3/23/2011

1

The Hipnotics-Sedatives

Dr. Pagan Pambudi, M.Si, Sp.S

Sedatif-Hipnotik

• Adalah kelompok obat yang menimbulkan

depresi sistem saraf pusat dan pada akhirnya

menyebabkan tidur

3/23/2011

2

Neurotransmitter pada tidur

Eksitatorik

• Dopamin

• NE

• Asetilkolin

• Histamin

Inhibitorik

• GABA

• Serotonin

• Adenosin

Sleep Drive

Circadian and Homeostatic Regulation of Sleep

9 am 3 pm 9 pm 3 am

AsleepAwake

9 am

Kontrol Bangun-Tidur

Kilduff TS, Kushida CA. Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects. 1999; based on Edgar DM et al. J Neurosci. 1993;13:1065-1079.

3/23/2011

3

Circadian and Homeostatic Regulation of Sleep

Circadian Alerting Signal

9 am 3 pm 9 pm 3 am

AsleepAwake

9 am

Kilduff TS, Kushida CA. Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects. 1999; based on Edgar DM et al. J Neurosci. 1993;13:1065-1079.

Circadian Rhythms

Throughout the Sleep-Wake Cycle

Fase tidur

3/23/2011

4

Sleep Stage

NREM

•Quiet sleep (infants)

•Orthodox sleep

•Synchronized sleep

NREM stages 1 and 2

•Light sleep

NREM stages 3 and 4

•Deep sleep

•Slow-wave sleep

•Delta sleep

REM sleep

•Active sleep (infants)

•Paradoxical sleep

•Desynchronized sleep

The Ideal hypnotics

• Should induce sleep rapidly

• maintain sleep for the entire duration expected

• Not produces a “morning hangover

• Not induce development of tolerance or

dependence.

• No drug withdrawal, no rebound insomnia

• safety, no potential for drug–drug interactions

3/23/2011

5

Class of Sedatives-Hypnotics

• Barbiturat

– fenobarbital

• Benzodiazepin

– Estazolam

– Lorazepam

– Alprazolam

• Non benzodiazepinreceptor agonist

– Zolpidem

• Antidepresant

– Amitriptilin

• Antihistamin

– Diphenhidramin

• Natural product

– Tryptophan

– melatonin

• Melatonin receptor agonist

– Ramelteon

Barbiturat and benzodiazepin

3/23/2011

6

GABA A Receptor

GABA A rec

3/23/2011

7

BENZODIAZEPIN

Farmakokinetik:

• Absorbsi hampir lengkap lewat GI Tract

• Metabolisme di hati oleh enzim sitokrom P-450, beberapa di antaranya mempunyaimetabolit aktif � memperpanjang efek terapi

• Kadar dalam LCS = darah

• Pemberian IV: uptake ke otak cepat, redistribusi juga cepat � efek pada CNS relatifsingkat

BENZODIAZEPIN

Farmakokinetik

• Ekskresi lewat ginjal, air susu dan dapat

melewati plasenta

Farmakodinamik

• CNS: sedatif, hipnotik, anticemas,

antikonvulsan, relaksan otot, anterograde

amnesia

3/23/2011

8

Farmakodinamik

• Sistema respirasi

– Depresi nafas pada dosis sangat besar

– Hati-hati pada anak-anak, gangguan fx hepar

• Jantung dan kardiovaskular

– Menurunkan TD meningkatkan heart rate pada

dosis preanestetic

Pembagian obat-obat yang bekerja

pada reseptor GABA

US (T1/2 < 2 hrs) Short ( < 6 hrs) IM ( 6-24 hrs) LA ( > 24)

Midazolam

Tiopental

Triazolam

Zolpidem

Alprazolam

Lorazepam

Estazolam

Temazepam

oxazepam

Diazepam

Quazepam

Chlordiazepoksid

3/23/2011

9

Barbiturat

• Bekerja pada reseptor GABA A

• Dapat bekerja langsung sebagai agonis GABA tanpa adanya neurotransmitter GABA itu sendiri

• Efek adiksi lebih besar

• Efek depresi nafas lebih besar dan tidak bisadiantagonisir dengan flumazenil

• Toleransi lebih cepat terjadi

• Induksi enzim sitokrom P-450 � autoinduksi, interaksi dengan obat lain

Barbiturat

• Phenobarbital

• Amobarbital

• Pentobarbital

• Butabarbital

• Heksobarbital

• Kemital

• Sekobarbital

• tiopental

3/23/2011

10

Zolpidem

• Agonis GABA A

• T1/2 pendek

• Efek adiksi rendah

Antihistamin

• Berkerja sebagai antagonis H1 � sedasi

• Efek antikolinergik besar

• Toleransi cepat terjadi

• Tidak ada adiksi

• Yang sering digunakan adalah difenhidramin

3/23/2011

11

Antidepresant

• Berkerja menghambat reuptake serotonin --.

