BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Sejak zaman dahulu, minuman beralkohol dan posio yang

mengandung laudanum dan berbagai herbal telah digunakan untuk

menginduksi tidur. Zat pertama yang diperkenalkan sacara spesifik sebagai

sedatif dan segera setelah itu sebagai hipnotik adalah bromida, yaitu pada

pertengahan abad kesembilan belas. Kloral hidrat, paraldehid, uretan, dan

sulfonal telah digunakan sebelum diperkenalkannya barbital pada

tahun1903dan fenobarbital pada tahun 1912. Keberhasilan ini mendorong

sintesis dan pengujian lebih dari 2500 barbiturat yang sekitar 50 di

antaranya telah diperdagangkan. Barbiturat begitu dominan pada waktu itu

sehingga hanya kurang dari satu lusin sedatif-hipnotik lain yang berhasil

dipasarkan sebelum tahun 1960.

Pemisahan parsial sedatif-hipnotik-anestetik dari sifat anti-konvulsan

yang terlihat pada fenobarbital mendorong pencarian obat yang mempunyai

efek lebih selektif pada fungsi SSP. Hasilnya, pada akhir tahun 1930-an dan

awal tahun 19-40-an dikembangkan antikonvulsan yang relatif nonsedatif,

terutama fenitoin dan trimetadion. Munculnya klorpromazin dan

meprobamat pada awal 1950-an, dengan efeknya yang menjinakkan hewan,

dan berkembangnya metode yang semakin canggih untuk mengevaluasi

efek obat terhadap perilaku memberikan dasar untuk sistesis

klordiazepoksid oleh Stembach pada tahun 1950-an serta penemuan pola

kerjanya yang unik oleh Randall. Diperkenalkannya klordiazepoksid

sebagai obat klinis pada tahun 1961 mengantarkan ke dalam era

benzodiazepin. Kebanyakan benzodiazepin yang telah dipasarkan dipilih

berdasarkan potensi ansiolitik yang tinggi berkaitan dengan efek depresinya

terhadap fungsi SSP. Namun, semua benzodiazepin mempunyai sifat

sedatif-hipnotik dengan tingkat yang berbeda-beda; sifat ini banyak

dimanfaatkan secara klinis, terutama untuk memudahkan tidur. Terutama

karena kapasitasnya yang sangat rendah untuk menyebabkan depresi SSP

1

yang fatal, benzodiazepin telah menggantikan barbiturat sebagai obat

sedatif-hipnotik.

Selama dasawarsa terakhir, telah jelas bahwa semua benzodiazepin

dalam penggunann klinis mempunyai kapasitas untuk meningkatkan ikatan

neurotransmiter inhibitori utama, asam gama-aminobutarat (GABA), pada

reseptor GABA subtipe GABAA, yang ada sebagai saluran klorida

bergerbang-ligan multisubunit. Benzodiazepin memperbesar arus ionik yang

diinduksi GABA melalui saluran ini. Penyelidikan farmakologis

memberikan bukti adanya heterogenitas di antara tempat ikatan

dansenyawa-senyawa benzodiazepin, sedangkan penyelidikan kimia dan

biologi molekuler telah mengungkapkan banyaknya ragam subunit yang

membentuk saluran klorida bergerbang-GABA yang diekspresikan pada

neuron-neuron yang berbeda. Karena komposisi subunit reseptor tampaknya

mempengaruhi interaksi berbagai modulator alosterik dengan saluran ini,

ada dorongan dalam usaha menemukan obat-obat yang menunjukkan

campuran sifat-sifat mirip benzodiazepin yang berbeda yang dapat

mencerminkan kerja selektif pada satu atau lebih subtipe resptor GABA.

Salah satu hasil dari usaha-usaha ini adalah ditemukannya zolpidem, salah

satu dari beberapa senyawa imidazopiridin yang tampak memberikan kerja

sedatif-hipnotik melalui interaksi dengan suatu bagian tempat ikatan

benzodiazepin. Zaleplon, suatu pirazolopirimidin, juga mempunyai

spesifitas untuk suatu bagian reseptor GABAA,. Penyelidikan senyawa-

senyawa dari berbagai golongan kimia lainnya sedang dilakukan.

B. Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan hipnotik-sedatif?

2. Apa saja penggolongan obat hipnotik-sedatif?

3. Bagaimana mekanisme kerja obat hipnotik-sedatif?

C. Tujuan

1. Mengetahui pengertian hipnotik-sedatif

2. Mengetahui penggolongan obat hipnotik-sedatif

3. mekanisme kerja obat hipnotik-sedatif.

2

BAB II

PEMBAHASAN

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf

pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu

menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya

kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati.

Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan

respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik

menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang

menyerupai tidur fisiologis.

Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang

tidak termasuk obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut memperkuat

penekanan SSP, secara tersendiri obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih

spesifik pada dosis yang jauh lebih kecil dari pada dosis yang dibutuhkan untuk

mendepresi SSP secara umum.

Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedatif, khususnya golongan

benzodiazepin diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas

(anticemas), dan sebagai penginduksi anestesi.

Alkohol atau etanol memiliki banyak persamaan sifat farmakologik dengan

hipnotik-sedatif non-benzodiazepin, namun kegunaannya untuk pengobatan

insomnia sangat terbatas, bahkan lebih banyak resiko dari manfaatnya.

A. Barbiturat

Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat (2,4,6-trioksaheksa-

hidropirimidin). Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan depresi susunan

saraf pusat, Efek hipnotik-sedatif dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi S

ada gugusan alkil atau aril.

Disamping sebagai golongan hipnotik-sedatif, golongan barbiturat

efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasa digunakan adalah barbiturat.

