1

BAB I PENDAHULUAN

1.

LATAR BELAKANG Hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu

mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik

adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur. Beberapa macam obat dalam dunia kedokreran , seperti,pil bk dan magadom digunakan sebagai zat penenang (sedativa-hipnotika). Pemakaian sedativa-hipnotika dalam dosis kecil dapat menenangkan , dan dalam dosis besar dapat membuat orang yang memakainya tertidur. Gejala akibat pemakaiannya adalah mula-mula gelisah, mengamuk lalu mengantuk, malas, daya pikir menurun, bicara dan tindakan lambat . Jika sudah kecanduan, kemudian diputus pemakainya maka akan menimbulkan gejala gelisah, sukar tidur, gemtar, muntah, berkeringat, denyut nadi cepat, tekanan darah naik , dan kejang-kejang. Jika pemakainya overdosis maka akan timbul gejala gelisah kendali diri turun, banyak bicara, tetapi tidak jelas, sempoyangan, suka bertengkar, napas lambat, kesadaran turun, pingsan, dan jika pemakainya melebihi dosis tertentu dapat menimbulkan kematian.

2

Penggunaan klinis kedua golongan obat-obatan ini telah digunakan secara luas seperti untuk penatalaksanaan tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan anestesia, obat-

kejang, serta insomnia. Pentingnya penggunaan

obatan ini dalam tindakan anestesi memerlukan pemahaman mengenai farmakologi obat-obatan kedua obat. Hal tersebut yang mendasari penulisan mengenai farmakologi obat-obatan hipnotik sedatif.

2 .

T U J U A N Tujuan penulisan tinjauan pustaka ini antara lain untuk memenuhi

salah satu penilaian individu mata kuliah Farmakologi di Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Bina Husada Palembang. Selain itu, tujuan penulisan tinjauan pustaka i n i j u g a u n t u k m e n a m b a h p e n g e t a h u a n b a g i p e n u l i s d a n b a g i o r a n g l a i n y a n g membacanya terutama mengenai farmakologi obatobatan hipnotik sedatif.

3

BAB II TINJAUAN PUSTAKAFARMAKOLOGI OBAT-OBATAN HIPNOTIK-SEDATIF

2.1

DEFINISI HIPNOTIK-SEDATIV Obat-obatan hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu

mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur. Secara klinis obat-obatan sedatif-hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang berhubungan dengan sistem saraf pusat seperti tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan anestesia, penatalaksanaan kejang, serta insomnia. Obat-obatan sedatif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3 kelompok, yakni: 1. 2. 3. 2.2 Benzodiazepin Barbiturat Golongan obat nonbarbiturat nonbenzodiazepin

KLASIFIKASI HIPNOTIK-SEDATIV 1. BENZODIAZEPIN Benzodiazepin adalah obat yang memiliki lima efek farmakologi

sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui

4

medulaspinalis, dan amnesia retrograde. Benzodiazepine banyak digunakan dalam praktik klinik. Keunggulan benzodiazepine dari barbiturate yaitu rendahnya tingkat

toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin dosis aman yang lebar, rendahnya toleransi obat dan tidak menginduksi enzim mikrosom dihati. Benzodiazepin barbiturate telah banyak digunakan sebagai pengganti pada

sebagai premedikasi dan menimbulkan

sedasi

p a s i e n d a l a m m o n i t o r n g anestesi. Dalam masa perioperative, midazolam telah menggantikan penggunaan diazepam. Selain itu, benzodiazepine memiliki antagonis khusus yaitu flumazenil.

1. Mekanisme Kerja Efek aminobutyric farmakologi benzodiazepine sebagai merupakan akibat aksi gamma-

acid (GABA)

neurotransmitter

penghambat diotak.

Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABA melainkan meningkat kan kepekaan reseptor GABA terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanalklorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol,

antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.Efek sedatif timbul dari aktivasi reseptor GABA.

