Pendahuluan

Kelompok 2 Sedatif dan hipnotik Hafit Musthola Denny Akmal Arum Samudra Erwin Prawirodiharjo Fikry AwaluddinLuther Phindo Chandra Lidansyah M. Mirza Hardiansyah

11101020000021110102000021111010200004611101020000371110102000034111010200004911101020000601110102000081

1Sedatif-Hipnotik Sedatif- Hipnotikadalah golongan obat yang bekerja pada SSP. Efeknya bergantung pada dosis, mulai dari yang ringan (menenangkan, menyebabkan kantuk, menidurkan) hingga yang berat (menghilangkan kesadaran, keadaan anestesi, koma dan matiSedatifadalah zat-zat yang dalam dosis terapi yang rendah dapat menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan.Hipnotikadalah Zat-zat dalam dosis terapi diperuntukkan meningkatkan keinginan untuk tidur dan mempermudah atau menyebabkan tidur.

2Klasifikasi 3Turunan benzodiazepin adalah obat pilihan yang banyak digunakan sebagai sedatif-hipnotik, mempunyai efikasi dan batas keamanan lebih besar dibanding turunan sedatif-hipnotika lain. Selain itu mempunyai efek menghilangkan ketegangan (anxiolitik, tranquilizer minor), relaksasi otot dan antikejang. 4TURUNAN BENZODIAZEPIN4MEKANISME KERJA55KLASIFIKASI6Turunan benzodiazepine dibagi menjadi 2 kelompok yaitu:Turunan 1,4-benzodiazepin-4-oksidaTurunan 1,4-benzodiazepin-4-on

6Turunan 1,4-benzodiazepin-4-oksidaHanya satu obat yang digunakan di klinik yaitu Klordiazepoksid HCl. Digunakan terutama untuk mengontrol emosi, meringankan kecemasan, ketegangan, gangguan fungsi somatik dan insomnia. Penyerapan obat dalam salura cerna praktis sempurna, kadar tertinggi dalam darah dicapai setalah 2-4 jam PO, ekskresinya lambat dengan waktu paro 20-24 jam. 77Turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

Struktur umum:

88Dapat digunakan sebagai:99Struktur turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

10

10HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITASModifikasi pada cincin AModifikasi pada cincin BModifikasi pada cincin C1111Modifikasi pada Cincin A12Penambahan substituen penarik elektron (seperti : Cl, Br, F, CF3, dan NO2) pada posisi 7 aktivitas, hal ini dikarenakan jika penambahan substituen penarik elektron akan meningkatkan sifat elektronik dari benzodiazepine.Penambahan substituen pemberi elektron (CH3, NH2, OH, dll ) aktivitasPenambahan substituen (apapun) pada posisi 8 dan 9 aktivitas

1213Modifikasi pada Cincin B

Penambahan gugus metil pada posisi 1 aktivitas, tetapi jika BM substituennya lebih besar dari metil aktivitas. Penggantian atom O gugus karbonil pada posisi R3 dengan dua gugus hidrogen aktivitas ( medazepam mempunyai aktivitas < diazepam) Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus hidroksil aktivitas efek samping karena gugus hidroksi mempercepat eliminasi

13Modifikasi pada Cincin B

14 Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus sikloalkil atau heteroaromatik aktivitas Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus piridil aktivitas bromazepam = diazepamPenggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus karboksil durasi kerja karena memerlukan waktu untuk menjadi metabolit aktif

14

Modifikasi pada Cincin C15Substitusi gugus fluorin atau klorida pada posisi orto aktivitas

Substitusi pada posisi meta dan para aktivitas

R1R2R3Nama ObatDosisHH7-ClEstazolam1-2 mg 1 ddCH3H7-ClAlprazolam0,25-0,5 mg 3 ddCH3Cl7-ClTriazolam0,25-0,5 mg 1 ddCH3F8-ClMidazolamI.V. : 0,1 mg/kgbb15MIDAZOLAM16