Serotonin meningkat � sedasi

• Sering digunakan adalah dari kelompok

antidepresan trisklik dengan efek sedasi tinggi

misalnya amitriptilin

• Efek antikolinergik besar

• Bermanfaat pada gangguan tidur karena

depresi

Gol. Agonis Melatonin

• The SCN express high levels of MT1 and MT2

receptors

• MT1 and MT2 receptors are believed to be involved in maintenance of the sleep-wake cycle

– Activation of MT1 receptors inhibits neuronal firing

– Activation of MT2 receptors helps entrain the circadian clock via phase synchronisation

3/23/2011

12

Targeting MT1/MT2 Receptors

• Agents with high affinity and selectivity for

MT1

and MT2 receptors could provide novel

treatments for sleep and circadian rhythm

disorders

– With a favourable side effect profile

• Ramelteon is a highly selective and potent

agonist of MT1/MT2 receptors

First line drugs →→→→ GABA (select/non select)

Drug Chemical Class Recommendended

dose (mg) in adults;

in Older Adults

T1/2 (hr) Receptor

Binding

Estazolam

Eszopiclone

Flurazepam

Indiplon

Quazepam

Temazepam

Traizolam

Zaleplon

Zolpidem

Cyclopyrrolone

Benzodiazepine

Pyrazolopyrimidine

Benzodiazepine

Benzodiazepine

Benzodiazepine

Pyrazolopyrimidine

Imidazopyridine

2; 1

NDA, under FDA

review

30; 15

Under development

7.5 – 15; same

30; 15

0.25; 0.125

10; 5

10;5

8-24

5-7

48-120*

1.0-1.5

48-120*

8-20

2-4

-1.0

1.5-2.4

Nonselective

Nonselective

Nonselective

GABAA alpha 1

Nonselective

Nonselective

Nonselective

GABAA alpha

1, gamma 3

GabaA alpha 1

The benzodiazepine receptor agonists listed have an FDA indication for treatment of insomnia, or they are currently in phase

3 clinical trials.

*Refers to elimination half-life of active metabolite, desalkyflurazepam

FDA, US, food and Drug Administration GABAA, gamma-aminobutyric acid, type A receptors, NDA, new drug application.

3/23/2011

13

Tatalaksana Insomnia

• Identifikasi penyebab insomnia

• Non farmakologis

– Sleep higiene

– Hindari kafein

• Farmakologis

Penyebab Insomnia

Difficulty in initiating

sleep

Difficulty in

maintaining sleep

Early morning waking

Poor sleep hygiene

Poor sleep envirenment

Drugs

Anxiety

Psychophysiological

insomnia

PLMS

DSPS

Pain, discomfort.

Poor sleep environment

Drugs

Medical problem, e.g.

asthma, nocturia

PLMS

OSA, CSA, CSR

Dementia

Psychophysiological

insomnia

Old age

Poor sleep environment

Drugs

Depression

Mania

ASPS

3/23/2011

14

Sleep Hygiene

• Optimalkan suasana terkait tidur

– ruang tidur yang nyaman dan agak redup

– kamar tidur hanya untuk tidur dan seks

– tidak terlalu kenyang atau lapar saat tidur

– relaksasi dan hindarkan stress

Pemilihan obat Sedatif-Hipnotik

• Secara umum benzodiazepin intermediate acting, zolpidem lebih terpilih untuk gangguan tidur karenaprofil keamanannya, beberapa pertimbangan lain.

• Gangguan irama sirkardian– Ramelteon, melatonin

• Ansietas– Intermiediate – long acting benzodiazepin

• Depresi– Antidepresan

• Non spesifik– antihistamin