5

Sub unit alpha-1 yang merupakan 60% dari resptor GABA di otak (korteks serebral, korteks serebelum,thalamus). Sementara efek ansiolotik timbul dari aktifasi GABA sub unit aplha-2 (Hipokampus dan amigdala). Perbedaan menunjukkan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepine kelarutan

perbedaan potensi (affinitas terhadap reseptor),

lemak (kemampuan menembus sawar darah otak dan redistribusi jaringan perifer) dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi). Hampir semua benzodiazepine larut lemak dan terikat kuat dengan protein plasma. Sehingga k e a d a a h i p o a l b u m i n p a d a c i r r h o s i s h e p a t i s d a n c h r o n i c r e n a l d i s e a s e a k a n meningkatkan efek obat ini. Benzodiazepin menurunkan degradasi adenosin dengan menghambat tranportasi nuklesida.

Adonosin penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebutuhan oksigen jantung melalui penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenasi melalui vasodilatasi arteri korener) dan semua fungsi fisiologi proteksi jantung.

2. Efek Samping Kelelahan dan mengantuk adalah efek samping yang biasa pada penggunaan lama benzodiazepine. Sedasi akan menggangu aktivitas setidaknya selama 2 minggu. Penggunaan yang lama benzodiazepine tidak akan mengganggu tekanan darah, denyut jantung, ritme jantung dan ventilasi. Namun penggunaannya sebaiknya hati-hati pada pasien dengan penyakit paru kronis. Penggunaan benzodiazepine akan mengurangi kebutuhan akan obatanestesi

6

inhalasi

ataupun

injeksi. efek

Walaupun napas

penggunaan

midazolam

akan efek

meningkatkan

depresi

opioid dan mengurangi

a n a l g e s i k n y a . Selain itu, efek antagonis benzodiazepine, juga flumazenil.

3.

Contoh Preparat Benzodiazepin a. Midazolam

Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan s t r u k t u r cincin imidazole yang stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat. Obat ini telah menggantikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3 kali lebih k u a t . S e l a i n i t u a f f i n i t a s t e r h a d a p r e s e p t o r G A B A 2 k a l i l e b i h k u a t d i s b a n d i n g diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat dibanding efek sedasi sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi selama beberapa jam.Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap larut dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahanp H s e h i n g g a cincin akan menutup dan obat akan menjadi larut dalam

l e m a k . Larutan midazolam dapat dicampur dengan ringer laktat atau garam asam dari obat lain. 1) Farmakokinetik Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan c e p a t m e l a u i sawar darah otak. Namun waktu equilibriumnya lebih lambat dibanding propofoldan thiopental. Hanya 50% dari obat yang diserap yang

7

akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolisme porta hepatik yang tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan berikatan dengan protein. Waktu durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat distribusi dari otak ke jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens hepar yang cepat. W a k t u p a r u h m i d a z o l a m a d a l a h a n t a r a 1 - 4 j a m , l e b i h p e n d e k d a r i p a d a waktu paruh diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan dengan sel lemak. Akibat eliminasi yang c e p a t dari midazolam,

m a k a e f e k p a d a C N S a k a n l e b i h p e n d e k d i b a n d i n g diazepam. 2) Metabolisme Midazolam dimetabolisme dengan cepat oleh hepar dan enzim cytochrome P450 usus halus menjadi metabolit yang aktif dan tidak aktif. Metabolit utamayaitu 1-hidroksimidazolam yang memiliki separuh efek obat induk. Metabolit ini dengan cepat dikonjugasi dengan asam glukoronat menjadi 1-hidroksimidazolamglukoronat yang dieskresikan melalui ginjal. Metabolit lainnya yaitu 4hidroksimidazolam tidak terdapat dalam plasma pada pemberian IV.Metabolisme midazolam akan diperlambat oleh obat-obatan penghambat enzim sitokrom P-450 seperti simetidin, eritromisin, calsium channel blocker, o b a t a n t i jamur. Kecepatan klirens hepatic midazolam lima kali lebih

b e s a r daripada lorazepam dan sepuluh kali lebih besar daripada diazepam.