Aktifitas karena substitusi flourin (F) pada posisi orto cincin C R2Adanya unsur N, kelarutan dalam lemak pada cincin B 16TRIAZOLAM17

Aktifitas karena substitusi klorida (Cl) pada posisi orto cincin CAktivitas karena substitusi klorida pada posisi 8 R3 pada cincin A17ESTAZOLAM18

Aktivitas , tidak ada substituen apapun pada cincin C18BarbituratTurunan barbiturat bekerja sebagai penekan pada aksis serebrospinal dan menekan aktivitas saraf, otot rangka, dan otot jantung. Turunan barbiturat menghasilkan derajat depresi yang berbeda yaitu sedasi, hipnotik dan anestesi tergantung pada struktur senyawa, dosis, dan cara pemberian.

19HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIFITASUntuk memberikan efek penekanan saraf pusat , turunan asam barbiturat harus bersifat asam lemah.Golongan 5-substitusi barbiturat bersifat lebih asam dan pada pH fisiologis mudah terionisasi sehingga kurang efektif dalam menembus membran lipofil ssp. CH3CH2CH3CH2

CH3CH2

Ion 5-etilbarbituratSifat keasaman tersebut disebabkan karena terbentuknya tautomer laktam - laktimHH20HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIFITASPenggantian atom O dengan atom S pada atom C2 meneyebabkan awal kerja obat menjadi lebih singkat.

Pemasukkan gugus bersifat polar seperti OH, NH2, CO, COOH pada substituen 5-alkil akan menurunkan aktivitas secara drastis.

21HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIFITASPemasukkan atom halogen pada substituen 5-alkil dapat meningkatkan aktifitas.

22Turunan AldehidTurunan aldehid mempunyai efek sedative hipnotik dengan awal kerja cepat dan waktu paruh yang pendekContoh turunan aldehid adalah kloralhidrat23CHLORAL HIDRATChloral adalah aldehid elektronnya menarik ikatan CCl3Chloral ketika dilarutkan dalam air membentuk chloral hidrat.Chloral hidrat stabil ketika dilarutkan dalam air.Chloral hidrat diabsorbsi di sistem gastrointerstinal secara oral maupun rektal dan di reduksi secara cepat menjadi trichloroetanol (metabolit aktif) oleh alkohol dehidrogenasi dalam hati dan sel darah merah Trichloroetanol dimetabolisme oleh oksidasi alkohol dehidrogenase menjadi chloral dan kemudian menjadi metabolit inaktif (Asam trikloroasetat) melalui aldehid dehidrogenase yang juga dimetabolisme menjadi asil glukoronida melalui konjugasi asam glukoronat kemudian diekskresi melalui urin.

24

Agonis reseptor melatonin

Agonis reseptor melatoninSbg neurohormon, melatonin merupakan obt yg aktivitasnya rendah krn absorpsi yg sdkit, biovailability rendah ( alkohol sekunder > alkohol primerMasuknya ggs hidroksil aktivitas & toksisitas obatPenggantian atom hidrogen dg halogen aktivitas obatContoh turunan alkohol yg digunakan sbg hipnotik hanyalah etklorvinolTurunan alkohol 26Turunan Piperidindion dan KuinazolinTurunan piperidindion strukturnya berhubungan dg turunan barbiturat. Aktivitas < turunan benzodiazepin & barbituratContoh : metiprilon, aktivitas dan masa kerja sebanding dg amobarbital

Turunan kuinazolin struktur mirip dg turunan piperidindionContoh : metakualon, efek sedatif-hipnotik tdk lebih baik dari obat hipnotik lain. Menimbulkan ketergantungan fisik dan mental

27

Merupakan obat yang lebih baik dari benzodiazepin dengan efek samping yang lebih sedikitMerupakan sedative-hipnotik kerja singkatAfinitas ke reseptornya lebih tinggi dibandingkan dengan benzodiazepinSangat lipofilik cepat terabsorpsi

ImidazopiridinPirazolopirimidinSiklopirolonNon-Benzodiazepin GabaA Agonist28