Kerja lama (long acting) barbiturat yaitu fenobarbital dan pirimidin yang

struktur kimianya mirip barbiturat.(Sulistia G.G., 2009)

3

Barbiturat digolongkan berdasarkan durasi kerja. Thiopental

merupakan obat yang bekerja sangat singkat (beberapa menit). Pentobarbital,

Sekobarbital dan Amobarbital adalah obat-obat yang bekerja singkat

(beberapa hari). Tiopental (kerja sangat singkat), bersifat sangat larut lemak,

setelah pemberian secara cepat obat ini masuk ke dalam otak kemudian

didistribusikan ulang ke dalam jaringan-jaringan tubuh lain dan akhirnya ke

dalam lemak sering obat ini didistribusikan ulang. Konsentrasi dalam otak

turun di bawah kadar efektif, oleh karena itu durasi kerja thiopental sangat

singkat. (Janet L. Stringer, 2009)

Farmakokinetik

Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari

lambung dan usus halus kedalam darah. Secara IV barbiturat digunakan

untuk mengatasi status epilepsi dan menginduksi serta mempertahankan

anastesi umum.

Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat melewati plasenta,

ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kelarutan dalam lemak

(tiopental yang terbesar). Barbiturat kerja lama karena lipofil rendah (10-

20 hari) t1/2 = 120-150 jam, metabolisme sedikit (metabolit tidak aktif)

di hati eliminasi sampai 30 % tidak berubah di ginjal sehingga menetap

di dalam tubuh lama (bahaya lebih besar)

Mekanisme Kerja

Golongan barbiturat, benzodiazepin, zolpidem, zelaplon,

eszopiklon, dan banyak obat lain berkaitan dengan komponen

makromolekul reseptor GABAA di membran neuron di susunan saraf

pusat. Reseptor ini, yang berfungsi sebagai saluran ion klorida, diaktifkan

oleh nerurotransmitter inhibitorik GABA

Reseptor GABAA memiliki struktur pentametrik yang terbentuk

dari lima subunit (masing-masing dengan empat ranah menembus

membran) yang dipilih dari berbagai kelas polipeptida (α, β, γ, δ, π, ρ,

dan seterusnya). Berbagai subunit dari kelas-kelas ini telah berhasil

diketahui, diantaranya 6α yang berbeda (misalnya α 1 sampai α6 ), empat

4

β, dan tiga γ. Sebagai model kompleks makromolekul saluran ion-

kloridareseptor GABAA

Penggolongan Barbiturat

Amobarbital

Aprobarbital

Butabarbital

Pentobarbital

Sekobarbital

Fenobarbital

Mefobarbital

1. Ampobarbital

Ilmu farmasi

Menekan korteks sensorik; menurun aktivitas motorik; mengubah fungsi

serebelum dan menghasilkan mengantuk, sedasi dan hypnosis.

Distribusi

Cepat didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan, dengan konsentrasi

tinggi di otak, hati, dan ginjal. Terikat untuk plasma dan jaringan protein.

5

Metabolisme

Dimetabolisme oleh sistem enzim mikrosomal hati.

Penyisihan

T Plasma ½ adalah sekitar 25 jam. Metabolit diekskresikan dalam urin dan

pada tingkat lebih rendah dalam tinja. Jumlah diabaikan dihilangkan tidak

berubah dalam urin.

Lamanya

6 sampai 8 jam.

Indikasi dan Penggunaan

Bantuan kecemasan; terapi jangka pendek untuk insomnia; induksi sedasi

preanesthetic.

Kontraindikasi

Hipersensitif terhadap barbiturat; sejarah kecanduan obat penenang

hipnotis-obat; sejarah porfiria; kerusakan hati yang parah; penyakit

pernapasan dengan dispnea; pasien dengan nefritis.

Dosis

Dewasa

PO / IM / IV 65-200 mg pada waktu tidur.

Sedasi

Dewasa

PO / IM / IV 30 sampai 50 mg dua kali sehari atau 3 kali sehari.

Anak-anak

PO / IM 2 sampai 6 mg / kg / dosis.

Saran Umum

o Menyusun kembali solusi dengan air steril untuk injeksi, memutar

botol untuk mencampur. Jangan mengguncang botol. Solusi harus

jelas dalam 5 menit.

o Jangan encer dengan larutan laktat Ringer.

o Jangan mengelola jika solusi adalah berubah warna atau jika endapan

hadir.

o Setelah pemulihan, menyuntikkan solusi dalam waktu 30 menit.

Efek Samping

6

Efek samping sistem saraf telah memasukkan mengantuk, sakit kepala,

kebingungan, hyperkinesias, ataksia, dan pusing.Efek samping

kardiovaskular telah memasukkan bradikardia, hipotensi, dan sinkop. Efek

samping gastrointestinal telah disertakan mual, muntah, dan sembelit.

Reaksi hipersensitivitas telah memasukkan angioedema, ruam kulit, dan

dermatitis eksfoliatif. Efek samping lokal termasuk kerusakan jaringan dan

nekrosis berikut ekstravasasi. Efek samping onkologi telah memasukkan

frekuensi peningkatan kemungkinan keganasan (terutama kanker hati dan

tumor otak) berikut penggunaan fenobarbital dan barbiturat lainnya. Efek

samping lainnya termasuk ketergantungan fisik dan psikologis. Gejala

penarikan telah dilaporkan ketika terapi amobarbital telah dihentikan tiba-

tiba. Efek samping kejiwaan telah memasukkan agitasi, mimpi buruk,

kegelisahan, gangguan kejiwaan, halusinasi, insomnia, kecemasan, dan

berpikir normal. Efek samping pernapasan telah memasukkan

hipoventilasi, apnea, dan atelektasis pasca operasi.