8

3) Efek pada Sistem Organ Midazolam menurunkan kebutuhan metabolik oksigen otak d a n a l i r a n darah ke otak seperti barbiturat dan propofol. Namun terdapat batasan besarnya penurunan kebutuhan metabolik oksigen otak dengan

penambahan dosis m i d a z o l a m . M i d a z o l a m j u g a m e m i l i k i kuat sebagai antikonvulsan Pernapasan untuk menangani status

efek yang epilepticus.a )

Penurunan pernapasan dengan midazolam sebesar 0,15

mg/kg IV setara dengan diazepam 0,3 mg/kg IV. Pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis memiliki resiko lebih besar terjadinya depresi pernapasan walaupun pada orang n o r m a l d e p r e s i p e r n a p a s a n t i d a k terjadi sama sekali. P e m b e r i a n d o s i s b e s a r (>0,15 mg/kg) dalam

waktu cepat akan menyebabkan apneu sementara terutama bila diberikan bersamaan dengan opioid. Benzodiazepine juga menekan reflex menelan dan penuruna aktivitas saluran napas bagian atas. 4) Penggunaan Klinik Midazolam sering digunakan sebagai premedikasi pada pasien pediatrik sebagai sedasi dan induksi anestesia. Midazolam juga

memiliki efek antikonvulsan sehingga dapat digunakan untuk mengatasi kejang grand mal.a ) P r e m e d i k a s i sebagai premedikasi midazolam 0,25 mg/kg diberikan secara oral berupasirup (2 mg/ml) kepada anak-anak untuk memberiksan efek sedasi dan anxiolisis dengan efek pernapasan yang sangat minimal. Pemberian 0,5 mg/kg IV

9

10 menits ebelum operasi dipercaya akan memberikan keadaan amnesia retrograd yang cukup.

b. Diazepam Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut lemak dan memiliki Diazepam durasi kerja yang lebih panjang disbanding dilarutkan midazolam.

dengan pelarut organik (propilen glikol, dalam air. Larutannya pekat

sodium benzoate)

karena tidak larut

dengan pH 6,6-6,9.Injeksi secara IV atau IM akan menyebabkan nyeri. 1) Farmakokinetik Diazepam cepat diserap melalui saluran cerna dan mencapai puncaknya dalam 1 jam (15-30 menit pada anak-anak). Kelarutan

l e m a k n y a y a n g t i n g g i menyebabkan Vd diazepam besar dan cepat mencapai otak dan jaringan terutama lemak. Diazepam juga dapat melewati plasenta dan terdapat dalam sirkulasi fetus. Ikatan protein benzodiazepine berhubungan dengan tingginya kelarutanlemak. Diazepam dengan kelarutan lemak yang tinggi memiliki ikatan denganp r o t e i n p l a s m a y a n g k u a t . S e h i n g g a pada pasien dengan konsentrasi protein plasma yang rendah,

s e p e r t i p a d a c i r r h o s i s h e p a t i s , a k a n m e n i n g k a t k a n e f e k samping dari diazepam. 2) Metabolisme

10

Diazepam mengalami oksidasi N-demethylation oleh enzim mikrosom hati menjadi desmethyldiazepam dan oxazepam serta sebagian kecil temazepam. Desmethyldiazepam memiliki potensi yang lebih

r e n d a h s e r t a d i m e t a b o l i s m e lebih lambat dibanding oxazepam sehingga menimbulkan keadaan mengantuk pada pasien 6-8 jam setelah

p e m b e r i a n . M e t a b o l i t i n i m e n g a l a m i r e s i r k u l a s i enterohepatik sehingga memperpanjang sedasi. Desmethyldiazepam diekskresikan melalui urin setelah dioksidasi dan dikonjugasikan dengan asam glukoronat. 3) Waktu Paruh Waktu paruh diazepam orang sehat antara 21-37 jam dan akan semakin p a n j a n g p a d a p a s i e n t u a , o b e s e d a n g a n g g u a n f u n g s i h e p a r serta digunakan bersama obat penghambat enzim sitokrom P-

4 5 0 . D i b a n d i n g k a n l o r a z e p a m , diazepam memiliki waktu paruh yang lebih panjang namun durasi kerjanya lebih pendek karena ikatan dengan reseptor GABA lebih cepat terpisah. Waktu paruh desmethyldiazepam adalah 48-

9 6 j a m . P a d a p e n g g u n a a n lama diazepam dapat terjadi akumulasi metabolit di dalam jaringan dan dibutuhkan waktu lebih dari seminggu untuk

mengeliminasi metabolit dariplasma. 4) Efek pada Sistem Organ Diazepam hampir tidak menimbulkan efek depresi napas. Namun, pada penggunaan bersama dengan obat penekan CNS lain atau pada pasien dengan penyakit paru obstruktif akan meningkatkan resiko terjadinya depresi napas.

