'����#�1�������������!������������)�()�((�'#��?�
�������)%��D����,��))?������������������� ������������������������������������ �����$�
7&���(�:���!����������������#� $���������/�����������,�?@�(?@%#��%�
"�����.����=%������ �&��'')���������������� �������������������<#�.������%����������%�����@�
.���Y�<���������2����������2�������>��'?(��$#��'�
"�����.����=%������ �&��'').��������������� �������������������<<#���!������������)�
������������#�<���������2����������2�������>���%(�('#����
"���&%�-�������&&��))��)����������������������!���������������B�"��������������������������
Page 23 of 38Page 23 of 38
�
� �"�
�������������������B=�(%�B�"��������#������������������������������#�<���������2������������
1���������++���?�(�?@#���
����>�")%�)����&.%�"������"&%���������<%�����.���))%�"������>�.��'''�)�������������������(�
������������������������������������'���������������������������������������#�8�� 2�<������)-�"�
�?"%(�??$#�?�
���������%�B����)%�$��>���%�*������B%�,������,%�������������%�"���������)�%��������������'''�$�
$���(�������������������������� ������������������������������������������������������%�
���������!���+�<�����������������������1����������������������-)�""�(""@#�@�
���!��+��".%�C�������$%���������)�%�)���+��-%�������)"%�;������&"��))(�<� ������� ��'�
������������������������������������������!���������>��������������������7#�������)�
�����������:#���������<���������������������*,��%(��#����
-�.���+���,��''?����������������������������������������� ����������.�������#��<��� $������������
�����������'�3����2������4����������8������%�&#C#�-�����F�E#-#�)������7���:%��(�
.�������'%���#�?((�%'%�.".������%�-����"����#��"�
-�.���+���,%�&�'��� &$%�B��� �����E=%�)�������� &�%� $����)�%�"����B�%� <������&;��))"��?�
� ����� �����������������������������"(�����������&��������������������� ������ �����������$�
���������������������#��������������4.�X��/�����������������),)(�""((""%#��%�
E����>����,&%�=�����(,�� ���.%�"��������B%�)����>�*%�.�������.%�=������.��,%�E����>������@�
B&%����[�(,���\�)��))@�.���+�����������������������������������������������������������'�
�����������������������������������������+���������!��������������Y� �������������)�(��"?"(�)�
�"$�#����
Page 24 of 38Page 24 of 38
�
� �?�
E���.������C%�E���������%�$�������"%�.���������B��'@����������%��������������������������
!����������� �����������������!��.���()��%��.=��������������#�!������������<�����������
�����������������2������)+�((�(#�(�
E���&��������%�;��+�� �B�%���!���D��&���''@��.������� ����������!����������������������� �"�
���������������������������������������#�1�������������!������������)>�$�(($(�#�?�
C��+���-"%�-����"%�*����&�%�C����B.%�C�..�&&��''%����������!��������������������������$�
� ����!������������������#�<���������1�������� �����������������#���������?��")�?(")�'#�%�
C������B.%�&��������&&%�.���+��<&%�$�������B�%���>�������&B��))%�"��� ������������������ �@�
�������������������!��������������������������#� �������������)�(�(�(('#�'�
C����R*%�$�'���)B%�*��)�%���������%�E�����)=��))"�<����� ����������������>������� ��)�
�����(��������������!���7<�.:����.���������� �������������B���.�������� ����� ����������
������>������� ����������������� ����������������������������������������7*��:��������#����
2#1�2��������������>��$?#��(�
C����=�%�)���&�%�-��.����B%�B��������%��������&�%�-��+���.%�-������.��''(�.�����!�������"�
� ������������(��������!���������������������#���������<���������������������*>�@"$(�?�
@?%#��$�
C��>(&�������%�C�!���"�%������ �&��'@"���������������� ����������������������������������#��%�
*���'��������� ����+)�(�$((�'#�@�
��
�
�
�
�
Page 25 of 38Page 25 of 38
�
� �$�
&������������
����������� �������������������������������� �� ������������ �������������������� ���!��"�������
��"���� ������� "� �#����� $���"�� ��"����� %���� ���� ���� ���"� ���� ��"�� ���"���� ������ �&�(�
%��'������(������������ �����������������������������)�����������(�����������"�����*� �+�"�
�,� -� .��� ,���/� ���� ����� ���� ���0��� �������� ��� ���� 1������2������ ��� �� ������ ����������������?�
���� ����� ������ ����� ������ ���� ���� ���� � ���������� 3������������ ���� ����� ����� ����$�
����������� ��������0�����������������������������3�������������� ����������������������������%�
��!����������/������ ��1��!��@�
�
������������ ��������������������"������ ��1��!�����1���� ��"�2�����"�����������"� �#���������'�
4���������5�6�����������1��� �����"�����"��������1���������"��������%����(��������#��������!��)�
���� �&� %��'�� ��� 7�5�8�/� ���5���� ���� �8�57�� ��������� ����"����� ,���/� ���� � ��1��!� ���� �������
���0��� �������� ��� ���� 1������2������ ��� �� ������ �������������� ����5� 6�����������1�� "�������
� ��1��!�� ����������&�%��'����������3������������� �����������1�� �"�������� ��1��!������/������(�
������������������ ���� ���� ���������0������������ ������ ������������3������������������������"�
������������� ������!����������/������ ��1��!������9�����������!����%��� ��������������"������?�
� ��1��!�1����0�����1����� ���&�%��'���������9�"���������%����"���� ��������������"��� �����$�
�,:)�������%���0!������������������)�� �����������������"�����*� �+����"��������������"������%�
;�<&�&=/�;;�<&�&����@�
�
������ ������ ����� ��������!�������������������������(����������3��������"� ������!��%�����'�
����!2��� ����� ������������"�+� �=�&�� ������������"����� ����� � � ������� � ������������������)�
�������������!� ��� ������ ������ �(��� ��� ��� ������ ������������� ���� 3�0��� ��� ������ ��1��1��� ������
��1����"���/��������!������������"���0����"����� �"" �����������/��������������!��(�������� ������
7�5�8��������5������<&�&=��� ������� ��� �"���������%����"����0!� � ���������������(�
Page 26 of 38Page 26 of 38
�
� �%�
�
������ �� ���� �� ��� ����� ��!�� ��� ��������������������(����������3��������"� ������!��%�����"�
����!2��� ����� ������������"�+� �=�&�� ������������"����� ����� � � ������� � ������������������?�
�������������!� ��� ������ ������ �(��� ��� ��� ������ ������������� ���� 3�0��� ��� ������ ��1��1��� ����$�
��1����"���/��������!������������"���0����"����� �"" �����������/��������������!��(�������� ����%�
�8�57��������5������<&�&=��� ������� ��� �"���������%����"����0!� � ���������������@�
�
������ �� �(��������� ��1���� ����� >������������ ?4���� ������4��� ���"���� 0!� 3�#"����'�
#63�$96�)�� �����(���������"����*� �+��,�-�.��� ������� ��� �"���������%��"���()�
0!����%�!��,:)�/������%��0!���������������;�<&�&=/�;;�<&�&����(��
Page 27 of 38Page 27 of 38