2. Fenobarbital

Dosis

Dewasa biasa untuk Sedasi:

Oral, IV, atau IM: 30 sampai 120 mg / hari secara oral dalam 2 sampai

3 dosis terbagi. Maksimum 400 mg / hari.

Pra operasi sedasi: 100 sampai 200 mg IM 60 sampai 90 menit

sebelum operasi.

Dosis Dewasa biasa untuk Insomnia:

Oral: 100 sampai 200 mg dengan maksimal 400 mg / hari.

IM atau IV: 100-320 mg dengan durasi maksimal 2 minggu.

Dosis Biasa Dewasa untuk Kejang:

Status epileptikus:

Memuat dosis IV: 10-20 mg / kg; mungkin mengulangi dosis dalam

interval 20 menit yang diperlukan (dosis total maksimum: 30 mg / kg).

Antikonvulsan Pemeliharaan dosis: Oral atau IV

(Catatan: dosis pemeliharaan biasanya dimulai 12 jam setelah dosis

7

muatan):

1 sampai 3 mg / kg / hari dalam 1 sampai 2 dosis terbagi.

Dosis Pediatric biasa untuk Kejang:

Status epileptikus:

Memuat dosis IV: Neonatal: 15 sampai 20 mg / kg dalam dosis

tunggal atau dibagi; mungkin mengulangi dosis 5 sampai 10 mg / kg

setiap 15 sampai 20 menit yang diperlukan (maksimum dosis total: 40

mg / kg). Catatan: dukungan pernapasan tambahan mungkin

diperlukan, terutama ketika memaksimalkan dosis muatan.

Pemeliharaan dosis: Oral, IV: 3 sampai 4 mg / kg / hari diberikan

sekali sehari; dosis pemeliharaan biasanya dimulai 12 jam setelah

dosis muatan; menilai konsentrasi serum; meningkat menjadi 5 mg /

kg / hari jika diperlukan (biasanya dengan minggu kedua terapi).

Neonatal sindrom pantang:

Memuat dosis (opsional): IV: 16 mg / kg sebagai dosis tunggal; ikuti

dengan pemeliharaan dosis 12 sampai 24 jam setelah dosis muatan

atau:

Oral: 16 mg / kg dibagi menjadi 2 dosis dan diberikan setiap 4 sampai

6 jam; ikuti dengan pemeliharaan dosis 12 sampai 24 jam setelah

dosis muatan.

Pemeliharaan dosis: Oral atau IV: Awal: 5 mg / kg / hari dibagi setiap

12 jam; menyesuaikan dosis sesuai dengan nilai pantang dan

konsentrasi serum; biasanya diperlukan dosis: 2-8 mg / kg / hari.

Setelah pasien stabil, menurunkan dosis fenobarbital sehingga

konsentrasi obat berkurang 10% sampai 20% per hari.

B. Melatonin

Melatonin merupakan hormon yang memiliki peran penting dalam

mekanisme tidur. Efek hipnotik dari melatonin dan agonis reseptor melatonin

dimediasi melalui reseptor MT1 dan MT2, terutama pada pacemaker irama

8

sirkadian yaitu supra chiasmatic nucleus (SCN) yang bekerja pada

hypothalamic sleep switch. Mekanisme ini sangat berbeda dengan obat-

obatan GABAergic seperti golongan benzodiazepine. Agonis melatonin

memicu inisiasi tidur dan menormalkan irama sirkadian sehingga

memudahkan mempertahankan tidur. Kekurangan melatonin untuk membantu

mempertahankan tidur pada insomnia primer adalah waktu paruhnya yang

sangat pendek. Solusi untuk masalah ini adalah dengan penggunaan

prolonged-release melatonin ataupun agen agonis reseptor melatonin seperti

ramelteon. Agonis melatonin tidak menyebabkan, efek withdrawal,

ketergantungan, maupun gangguan kognitif dan psikomotor seperti yang

sering terjadi pada penggunaan benzodiazepine.

1. Peranan Melatonin pada Mekanisme Tidur

Melatonin merupakan hormon yang disintesis dan disekresikan oleh

kelenjar pineal, sebuah kelenjar yang berukuran sekitar 1 cm, terletak pada

midline, melekat pada ujung posterior dari third ventricledi otak. Secara

histologis, kelenjar pineal tersusun oleh pinealocytes dan sel-sel glial.

Melatonin disintesis dari tryptophan melalui 5-hidoksilasi oleh tryptophan-5-

hydroxylase menjadi 5-hydroxytryptophan, kemudian mengalami

dekarboksilasi oleh aromatic amino acid decarboxylase menjadi 5-

hydroxytryptamine (serotonin). Di kelenjar pineal, serotonin mengalami N-

asetilasi oleh N-acetyltransferase (NAT) menjadi N-acetylserotonin,

kemudian mengalami O-metilasi oleh hydoxyindole-O-methyl transferase

(HIOMT) menjadi melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine). Melatonin

disekresikan langsung ke dalam sirkulasi dan didistribusikan ke seluruh

tubuh. Melatonin juga disekresikan ke dalam cairan cerebrospinal melalui

pineal recess, mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan melatonin

pada serum.

Sleep-wake cyclepada manusiamengikuti ritmesirkadian yang diatur

oleh suprachiasmatic nucleus (SCN) yang terletak di hipotalamus anterior

pada otak. SCN sering disebut sebagai master circadian clock of the body

karena perannya dalam mengatur semua fungsi tubuh yang berhubungan

9

dengan ritme sirkadian termasuk core body temperature, sekresi hormon,

fungsi kardio-pulmoner, ginjal, gastrointestinal, dan fungsi neurobehavioral.