11

Diazepam pada dosis

0,5-1 mg/kg

IV yang

diberikan

sebagai

i n d u k s i anestesi tidak menyebabkan masalah pada tekanan darah,cardiac output dan resistensi perifer. Begitu juga dengan pemberian anestesi volatile Ns setelah i n d u k s i d e n g a n d i a z e p a m t i d a k menyebabkan

perubahan pada kerja jantung.Namun pemberian diazepam 0,1250,5 mg/kg IV yang diikuti dengan akan injeksifentanyl 50 g/kg IV

menyebabkan penurunan resistensi vaskuler dan diazepam

penurunan

tekanan darah sistemik. P a d a o t o t s k e l e t a l , tonus otot. Efek ini didapat

menurunkan impuls dari

dengan menurunkan

s a r a f g a m m a d i s p i n a l . K e r a c u n a n d i a z e p a m didapatkan bila konsentrasi plasmanya > 1000ng/ml. 5) Penggunaan Klinis Penggunaan diazepam sebagai sedasi pada anestesi telah digantikan oleh midazolam. Sehingga diazepam lebih banyak digunakan untuk mengatasi kejang.Efek anti kejang didapatkan dengan menghambat neuritransmitter

GABA.Dibanding barbiturat yang mencegah kejang dengan depresi non selektif CNS, diazepam secara selektif menghambat aktivitas

d i s y s t e m l i m b i k , t e r u t a m a d i hippokampus.

c. Lorazepam Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda pada adanya klorida ekstra pada posisi orto 5-phenyl moiety. Lorazepam

12

lebih kuat dalam sedasi dan amnesia dibanding midazolam dan diazepam sedangkan efek sampingnya sama. 1) Farmakokinetik Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hati menjadi bentuk inaktif yang diekskresikan di ginjal. Waktu paruhnya lebih lama yaitu 10-20 jam dengan ekskresi urin > 80% dari dosis yang diberikan. Karena metabolismenya t i d a k dipengaruhi oleh enzim mikrosom di hati,

m a k a m e t a b o l i s m e n y a t i d a k dipengaruhi oleh umur, fungsi hepar dan obat penghambat enzim P-450 seperti simetidin. Namun onset kerja lorazepam lebih lambat dibanding midazolam dandiazepam karena kelarutan lemaknya lebih rendah. 2) Penggunaan Klinik Lorazepam diserap baik bila diberikan secara oral dan IM dan mencapai konsentrasi puncak dalam 2-4 jam dan terus bertahan efeknya selama 2448 jam. Sebagai premedikasi, digunakan dosis oral 50g/kg

( m a k s 4 m g ) y a n g a k a n menimbulkan sedasi yang cukup dan amnesia selama 6 jam. Penambahan dosis akan meningkatkan sedasi tanpa penambahan efek amnesia. Lorazepam tidak bermanfaat pada operasi singkat karena durasi kerja yang lama. Onset kerja lambat lorazepam merupakan kekurangan

lorazepam bila regional

digunakan sebagai induksi anestesi, sedasi selama dan sebagai anti kejang. Lorazepam akan

anestesi

b e r m a n f a a t b i l a d i g u n a k a n s e b a g a i s e d a s i p a d a pasien yang diintubasi.

13

d.Oxazepam Oxazepam merupakan metabolit aktif dari diazepam. Durasi kerjanya lebih pendek dibanding diazepam karena di sirkulasi akan dikonjugasi dengan asam g l u k o r o n a t m e n j a d i metabolit inaktif. Waktu paruhnya 5-

1 5 j a m d a n t i d a k dipengaruhi oleh fungsi hepar atau pemberian simetidin. Absorbsi oral oxazepam s a n g a t l a m b a t s e h i n g g a t i d a k b e r m a n f a a t p a d a p e n g o b a t a n i n s o m n i a d e n g a n kesulitan tidur. Namun bermanfaat pada insomnia memiliki periode tidur yang pendek atau sering terbangun di malam hari.

e. Alprazolam Alprazolam memiliki efek mengurangi kecemasan pada pasien

dengan kecemasan atau serangan panik. Alprazolam merupakan alternatif untuk premedikasi pengganti midazolam.

