PetunjukPernyataan Konsensus: Penatalaksanaan Hepatitis Imbas Obat pada pasien TB dengan HIV positif

E Jong,1 MD, PhD; F Conradie,1 MB BCh, DTM&H, Dip HIV Man; R Berhanu,2 MD, DTM&H, Dip HIV Man;A Black,3 BSc, MB BCh, FCP (SA), Cert Pulm (SA); M-A John,4 MB ChB, FCPath (Micro), Dip HIV Man, DTM&H;G Meintjes,5 MB ChB, MRCP (UK), FCP (SA), Dip HIV Man, MPH, PhD; C Menezes,6 MD, MMed, Dip HIV Man, DTM&H, FCP (SA)

1. Clinical HIV Research Unit, Department of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa2. TB Focal Point, Right to Care, Johannesburg, South Africa3. Wits Reproductive Health and HIV Institute, Department of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa4. Durban International Clinical Trials Unit, University of KwaZulu-Natal, Durban, South Africa5. Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, and Department of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Cape Town, South Africa6. Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa

Corresponding author: F Conradie (fconradie@witshealth.co.za)

Penolakan. Pernyataan konsesnus ini merupakan hasil dari konsultasi dengan para penulis dan ahli lain. Pada saat itu, penerbitan jurnal ini mewakili saran terbaik berdasarkan data dan pengalaman penulis serta para ahli. Kami mengakui bahwa informasi dikumpulkan dari uji coba terkontrol acak dan data kohort. Pernyataan konsensus ini masih perlu diperbarui. Akan ada setidaknya dua tahunan review dokumen.

Drug-induced liver injury (DILI) pada pasien koinfeksi HIV/TB adalah masalah umum di Afrika Selatan, strategi dan pengenalan kembali obat-obatan anti TB merupakan suatu tantangan bagi tenaga kesehatan. Meskipun pedoman internasional pengobatan TB tersedia, definisi DILI tidak seragam, manajemen anti-retroviral terapi (ART) pada koinfeksi HIV tidak disebutkan dan manajemen DILI tidak seragam serta tidak memiliki pendekatan yang praktis. Dalam pernyataan konsensus ini, kami merangkum aspek penting dari DILI dan memberikan panduan praktis untuk tenaga kesehatan pada berbagai kelompok pasien dan pengaturan kesehatan dalam pengenalan obat anti TB dan ART pada HIV/TB dengan DILI.

1. Latar belakangSecara global, 34 juta (31,4-35.900.000) orang hidup dengan HIV pada akhir 2011. Afrika Selatan (SA) merupakan negara tertinggi dengan 5,6 juta orang yang terinfeksi.[1] Dari sektor publik terapi antiretroviral (ART) telah melihat 1.6 juta orang mulai terapi tersebut dan peningkatan proporsi dari individu yang memenuhi syarat memulai pengobatan.[2] SA menduduki peringkat ketiga tertinggi tuberkulosis (TB) beban di dunia dan peringkat keempat tertinggi dalam kasus MDR-TB.[3] Diperkirakan 60-80% dari kasus TB baru di SA HIV koinfeksi [3,4]. TB tetap merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas antara orang yang terinfeksi HIV dan TB terdiagnosis adalah penyebab utama kematian di bulan pertama ART.[5] Kepatuhan pengobatan TB merupakan faktor penentu penting dari menguntungkan hasil pengobatan, dan mereka yang pengobatan standar, terutama jika segera setelah memulai pengobatan, terus menjadi sumber infeksi dan transmisi dalam masyarakat.[6,7] Dua kali lipat risiko relatif lebih tinggi dari efek samping telah dilaporkan pada orang yang terinfeksi HIV. [8,9]Drug-induced liver injury (DILI) diakui merugikan reaksi obat pengobatan TB dan ART. DILI mempersulit pengobatan TB dalam 5-33% dari pasien. Obat anti-TB lini pertama terkait dengan hepatotoksisitas yaitu isoniazid (INH), rifampisin (RIF) dan pirazinamid (PZA). Tergantung pada rejimen, DILI berkembang di 9-30% dari pasien yang menerima ART [11], meskipun nevirapine (NVP) dikaitkan dengan risiko tertinggi DILI. Sebuah retrospektif, studi observasional dari SA menunjukkan di rumah sakit dan 3 bulan kematian di antara pengobatan TB atau pasien DILI ART terkait dari 27% dan 35%.[12]Mengingat tingginya prevalensi HIV dan TB, DILI TB/pasien koinfeksi HIV adalah masalah umum di SA pengaturan dan pengenalan obat anti-TB merupakan tantangan bagi pekerja kesehatan. Meskipun internasional pedoman pada pengenalan pengobatan TB yang tersedia, definisi DILI tidak seragam, pengelolaan ART di HIV koinfeksi tidak disebutkan, dan bimbingan manajemen tidak seragam dan tidak memiliki pendekatan praktis. Dalam pernyataan konsensus ini, kami bertujuan untuk meringkas beberapa aspek penting dari DILI dan memberikan panduan praktis untuk petugas kesehatan, untuk kelompok pasien yang berbeda dan pengaturan kesehatan , di pengenalan obat anti - TB dan ART HIV/TB yang koinfeksi menyajikan dengan DILI.