Mekanisme molekuler dasar dimana neuron pada SCN mengatur dan

mempertahankan ritmenya adalah melalui autoregulatory feedback loop yang

mengatur produk gen sirkadian melalui proses transkripsi, translasi, dan post

translasi yang kompleks. Penyesuaian antara ritme sirkadian internal 24 jam

dengan kondisi lingkungan dipengaruhi oleh beberapa faktor, terutama

cahaya, aktivitas fisik,dan sekresi hormon melatonin oleh kelenjar pineal.

Fotoreseptor pada retina yang terlibat dalam ritme sirkadian berbeda

dengan fotoreseptor yang berfungsi dalam pengelihatan (rod dan cone).

Secara spesifik, suprachiasmatic nucleus (SCN) menerima input dari sel

ganglion pada retina yang mengandung fotopigmen yang disebut melanopsin

melalui retino-hypothalamic pathway (RH tract) dan beberapa melalui lateral

geniculatenucleus. Sinyal tersebut kemudian melewati para ventricular

nucleus (PVN), hindbrain, spinal cord, dan superior cervical ganglion(SCG)

menuju ke reseptor noradrenergic (NA) pada kelenjar pineal. Aktivitas yang

dipengaruhi oleh sinyal ini adalah N-acetyltransferase (NAT) yang

merupakan enzim yang mengatur sintesis melatonin dari serotonin (Gambar

1), dimana aktivitas NAT akan meningkat 30-70 kali dalam keadaan tidak

adanya cahaya.

Sekresi melatonin mulai meningkat pada malam hari, sekitar 2 jam

sebelum jam tidur normal, kemudian terus meningkat selama malam hari dan

mencapai puncak antara pukul 02.00-04.00 pagi. Setelah itu, sekresi

melatonin akan menurun secara gradual pada pagi hari dan mencapai level

yang sangat rendah pada siang hari.

10

Sepanjang hari, supra chiasmatic nucleus (SCN) secara aktif

memproduksi arousal signal yang mempertahankan kesadaran dan

menghambat dorongan untuk tidur. Pada malam hari, sebagai respon pada

keadaan gelap, terjadi feedback loop pada SCN yang diawali dengan

pengiriman sinyal untuk memicu produksi hormon melatonin yang

menghambat aktivitas SCN. Melatonin dapat memicu tidur dengan cara

menekan wake-promoting signal atau neuronal firing pada SCN. Di samping

itu, melatonin dapat mengatur wake-sleep cycle melalui mekanisme

termoregulator dengan menurunkan core body temperature.

Efek yang paling dapat dijelaskan dari peranan melatonin dalam

mengatur mekasnisme tidur adalah menurunkan sleep onset latency melalui

sleep-switch model.

Secara anatomi dan fisiologis ditemukan adanya inhibisi mutual pada

aktivitas pemicu tidur pada hypothalamic ventrolateral preoptic nucleus dan

aktivitas pemicu terjaga pada locus coeruleus, dorsal raphe, dan

tuberomammillary nuclei, sistem yang dapat mengatur sleep switching. SCN

dapat mempengaruhi kedua subsistem ini melalui ventral sub paraventricular

zone menuju ke hypothalamic dorsomedial nucleus, dimana berbagai fungsi

sirkadian diregulasi. Proyeksi dari dorsomedial nucleus menuju ventrolateral

preoptic nucleus dapat memicu tidur, sedangkan proyeksi menuju lateral

hypothalamus berhubungan dengan aktivitas yang terjadi dalam keadaan

11

terjaga. Melatonin dapat mempengaruhi switching mechanism ini dan

mempercepat sleep onset melalui reseptor-reseptor yang banyak terdapat pada

SCN. Sedangkan peranan melatonin dalam sleep maintenance tergantung

pada durasi dan tingkat desensitisasireseptor serta ketersediaan melatonin

dalam sirkulasi selama sleep period.

2. Mekanisme Kerja Melatonin dan Melatonin Reseptor Agonis

Melatonin bekerja pada reseptor membran yang disebut MT 1, MT 2,

dan MT 3 Yang tersebar di seluruh tubuh. Reseptor MT 1 dan MT 2 tersebar

di berbagai bagian pada otak, namun paling banyak ditemukan di supra

chiasmatic nucleus (SCN). MT 1 menimbulkan efek hipnotik dengan cara

menekan neural firing pada SCN, sedangkan MT 2 Memiliki efek

chronobiotic yaitu ”mengatur ulang” ritme sirkadian.

Efek selular yang ditimbulkan meliputi aktivasi phospolopase-C pada

MT 2, dan pengaturan inward rectifier K+ channel, dengan efek sekunder

padavoltage-gated Ca2+ Channel oleh MT 1. Berbeda dengan obat-obat

hipnotik lain seperti benzodiazepine receptor agonist (BzRA) yang

menyebabkan penekanan sistem saraf pusat menyeluruh melalui reseptor

Gamma aminobutyric acid(GABA), melatonin menimbulkan efek hipnotik

melalui Penekanan neuronal firing dan berperan dalam memicu tidur melalui

hipothalamic sleep switch. Karena itu penggunaan melatonin tidak akan

menimbulkan efek sedative seperti yang terjadi pada pemberian BzRA.