2. BARBITURAT Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedatif. Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturat telah banyak digantikan dengan benzodiazepine yang lebih aman, pengecualian fenobarbital, yang memiliki anti konvulsi yang masih banyak digunakan.

14

Secara Asambarbiturat

kimia,

barbiturat

merupakan

derivat

asam

barbiturat. hasil reaksi

(2,4,4-trioksoheksahidropirimidin)

merupakan

kondensasi antara ureum dengan asam malonat. Susunan Saraf Pusat efek utama barbiturat ialah depresi S S P . S e m u a tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antianseitas barbiturat berhubungan dengan tingkat sedasi yang d i h a s i l k a n . E f e k h i p n o t i k b a r b i t u r a t e d a p a t d i c a p a i d a l a m w a k t u 2 0 - 6 0 m e n i t dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang mengganggu. Efek anastesi umumnya diperlihatkan oleh golongan tiobarbital dan beberapa oksibarbital untuk anastesi umum. Untuk efek antikonvulsi umumnya diberikan oleh berbiturat yang mengandung substitusi 5-fenil misalnya fenobarbital. 1. Farmakokinetik Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus kedalam darah. Secara IV barbiturat digunakan untuk mengatasi status epilepsi dan menginduksi serta mempertahankan anastesi umum. Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat melewati plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kelarutan dalam lemak; tiopental yang terbesar.Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya tiopental dan metoheksital, setelah

pemberian secara IV, akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan kadarnya dalam plasma dan otak turun dengancepat. Barbiturat yang kurang lipofilik, misalnya aprobarbital dan fenobarbital,

15

dimetabolisme hampir sempurna didalam hati sebelum diekskresi di ginjal. Pada kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi eliminasi obat. Fenobarbital diekskresi ke dalam urine dalam bentuk tidak berubah sampaijumlah tertentu (20-30 %) pada manusia.Faktor yang mempengaruhi

biodisposisi hipnotik dan sedatif dapat dipengaruhi oleh berbagai hal terutama perubahan pada fungsi hati sebagai akibat dari penyakit, usia tua yang mengakibatkan penurunan kecepatan pembersihan obat yang dimetabolisme yang terjadi hampir pada semua obat golongan barbiturat.

2. Indikasi Penggunaan barbiturat sebagai hipnotik sedatif telah menurun secara nyata karena efek terhadap SSP kurang spesifik yang telah banyak

d i g a n t i k a n o l e h golongan benzodiazepine. Penggunaan pada anastesi masih banyak obat golongan barbiturat yang digunakan, umumnya tiopental dan fenobarbital. 1. Tiopental Di gunakan untuk induksi pada anestesi umum. Operasi yang singkat (reposisi fraktur, insisi, jahit luka). Sedasi pada analgesik regional Mengatasi kejang-kejang pada eklamsia, epilepsi, dan tetanus 2. Fenobarbital Untuk menghilangkan ansietas

16

Sebagai antikonvulsi (pada epilepsi) Untuk sedatif dan hipnotik

3. Kontra Indikasi Barbiturat tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturat, penyakit hati atau ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson. Barbiturat juga tidak boleh diberikan pada penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam hari yang terjadi pada penderita usia lanjut. 4. Efek Samping 1) Hangover, Gejala ini merupakan residu depresi SSP setelah efek hipnotik berakhir. Dapat terjadi beberapa hari setelah pemberian obat dihentikan. Efek r e s i d u m u n g k i n b e r u p a v e r t i g o , m u a l , a t a u d i a r e . K a d a n g k a d a n g t i m b u l kelainan emosional dan fobia dapat bertambah berat. 2) Eksitasi paradoksal, P a d a b e b e r a p a i n d i v i d u , p e m a k a i a n u l a n g b a r b i t u r a t (terutama fenoberbital dan N-desmetil barbiturat) lebih menimbulkan eksitasidari pada depresi. idiosinkrasi ini relative umum terjadi diantara penderita usia lanjut dan lemah. 3) Rasa nyeri, Barbiturat sesekali menimbulkan mialgia, neuralgia, artalgia,

terutama pada penderita psikoneurotik yang menderita insomnia. Bila diberikan

17

dalam keadaan nyeri, dapat delirium. 4) Alergi,

menyebabkan gelisah, eksitasi,

dan

bahkan

Reaksi alergi terutama terjadi pada individu alergik. Segala bentuk hipersensitivitas dapat timbul, terutama dermatosis. Jarang terjadi dermatosiseksfoliativa yang berakhir fatal pada penggunaan fenobarbital, kadang-kadang