2. Mekanisme DILIHepatotoksisitas dapat terjadi akibat toksisitas langsung dari primermajemuk, metabolit, atau dari imunologi respon, yang mempengaruhi hepatosit, sel epitel empedu dan/atau hati pembuluh darah. DILI diprediksi umumnya ditandai dengan dosis tertentu dan cenderung terjadi dengan cepat. Radikal bebas berbahaya menyebabkan hepatosit nekrosis di zona terjauh dari arteriol hati. Reaksi tak terduga atau untuk sebagian besar jenis DILI. Reaksi hipersensitivitas ini terjadi sebagian besar independen dari dosis dan relatif jarang untuk masing-masing obat, dan dapat mengakibatkan cedera hepatoseluler dan/atau radang saluran Portal dengan kolestasis.RIF kadang-kadang dapat menyebabkan gangguan tergantung dosis dengan bilirubin serapan, sehingga subklinis, hiperbilirubinemia tak terkonjugasi [10]. Ini mungkin penyakit kuning tanpa kerusakan hepatoseluler sementara dan terjadi pada awal pengobatan atau pada beberapa individu dengan yang sudah ada sebelumnya penyakit hati[10] cedera Hepatocellular tampaknya menjadi langka. PZA dapat menyebabkan hepatotoksisitas baik tergantung dosis dan istimewa. PZA dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas dengan eosinofilia dan luka hati atau hepatitis granulomatosa di sejumlah kasus. INH dibersihkan sebagian besar oleh hati, terutama oleh asetilasi oleh N-asetiltransferase, 2-Mono-asetil hidrazin adalah salah satu utama metabolit; metabolit reaktif yang mungkin beracun ke jaringan hati melalui generasi radikal bebas. Hepatotoksisitas INH terjadi umumnya dalam beberapa minggu ke bulan, bukan hari dari mulai obat, seperti terlihat dengan reaksi hipersensitivitas. Tidak seperti hipersensitivitas klasik reaksi, INH rechallenge tidak selalu menimbulkan kambuhnya cepat hepatotoksisitas.[10]Hepatotoksisitas karena ART mungkin akibat dari pemulihan kekebalan dan pengembangan cedera hati akut berhubungan dengan peningkatan respon imun terhadap virus TB atau hepatitis B (HBV) Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS). HBV-IRIS sebagai cedera hepatoseluler akut, sedangkan TB-IRIS menyajikan dengan gambar obstruktif. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) berhubungan dengan risiko toksisitas mitokondria dan steatosis hati. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) juga terkait dengan hepatotoksisitas. Reaksi hipersensitivitas diamati dengan NVP juga dapat mencakup transaminitis parah.[11] NVP-DILI mungkin disertai dengan ruam dan demam. Hepatotoksisitas juga diamati dengan efavirenz (EFV), tetapi mekanisme tampaknya berbeda.[13] mekanisme PI-associated hepatotoksisitas tidak dikenal. Beberapa studi telah menyarankan metabolisme obat gangguan, terutama pada individu dengan penyakit hati yang mendasarinya. [14]Untuk memperumit masalah, yang TB koinfeksi pasien HIV sering terkena obat berpotensi hepatotoksik lain dan rentan terhadap kondisi yang berhubungan dengan kerusakan hati. Kotrimoksazol mungkin diresepkan sebagai terapi pencegahan atau pengobatan untuk pneumonia jirovecii atau toksoplasmosis. Ikterus kolestatik dan nekrosis hati dikenal efek samping dan bisa menjadi bagian dari hipersensitivitas obat sistemik Sindrom yang terjadi independen dari konsentrasi obat plasma. [15] Sepsis bakteri juga dapat menyebabkan kerusakan hati oleh berbagai mekanisme, termasuk pelepasan peroxynitrite oleh leukosit, mengakibatkan kerusakan dengan membran sel; apoptosis limfosit dan gastrointestinal sel epitel; dan iskemia jaringan akibat obstruksi mikrovaskuler [16] Pola dipicu oleh pelepasan mediator pro-inflamasi. Umumnya dicampur dengan peningkatan kadar bilirubin. TB itu sendiri dan TB-IRIS dapat melibatkan hati. Hati TB-IRIS mungkin lebih umum daripada dihargai secara klinis. Sekitar 56% pasien dengan TB-IRIS memiliki hepatomegali klinis. [17] hepatomegali di TB-IRIS sering lembut dan pasien mungkin mengalami gejala kuadran kanan atas nyeri, mual dan muntah. [18] Pola khas enzim hati kelainan dicampur dengan ketinggian moderat transaminase, tapi kenaikan jauh lebih signifikan dalam enzim canalicular. [18] Gammaglutamyl transferase (GGT) secara substansial lebih meningkat pada TB-IRIS pasien dibandingkan pada pasien HIV-negatif dengan TB melibatkan hati. Sementara bilirubin dapat meningkat, ikterus klinis jarang. [18]Membedakan hati TB-IRIS dari DILI dikaitkan dengan obat TB, ART atau kotrimoksazol, menimbulkan teka-teki klinis. Sayangnya, tidak ada fitur benar-benar prediksi baik IRIS atau DILI. Hepatomegali dominan ketinggian canalicular yang enzim, tidak adanya penyakit kuning, dipertahankan fungsi hati sintetis dan TB-IRIS fitur dalam sistem organ lain mungkin menyarankan TB-IRIS bukan DILI. Rute diagnostik yang lebih pasti adalah dengan melakukan biopsi hati. Namun, prosedur ini invasif dan tidak mudah tersedia. Fitur histologis diamati pada pasien dengan TB-IRIS meliputi peningkatan secara signifikan jumlah granuloma per inti hati [18] dengan eosinofil yang melimpah palisading sekitar granuloma ini. Ketika ada keraguan apakah tes fungsi hati (LFT) kelainan mewakili TB-IRIS atau DILI, lebih aman untuk mengelola sebagai DILI dan memantau respon.