Secara fisiologis, melatonin memiliki waktu paruh yang pendek dalam

sirkulasi, yaitu sekitar 20-30 menit, karena metabolisme 6-hidroksilasi di hati

yang sangat cepat oleh sitokrom P450. Melatonin dikonjugasi dan

diekskresikan dalam bentuk 6-hidroksimelatonin yang tidak menimbulkan

efek pada tidur. Karena waktu paruh yang pendek tersebut, walaupun

pemberian melatonin eksogen mampu menurunkan sleep latency, tidak ada

perbaikan signifikan yang terlihat pada sleep maintenance dan total sleep

time. Salah satu alternatif dalam mengatasi masalah ini adalah dengan

menggunakan prolonged-release melatonin (PR-melatonin) atau melatonin

receptor agonist seperti Ramelteon. Pada prolonged-release melatonin (PR-

12

melatonin), waktu eliminasi tidak jauh berbeda dari melatonin konvensional

yaitu sekitar 40-50 menit. Pemberian PR-melatonin eksogen dalam dosis

terapi yang direkomendasikan (2 mg) dapat memperpanjang durasi kenaikan

level melatonin pada serum hingga sekitar 5-7 jam, setara dengan efek yang

ditimbulkan oleh melatonin pada dosis fisiologis (0,1-0,3 mg). Hal ini terjadi

karena adanya siklus enterohepatik yang mengakibatkan lebih

tingginyamelatonin yang diabsorpsi dari saluran gastrointestinal sebagai

respon posprandial.

Ramelteon merupakan analog sintetik dari melatonin dengan nama

kimia(S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]

propionamide.

Obat ini telah diakui oleh FDA pada Juli 2005 untuk terapi insomnia.

Berbeda dengan melatonin, Ramelteon merupakan agonis spesifik yang

bekerja secara eksklusif pada reseptor MT 1 dan MT 2 yang memiliki efek

dalam pengaturan tidur, dan tidak bekerja secara signifikan pada reseptor-

reseptor lain termasuk MT 3. Ramelteon tidak memiliki afinitas yang relevan

pada kompleks reseptor GABA ataupun reseptor lain yang mengikat

dopamine, norepinephrine, acetylcoline, opiates, atau neuro peptida, serta

memiliki afinitas yang sangat rendah pada reseptor serotonin sehingga tidak

akan menimbulkan interaksi dengan serotoninergic system.

MekanismeRamelteon dalam pengaturan tidur melalui reseptor MT 1

dan MT 2 pada supra chiasmatic nucleus (SCN) sama dengan mekanisme

yang terjadi pada melatonin.

Umumnya Ramelteon diadministrasikan secara oral dengan dosis

terapi 8 mg, 30 menit sebelum waktu tidur. Obat diabsorpsi dengan cepat dan

mencapai konsentrasi Puncak dalam 0,5-1,5 jam. Dalam serum, 82%

Ramelteon berikatan dengan protein plasma, dan 70% diantaranya berikatan

dengan albumin. Absorpsi dari Ramelteon yang dikonsumsi secara oral

mencapai 84% namun bioavailabilitas absolutnya hanya sekitar 1,8%, karena

adanya first-pass metobalism yang sangat tinggi di hati dan adanya uptake ke

dalam jaringan.

13

Dibandingkan dengan melatonin yang dapat memasuki jaringan

dengan mudah, Ramelteon memiliki sifat lipofilik yang lebih tinggi sehingga

penyerapannya ke jaringan bahkan lebih mudah dari melatonin. Waktu paruh

Ramelteon dalam sirkulasi adalah sekitar 1 - 2 jam. Meskipun melatonin

maupun Ramelteon sama-sama dimetabolisme dihati oleh sitokrom P450,

lokasi oksidasi pada Ramelteon berbeda dengan melatonin sehingga

menghasilkan metabolit yang berbeda pula. Empat metabolit ramelteon yang

sudah teridentifkasi disebut dengan M-I, M-II, M-III, dan M-IV. Salah satu

metabolit yang berperan dalam efek farmakologis ramelteon adalah M-II,

yang walaupun afinitasnya terhadap reseptor MT 1 dan MT 2 hanya 10% dari

Ramelteon, namun memiliki waktu paruh 2-5 jam lebih panjang dan dapat

mencapai konsentrasi 20-100 kali lebih tinggi. Ramelteon diekskresikan 84%

melalui urine dan 4% melalui feses. Eliminasi total membutuhkan waktu 96

jam. Ramelteon mampu menurunkan sleep latency dan meningkatkan total

sleep time mulai penggunaan selama 1 minggu hingga 5 minggu, tanpa terjadi

efek samping berupa rebound insomnia ataupun withdrawal symptom.

Pada sebuah penelitian yang dilakukan tahun 2009 pada sampel usia ≥

18 tahun di Amerika Serikat, Eropa, Rusia,dan Australia, dilaporkan

penggunaan Ramelteon jangka panjang (6 bulan) dapat menurunkan sleep

latency secara signifikan tanpa efek residual pada pagi hari ataupun rebound

insomnia dan withdrawal symptom. Ramelteon baik untuk dikonsumsi oleh

pasien usia lanjut yang rentan mengalami efek samping berhubungan dengan

penekanan fungsi sistem saraf pusat seperti fungsi memori dan pengaturan

fungsi pernafasan karena mekanisme kerjanya yang sangat spesifik pada

reseptor MT 1 dan MT 2 di supra chiasmatic nucleus (SCN). 3 obat-obatan

yang menghambat kerja enzim CYP1A2 seperti fluvoxamine, ciprofloxacin,

dan norfloxacin dapat meningkatkan konsentrasi dan efek Ramelteon dalam

tubuh. Peningkatan level Ramelteon juga terjadi pada kombinasi dengan

CYP2C9 inhibitor seperti fluconazole dan CYP3A4 inhibitor seperti

ketoconazole. Sedangkan CYP inducer seperti rifampicin dapat menurunkan

konsentrasi Ramelteon dan metabolit M-II.