disertai demam, delirium dan kerusakan degeneratif hati. 5) Interaksi Obat Reaksi obat, Kombinasi barbiturat dengan depresan SSP lain misal etanol akan meningkatkan efek depresinya; Antihistamin, isoniasid, metilfenidat, dan penghambat MAO juga dapat menaikkan efek depresi barbiturat. Interaksi obat yang paling sering melibatkan hipnotik-sedatif

adalah interaksi dengan obat depresan susunan saraf pusat lain, yang menyebabkan efek aditif. Efek aditif yang beralkohol, jelas dapat diramalkan dengan narkotik, antikonvulsi,

penggunaan

minuman

analgesik

fenotiazin dan obat-obat antidepresan golongan trisiklik.

3. Nonbarbiturat Nonbenzodiazepin A. Propofol Propofol adalah zat subsitusi isopropylphenol (2,6 diisopropylphenol) yang digunakan secara intravena sebagai 1% larutan pada zat aktif

18

yang terlarut,serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol, dan 1,2% purified egg phosphatide. 1. Mekanisme Kerja Propofol relatif bersifat selektif dalam mengatur reseptor gammaa m i nobutyric gate ionchannel acid (GABA) dan tampaknya lainnya. Propofol t i d a k m e n g a t u r ligandhipnotik

dianggap memiliki efek sedatif

melaluiinteraksinya dengan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmiter penghambat penghantar kloridatrans di SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi,

membrane

meningkat

dan

menimbulkan

hiperpolarisasi di membran sel postsinaps dan menghambat fungsi neuron post sinaps. Interaksi propofol (termasuk barbiturat dan etomidate) dengan reseptor komponen spesifik reseptor GABA menurunkan neurotransmitter penghambat. Ikatan GABA meningkatkan durasi

p e m b u k a a n G A B A y a n g t e r a k t i f a s i m e l a u i chloride channel sehingga terjadi hiperpolarisasi dari membran sel. 2. Farmakokinetik

Propofol didegradasi di hati melalui metabolisme oksidatif hepatik oleh cytochrome P-450. Namun, metabolisme tidak hanya dipengaruhi hepatic tetapi juga ekstrahepatik. Metabolisme hepatik lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolisme asamglukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4-

hydroxypropofololeh sitokrom P450. Propofol yang berkonjugasi dengan

19

sulfat

dan

glukoronide

menjadi tidak aktif dan bentuk Kurang

4 hydroxypropofol

y a n g m e m i l i k i 1 / 3 e f e k hipnotik.

dari 0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu paruhpropofol adalah 0,5 1,5 jam tapi yang lebih penting sensitive half time dari propofol yang digunakan melalui infus selama 8 jam adalah kurang dari 40 menit.Maksud dari sensitive half time adalah pengaruh minimal dari durasi infus karena metabolisme propofol yang cepat ketika infus dihentikan sehingga obat kembali dari tempat simpanan jaringan ke sirkulasi. 3. Penggunaan Klinis Propofol menjadi pilihan obat induksi terutama karena cepat dan e f e k mengembalikan kesadaran yang komplit. Infus intravena

propofol dengan atautanpa obat anestesia lain menjadi metode yang sering digunakan sebagai sedasiatau sebagai bagian penyeimbang atau anestesi total iv. Penggunaan propofolmelalui infus secara terus menerus sering digunakan di ruang ICU.

B. Ketamin Ketamin adalah derivat phencyclidine yang menyebabkan disosiati veanesthesia yang ditandai dengan disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistemlimbik. Disosiative anesthesia ini menyerupai kedaan kataleptik dimana mata pasien terbuka dan diikuti nistagmus yang lambat. Berbagai

20

derajat hnipertonus dan perpindahan otot yang tanpa tujuan sering terjadi pada proses pembedahan

C. Dextromethorphan Dextromethorphan (d-isomer dari levophanol) adalah NMDA

antagonis dengan afinitas ringan yang sering digunakan sebagai penghambat respon batuk disentral. Obat ini memiliki efek yang seimbang dengan kodein sebagai antitusif tetapi tidak memiliki efek analgesik Tidak seperti kodein, obat ini tidak menimbulkan efek sedasi atau gangguan sistem

gastrointestinal. DMP memiliki e f e k e u f o r i a s e h i n g g a s e r i n g d i s a l a h gunakan. Tanda dan genjala penggunaan berlebihan DMP adalah

hipertensi sistemik, takikardia, somnolen, agitasi, ataxia,diaporesis, kaku otot, kejang, koma, penurunan suhu tubuh. Hepatotoksisitas meningkat pada

pasien yang mendapat DMP dan asetamenofen.