3. Faktor risiko untuk DILIFaktor risiko DILI pada pasien yang menerima pengobatan TB atau ART yang baik dijelaskan dalam literatur. Faktor risiko yang paling penting dalam individu menerima pengobatan TB adalah: usia > 35 tahun; menjadi seorang anak; mungkin perempuan jenis kelamin; hepatitis B antigen permukaan (HBsAg) positif, terutama jika EAG- positif; menggunakan alkohol; Status asetilator lambat; Penyakit TBC yang luas; peningkatan dasar alanine transaminase (ALT); malnutrisi; hepatitis C virus co-infeksi (HCV); [10,19,20] dan HIV koinfeksi. Namun, sebagian besar data TB-DILI pada orang yang terinfeksi HIV berasal dari pengamatan Studi atau percobaan pengobatan, umumnya sebelum munculnya ART yang efektif. Definisi hepatotoksisitas dan metodologi bervariasi antara studi, dan paling tidak memiliki kelompok kontrol HIV-negatif. Pengaruh keseluruhan nfeksi HIV sendirian di DILI selama pengobatan TB sulit untuk menilai, tetapi tampaknya sedikit, dengan pengecualian satu studi di mana lain penyebab pengganggu dari DILI hadir, seperti penggunaan narkoba suntikan, alkoholisme, ART dan hepatitis virus. [10] Satu studi dari Ethiopia melihat TB-DILI dalam populasi dikelompokkan berdasarkan status HIV; [21] yaitu TB-DILI biokimia pada orang HIV-positif dan HIV-negatif. -Infeksi HIV (odds ratio (OR) 3,6; Interval kepercayaan 95% (CI) 1,5-8,5), obat bersamaan asupan (OR 2,7; 95% CI 1,2-5,8) dan CD4 rendah + count (0-50 sel / ml: OR 21,3 (95% CI 2,2-204,9); CD4 + 51-100 sel / ml: OR 5,2 (95% CI 0,6 - 46,0); CD4 + 101-200 sel / ml: OR 4,3 (95% CI 0,4-42,4)) relatif terhadap CD4+ menghitung> 200 sel / ml, diidentifikasi sebagai faktor signifikan terkait dengan biokimia TB-DILI. [21] Faktor risiko yang terkait dengan ART-terkait parah. hepatotoksisitas adalah elevasi dasar di aminotransferase serum, bersamaan hepatotoksik obat, trombositopenia, ginjal insufisiensi, HBV kronis atau koinfeksi HVC dan jenis kelamin perempuan.