14

Beberapa efek samping dari penggunaan Ramelteon yang dilaporkan

oleh FDA dan beberapa publikasi lain diantaranya adalah sakit kepala,

somnolence, dizziness dan sakit tenggorokan serta kelelahan. Efek samping

yang lebih parah seperti penurunan libido, galactorrhea, amenorrhea, mual,

dan depresi sangat jarang terjadi pada penggunaan Ramelteon sesuai dosis

terapi yang dianjurkan. Ramelteon juga dilaporkan tidak memiliki efek

karsinogenik maupun mutagenik. Melatonin tidak hanya bekerja pada SCN,

tetapi juga menimbulkan efek padasistem imun, pembuluh darah, dan sistem

gastrointestinal. Karena itu, melatonin maupun ramelteon sebaiknya tidak

diberikan pada pasien dengan penyakit autoimun karena memiliki efek

imunomodulator stimulan.

Kontraindikasi absolut untuk penggunaan Ramelteon adalah pada

pasien dengan penyakit Parkinson. Penggunaan prolonged-release melatonin

sebaiknya dihindari pada defisiensi laktase dan malabsorpsi glukosa-

galaktosa, sedangkan Ramelteon sangat tidak dianjurkan pada pasien dengan

gangguan fungsi hati atau ginjal, dan sebaiknya tidak dikonsumsi bersamaan

dengan makanan tinggi lemak atau alkohol.

Melatonin dan Ramelteon diduga memiliki interaksi dengan hormon-

hormon reproduksi, sehingga penggunaannya sebaiknya dihindari pada

wanita usia prapubertas dan wanita hamil.

C. Serotonin

1. Mekanisme Kerja 5-HT

Serotonin menempel ke reseptor 5ht-2a yang berada di korteks otak

manusia yang menjadi abnormal pada skizoprenia, sama dengan 5ht-1a

reseptor 5ht-2a juga terhubung dengan protein G sebagai eksitatori dan akan

menstimulasi fosforilase c dimana akan meningkatkan pembentukan DAG

dan IP3, fosforilase A2 juga teraktifasi dan melepaskan asam arkhidonat,

peningkatan DAG dan IP3 meningkatkan konsentrasi Ca2+ dan mengaktifasi

protein kinase, setelah itu K+ dan Cl– berjalan dengan normal, respon dari

peningkatan kalsium (Ca2+) calmodulin masuk ke neuron untuk mengikat Ca2+

15

dan mengakibatkan efluks potasium dari sel menurun, sehingga impuls

berjalan lebih lancar.

Reseptor serotonin nama lainnya adalah 5-hydroxytriptamine (5-

HT3). Sedangkan serotonin merupakan neurotransmitter monoamin yang

terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya, meliputi

penyakit psikiatrik: depresi, kecemasan, skizoprenia, dan gangguan obsesif

konfulsif; sampai migrain. Serotonin dijumpai di jaringan kardiovaskuler,

sistem saraf perifer, sel darah, dan SSP.

Serotonin disintesis dari prekursornya triptofan dengan bantuan enzim

triptofan hidroksilase dan asam amino aromatik dekaroksilase. Serotonin

yang terbentuk akan disimpan di dalam vesikel penyimpanan prasinaptik

dengan bantuan transporter monoamine vesicular (VMAT = vesicular

monoamine transporter). Selanjutnya, jika ada picuan maka serotonin akan

dilepaskan menuju celah sinaptik.

Serotonin yang terlepas dapat mengalami beberapa peristiwa antara

lain:

1. Berdifusi menjauh dari sinaps

2. Dimetabolisme oleh MAO (monoamine oksidase)

3. Mengaktivasi reseptor presinaptik (reseptor 5-HT1A dan 5-HT1D, suatu

autoreseptor

16

4. Mengaktivasireseptor post-sinaptik

5. Mengalami re-uptake dengan bantuan transporter serotonin presinaptik

(SERT = serotonin transporter).

Pengambilan kembali serotonin ke dalam ujung pre-sinaptik oleh

SERT (peristiwa re-uptake) merupakan mekanisme utama penghentian

transmisi signal serotonin. Karena itu, obat yang dapat mengikat SERT dan

menghambat re-uptake serotonin dapat memperpanjang aksi serotonin.

Penyakit tertentu di mana kekurangan neurotransmitter serotonin, seperti

depresi dapat diatasi dengan meningkatkan ketersediaan serotonin di tempat

aksinya dengan cara menghambat re-uptake-nya.

Obat yang dimaksud tak lain adalah obat antidepresan golongan SSRI

(selective serotonin re-uptake inhibitor). Fluoxetin masuk golongan obat ini,

disamping fluvoksamin, paroksetin, dan sertralin. Ada juga sih obat

anidepresan lain yang kerjanya hambat re-uptake serotonin, tapi kerjanya

tidak selektif, dia juga menghambat re-uptake nor-epinefrin. Contoh obatnya

yaitu golongan TCA (tricyclic antidepresan: amitriptriptilin, imipramin,

nortriptilin, dan despiramin). ( Ikawati,2005 )

Serotonin disekresikan oleh nukleus yang berasal dari rafe medial

batang otak dan berproyeksi di sebahagian besar daerah otak, khususnya yang

menuju radiks dorsalis medula spinalis dan menuju hipotalamus. Serotonin

bekerja sebagai bahan penghambat jaras rasa sakit dalam medula spinalis, dan

kerjanya di daerah sistem syaraf yang lebih tinggi diduga untuk membantu

pengaturan kehendak seseorang, bahkan mungkin juga menyebabkan tidur

(Guyton 1997: 714).