21

BAB III PENUTUPKESIMPULAN Hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu

mendepresisistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas Moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapatmemberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur. Obat-Obatan hipnotik sedatif terbagi menjadi tiga jenis yakni

golongan benzodiazepin, barbiturat, dan bukan keduanya.Obat golongan benzodiazepine berkerja pada reseptor gamma-aminobutyric acid. Efek aminobutyric farmakologi benzodiazepin acid sebagai merupakan akibat aksi gamma-

neurotransmitter penghambat di otak.

Benzodiazepine meningkatkan kepekaan reseptor gamma-aminobutyric acid terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membrane s e l d a n m e n d o r o n g p o s t s i n a p t i k membran sel tidak dapat dieksitasi. C o n t o h preparat benzodiazepin

antara lain midazolam, alprazolam, diazepam, clobazam. Obat-obatan barbiturat bekerja pada neurotansmiter penghambat (gamma aminobutyric acid) pada sistem saraf pusat. Aktifasi reseptor ini

22

meningkatkan

konduktase

klorida

transmembran,

sehingga

terjadi

hiperpolarisasi membran selp o s t s i n a p s . C o n t o h o b a t - o b a t a n g o l o n g a n b a r b i t u r a t a n t a r a l a i n t i o p e n t a l d a n phenobarbital. Beberapa obat lain yang bukan jenis barbiturat dan banzodiazepin yangsering digunakan sebagai obat sedasi dan hipnotik antara lain: propofol, ketamin,dextromethorphan.

SARAN

Untuk Pembaca Hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu

mendepresisistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas Moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapatmemberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur. Dengan adanya makalah ini diharapkan dapat berguna dan bermanfaat bagi pembaca untuk mendalami dan memahami tentang penejelasan mengenai HipnotikSedativ. Akan tetapi banyak sekali kesalahan yang mungkin terdapat dalam makalah ini, karena kesempurnaan hanya milik Allah SWT. Semata. Oleh karena itu, kritik dan saran kami terima untuk membenahi dan memperbaiki isi makalah ini. Terima kasih.

23

Untuk Peneliti berikutnya Untuk peneliti berikutnya di sarankan agar dalam pembuatan makalah dengan

judul yang sama semacam ini di haruskan lebih jelas dan lebih terperinci di bandingkan dengan makalah ini, karena penulis sadar jika makalah yang di buat jauh dari kesempurnaan.

24

DAFTAR PUSTAKA

1. Stoelting

RK,

Hillier

SC.

Opioid

Agonists

and

Antagonists.

In

:

Pharmacology & Physiology in Anestetic Practice 4th Edition. Philadelphia :Lipincott William & Wilkins; 2006, 87-1262. Nelson., M.H, 2006. Sedative Hipnotic Drugs. (Dikutip dari :http://pharmacy

.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf tanggal 16 Agustus 2010)3. Stoelting RK, Hillier SC. Benzodiazepines. In : Pharmacology &Physiology

in Anestetic Practice 4th Edition. Philadelphia : Lipincott William& Wilkins; 2006, 140-1534 . T j a y T H , R a h a r d j a K . S e d a t i v a d a n H i p n o t i k a . I n : O b a t - o b a t P e n t i n g Edisi Ke-5. Jakarta : Gramedia; 2002, 364-3724. Stoelting RK, Hillier SC. Nonbarbiturate Intravenous Anesthetic Drugs. In:

Pharmacology & Physiology in Anestetic Practice 4th Edition. Philadelphia :Lipincott William & Wilkins; 2006, 153-1785. http://nursidiqkr3nyahoocom.blogspot.com/2010/05/sedativa-dan-hipnotikapenenang.html