Tabel 1. Overview of monitoring advice and cut-off levels for DILI according to exixting guidelines

AuthorityMonitoring in the presence ofrisk factors (especially liverdiseases)Cut-off levels for DILI and stopping drugs

ATSYesALT >200 IU/l, or ALT >120 IU/l with symptoms

BTSYesALT or AST >200 IU/l, rise in bilirubin

ERS, WHO, IUATLD-ALT or AST >200 IU/l, icteric patient

HKTBSYesALT >200 IU/l, bilirubin >40 mol/l

DILI = drug-induced liver injury; ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; ATS = American Thoracic Society; BTS = British Thoracic Society;ERS = European Respiratory Society; WHO = World Health Organization; IUATLD = International Union Against Tuberculosis and Lung Disease; HKTBS = Hong Kong Tuberculosis Service.

Table 2. DILI definition advocated in the SA setting

ALT level >120 IU/l and symptomatic (nausea, vomiting, abdominal pain, jaundice); or ALT level >200 IU/l and asymptomatic; or Total serum bilirubin concentration >40 mol/l

4. Definisi DILIDefinisi TB-DILI, yang umum digunakan pedoman manajemen, yang diringkas dalam Tabel 1. Asimtomatik peningkatan transaminase terjadi pada 20% pasien dimulai pada standar anti-TB rejimen sebelum, atau segera setelah dimulainya pengobatan. Biasanya ketinggian tersebut sembuh secara spontan. [26-28] RIF mungkin kadang-kadang menyebabkan gangguan tergantung dosis dengan serapan bilirubin, mengakibatkan subklinis, hiperbilirubinemia tak terkonjugasi atau penyakit kuning tanpa kerusakan hepatoseluler. Ini mungkin bersifat sementara dan terjadi pada awal pengobatan atau pada beberapa individu dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya.Meskipun kesamaan ada antara pedoman utama, ada juga perbedaan. Untuk mencapai pendekatan yang seragam untuk DILI, yang jelas definisi diperlukan. Tak satu pun dari pedoman merekomendasikan rutin pemantauan fungsi hati pada pasien yang tidak ada alasan untuk disfungsi hati tersangka. Definisi untuk DILI pada Tabel 2 telah menganjurkan di SA pengaturan.Definisi ini berlaku untuk semua pasien TB termasuk mereka dengan HIV koinfeksi. Meskipun sebagian besar pedoman menyarankan dasar LFT dan pemantauan laboratorium dari kelompok berisiko termasuk ODHA, ini umumnya tidak dilakukan di negara-negara sumber daya rendah dengan TB yang tinggi beban karena biaya tambahan dan tingkat deteksi yang rendah. Namun, seorang pekerja kesehatan harus selalu menanyakan apakah laboratorium awal parameter yang tersedia. Pada pasien dengan ALT dasar> 120 IU/L atau bilirubin total > 40 umol/L, dianjurkan untuk memulai TB standar pengobatan dan memantau erat, atau untuk menghilangkan PZA awalnya pada kasus yang berat. Jika LFT memburuk pada pengobatan TB, rejimen alternatif harus dimulai.Ditinggikan GGT dan alkalin fosfatase (ALP) tingkat tidak termasuk dalam DILI-definisi salah satu pedoman TB utama. Kolestasis sering diamati pada orang yang terinfeksi HIV dan penyebabnya dapat misalnya multifaktorial TB hati, TB-IRIS, obat, infeksi oportunistik dan hati berlemak, tetapi juga terkait HIV keganasan dan penyakit saluran empedu. [32] GGT dan ALP tingkat harus tidak dipantau secara rutin. Ketinggian GGT saja tidak mencerminkan luka hati.