Serotonin berasal dari dekarboksilasi triptofan, merupakan

vasokontriksi kuat dan perangsang kontraksi otak polos. Produksi serotonin

sangat meningkat pada karsinoid ganas penyakit yang ditandai sel-sel tumor

penghasil serotonin yang tersebar luas didalam jaringan argentafin rongga

abdomen (Martin,David .1987:364)

17

2. Penggolongan Serotonin

Buspiron

Suatu agonis parsial 5HT1A, mempunyai aksi ansiolitik pada

manusia, kemungkinan dengan bekerja sebagai antagonis pada lokasi

5HT1A pascasinaps dalam hipokampus (dimana jumlah simpanan reseptor

sedikit). Buspiron tidak bersifat sedative dan tidak menyebabkan

ketergantungan. Sayangnya buspiron hanya bersifat ansiolitik setelah

pemberian selama 2 minggu dan indikasinya tidak jelas. Resorpsi di usus

cepat dan tuntas tetapi BA-nya hanya 5% akibat FPE yang tinggi. PP-nya

k.l 95%, t½-nya antara 2-3 jam. Dalam hati dirombak oleh enzim

CYP3A4 menjadi metabolit aktifnya pirimidinil-piperazin.

Efek samping: dapat berupa pusing, mual, nervositas dan eksitasi, pada

dosis lebih tinggi juga sedasi, perasaan tidak nyaman dan peningkatan

kadar prolactin dan GH dalam darah. Pada penggunaan serentak

dengan ketokonazol, eritromisin, protease-inhibitor atau zat penghambat

CYP3A4 lainnya dianjurkan untuk menurunkan dosis buspiron karena

jika digunakan bersama obat yang dirombak pula oleh CYP3A4 kadar

buspiron bias meningkat kuat oleh sebab itu dosis buspiron harus

diturunkan. Kombinasi dengan sari grape fruit harus dielakkan, karena

merintangai enzim CYP tersebut.

Dosis : permulaan sehari tiga kali 5 mg, bila perlu dinaikkan tiap 2-3 hari

dengan 5 mg, maks 50 mg sehari.

Kloralhidrat

Dibentuk dengan menambahkan satu molekul air pada gugus

karbonil kloral (2,2,2-trikloro-asetaldehid). Secara kimiawi zat ini terikat

dengan air dan membentuk trikloroetanol yang merupakan obat tidur

yang efektif bagi pasien yang gelisah, juga sebagai obat pereda pada

penyakit saraf hysteria. Behubung cepat terjadinya toleransi dan

ketergantungan fisik dan psikis (serupa barbital), obat ini hanya

18

digunakan untuk waktu singkat (1-2 minggu). Kloralhidrat cepat

direduksi menjadi aktif yaitu trikloroetanol (CCl3 CH2OH), sebagian

besar oleh alcohol dehydrogenase di hati; setelah pemberian oral,tidak

ditemukan jumlah kloralhidrat yang signifikan dalam darah. Oleh karena

itu, efek farmakologisnya mungkin disebabkan oleh trikloroetanol.

Senyawa trikloroetanol memang dapat menimbulkan efek mirip

barbiturat pada saluran reseptor GABAA in vitro (Lovinger et al., 1993).

Trikloroetanol terutama berkonjugasi dengan asan glukuronat, dan

hasilnya (asam urokloralat) diekskresi sebagian besar kedalam urin.

Resorpsinya di usus cepat, mulai kerjanya pesat dan bertahan agak

singkat, k.l 5-6 jam. Dalam darah dan hati, zat ini diubah oleh enzim

alkoholdehidrogenase menjadi trikloroetanol aktif. Metabolit ini

berkhasiat hipnotis panjang (t1/2= 8 jam) dan akhirnya dirombak dalam

hati dan ginjal menjadi trikloroasetan inaktif dan siekskresikan melalui

ginjal sebagai glukuronida. (alkohol dehidrogenase adalah enzim yang

memegang peranan pada perombakan alcohol menjadi asetaldehida)

Efek samping: ringan seperti reaksi kulit, alergi, ataxia dan eksitasi.

Hamper tidak merintangi tidur REM dan tidak menimbulkan REM-

rebound, juga efek sisa pada keesokan harinya tidak parah. Keberatannya

adalah sifat merangsang terhadap mukosa saluran cerna serta rasanya

yang sangat buruk.

Dosis : oral 0,25-1 g sebelum tidur sebagai larutan atau rektal dalam

basis hidrofil (misalnya Carbowax). Sebagai sedativum sehari tiga kali

250 mg.

Zopiclon (Imovlane)

Derivate cyclopyrrolon ini adalah hipnotikum yang berkhasiat

anksiolitis, antiagregasi, antikonvulsif dan merelaksasi otot. Zat ini

terikat pada reseptor benzodiazepine dengan memperlancar

neurotransmisi oleh GABA, tetapi mekanisme kerjanya berlainan dengan

19

benzodiazepine. Praktis tidak mempengaruhi tidur REM atau kedalaman

tidur. Plasma t1/2-nya singkat, k.l 5 jam.

Efek samping: yang paling serius berupa sejumlah reaksi neuropsikiatris

yang agak hebat (halusinasi, hilang ingatan dan gangguan perilaku).

Resiko akan amnesia lebih ringan daripada benzodiazepine.

Dosis : 7,5 mg malam hari, maks 15 mg.

Prometazin (Phenergen)

Antihistaminikum ini memiliki khasiat sedative dan seringkali

digunakan sebagai pereda bagi anak-anak yang gelisah dan batuk.

Efek samping: mulut kering dan penglihatan kabur.

Dosis: 15-20 mg untuk anak-anak 1-5 tahun.