5. Manajemen TB-DILIPedoman dan studi yang ada Pedoman pengelolaan TB dan reaksi obat yang merugikan harus diterbitkan oleh American Thoracic Society (ATS); the British Thoracic Society (BTS); the Task Force of the European Respiratory Society (ERS), WHO the International Union Againts Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD); dan the Hong Kong Tuberculocis Service (HKTBS). [10,29-31,33] Kebanyakan pedoman didasarkan pada pendapat ahli dari tim multidisiplin didukung oleh pencarian literatur. Kualitas baik studi dengan ukuran sampel yang memadai pada TB rejimen pengobatan pilihan pada pasien dengan DILI langka dan akan dibahas kemudian. Di kasus dikonfirmasi hepatotoksisitas imbas obat sedang atau berat, pengobatan harus terputus dan kembali diperkenalkan setelah hepatotoksisitas telah diselesaikan. Kapan dan bagaimana obat TB harus diperkenalkan kembali sesuai ke berbagai pedoman diringkas dalam Tabel 3.Namun, di SA pengaturan, HIV/TB koinfeksi dengan DILI sering memiliki penekanan kekebalan signifikan dan mikobakteri besar beban, dan dokter dapat memulai pengobatan TB yang tidak termasuk lini pertama obat hepatotoksik sementara LFT menetap dan sampai pasien siap rechallenge. Hanya pedoman BTS [29] memberikan pedoman untuk kasus ini. Juga, tidak jelas apa yang harus pendekatan diikuti ketika pekerja kesehatan gagal untuk memperkenalkan kembali beberapa obat lini pertama, terutama INH atau RIF. BTS pedoman wajar dan menyarankan konsultasi dengan dokter terlatih, yang tidak selalu layak dalam pengaturan Afrika Selatan.Beberapa penelitian yang diterbitkan telah berfokus pada berbagai re-introduksi rejimen obat TB. [34-37] Semua pasien HIV-positif dikeluarkan dan hanya dua uji coba secara acak. Sebuah pengadilan oleh Tahaoglu et al. [35] acak 45 pasien untuk INH, RIF, etambutol (EMB) dan streptomisin (STR) oleh secara bertahap meningkatkan jumlah dan dosis obat (n = 20) atau rejimen standar (INH, RIF, EMB dan PZA) di dosis yang sama dari awal rechallenge (n = 25). Hepatotoksisitas terulang di 0 dan 6 (24%) pasien (p = 0,021), masing-masing. Waktu dari penarikan obat TB resolusi hepatotoksisitas adalah 18,7 hari (standar deviasi 11,4). [35] Sharma et al. [36] acak 175 pasien dengan TB-DILI ke salah satu dari tiga rejimen re-introduksi yang telah ditetapkan. Dalam lengan pertama, pasien diberi INH, RIF dan PZA secara simultan pada dosis penuh dari hari 1. Pada lengan kedua, obat itu kembali diperkenalkan- menurut pedoman ATS dengan RIF pada dosis maksimum dari hari 1, INH pada dosis maksimum dari hari 8, dan PZA pada dosis maksimum dari hari 15. Dalam lengan ketiga, obat diberikan sesuai dengan pedoman BTS dengan 100 mg / hari INH dari hari 1, (maksimum Dosis dari hari 4), 150 mg / hari RIF dari hari 8 (dosis maksimum dari hari 11) dan 500 mg / hari PZA dari hari 15 (dosis maksimum dari hari 18). Tingkat kekambuhan tidak berbeda secara signifikan antara tiga lengan (sekitar 10%). Waktu rata-rata dari penarikan obat TB resolusi hepatotoksisitas adalah 18 hari (interkuartil berkisar 14-28). [36] Beberapa studi telah melihat penggunaan dan keamanan fluoroquinolones pada pasien TB-DILI. Dalam studi ini, penggunaan fluoroquinolones tidak menimbulkan hepatotoksisitas tambahan; Namun, potensi hepatotoksisitas terkait dengan fluoroquinolones (meskipun jarang) adalah sesuatu yang dokter harus menyadari. [38,39] Szklo [38] melaporkan tingkat penyembuhan 85% dan tidak ada pengobatan dkk. kegagalan atau kambuh setelah 2 tahun masa tindak lanjut dengan fluorokuinolon rejimen pada pasien yang memiliki DILI.

Table 3. Overview of management of TB-DILI according to existing guidelines

AuthorityStopping TBdrugs if clinical orsymptomatic hepatitisWhen torestart TBdrugsWhat TB drugs to startRecommendedLFT monitoring onrechallengeIf DILI recurs

ATSYesALT