Meprobamat

Sifat farmakologis meprobamat menyerupai benzodiazepine dalam

beberapa hal. Seperti benzodiazepine, meprobamat dapat membebaskan

perilaku tertekan pada hewan percobaan pada dosis yang dapat

menyebabkan sedikit gangguan aktivitas lokomotor, dan walaupun dapat

menyebabkan depresi SSP yang menyebar, obat ini tidak dapat

menghasilkan anastesia. Tidak seperti benzodiazepine, penggunaan

meprobamat saja dengan dosis tinggi dapat menyebabkan depresi

pernapasan, hipotensi, syok dan gagal jantung yang parah atau bahkan

fatal. Meprobabamat diabsorpsi dengan baik jika diberikan secara oral.

Sebagian besar obat ini mengalami metabolosme di hati, terutama

menjadi turunan hidroksi rantai samping dan glukuronida; kinetika

eliminasi obat ini kemungkinan tergantung pada dosis. Waktu paruh

meprobamat dapat diperpanjang pada pemberian jangka panjang,

20

walaupun obat ini dapat menginduksi beberapa enzim microsomal

hepatik.

Efek samping: ketergantungan, serta koma pada overdose, sehingga

tidak lagi banyak digunakan.

D. Benzodiazepin

Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang

mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer (obat-

obat penenang golongan benzodiazepine yang lebih dikenal masyarakat

sebagai obat tidur) dan psikoleptika (menekan atau menghambat fungsi-

fungsi tertentu dari sistem saraf pusat seperti hipnotika, sedativa dan

tranquillizers, dan antipsikotika). Benzodiazepin memiliki lima efekyaitu

hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan antikonvulsi dengan potensi

yang berbeda-beda.

1. Penggolongan Benzodiazepin

Berdasarkan kecepatan metabolismenya dapat dibedakan menjadi 3

kelompok yaitu short acting, long acting, ultra short acting.

1. Long acting

Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi

menjadi metabolit aktif (sehingga memperpanjang waktu kerja) yang

kemudian dirombak kembali menjadi oksazepam yang dikonjugasi

menjadi glukoronida tak aktif. Metabolit aktif desmetil biasanya bersifat

anxiolitas. Sehingga biasanya, zat long acting lebih banyak digunakan

sebagai obat tidur walaupun efek induknya yang paling menonjol adalah

sedative-hipnotik.

2. Short acting

Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif.

Sehingga waktu kerjanya tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang

menghasilkan efek sisa karena tidak terakumulasi pada penggunaan

berulang.

21

3. Ultra short acting

Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari

5,5 jam. Efek abstinensia lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini.

Selain sisa metabolit aktif menentukan untuk perpanjangan waktu

kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant menentukan lamanya efek yang

terjadi saat penggunaan. Semakin kuat zat berikatan pada reseptornya,

semakin lama juga waktu kerjanya.

2. Mekanisme Kerja dan Tempat Kerja pada Sistem Saraf

Pengikatan GABA (asam gamma aminobutirat) ke reseptornya pada

membrane sel akan membuka saluran klorida, meningkatkan efek konduksi

klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah

menurunkan potensi postsinaptik dari ambang letup dan meniadakan

pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan

berafinifitas tinggi dari membran sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor

GABA. Reseptor benzodiazepine terdapat hanya pada SSP dan lokasinya

sejajar dengan neuron GABA. Pengikatan benzodiazepine memacu afinitas

reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran

klorida yang berdekatan lebih sering terbuka keadaan tersebut akan memacu

hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. Efek klinis berbagai

benzodiazepine tergantung pada afinitas ikatan obat masing-masing pada

kompleks saluran ion, yaitu GABA pada reseptor dan ion klorida.

22

Mekanisme Kerja Benzodiazepin-GABA-Saluran ion Chlorida (Mycek M.J.,

Harvey R.A., Champe P.C. 2001. p 93)

3. Golongan Obat Benzodiazepin

23

Midazolam

Midazolam merupakan suatu benzodiazepine yang larut dalam air.

Obat ini memiliki cincin midazole pada strukturnya, dan hal tersebut

berkontribusi dalam menghasilkan stabilitas obat dalam cairan akua serta

menyebabkn metabolisme yang cepat. Benzodiazepine ini telah

menggantikan penggunaan diazepam sebagai medikasi pre-operatif dan

sedasi. Jika dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki potensi

sekitar dua hingga tiga kali lebih besar. Midazolam memiliki afinitas

ikatan dengan reseptor benzodiazepine sekitar dua kali lebih besar dari

diazepam. Jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya, midazolam

memiliki efek amnesiak yang jauh lebih besar dari efek sedasinya .

sehingga pasien bisa saja siuman ketika diberikan midazolam, namun tetap

amnestik terhadap kejadian dan percakapan selama beberapa jam.

Diazepam

Diazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam

lemak, dan memiliki masa kerja yang lebih panjang dari

midazolam.Diazepam tidak dapat larut dalam air, hanya pelarut organik

(propylene glycol, natrium benzoate) yang dapat melarutkannya.

Larutannya mudah melekat, dengan kadar pH 6.6 hingga 6.9. Pengenceran

dengan menggunakan air atau larutan salin dapat menimbulkan gambaran

berawan pada larutan namun tidak mempengaruhi potensi obat. Injeksi

melalui rute intramuskuler atau intravena dapat menimbulkan rasa nyeri.

Ada sediaan diazepam yang berada dalam formulasi kacang kedelai yang

dapat digunakan dalam rute intravena. Formulasi seperti itu dapat

menurunkan rasa nyeri yang timbul saat injeksi.

Lorazepam

Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam, yang

membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada

posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki efek sedatif

dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan diazepam,

24

sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada

otot rangka, menyerupai benzodiazepine lainnya.

Oxazepam

Oxazepam merupakan salah satu metabolit aktif diazepam yang tersedia

secara komersial. Durasi kerja obat ini sedikit lebih singkat jika dibandingkan

dengan diazepam karena oxazepam dikonversi menjadi metabolit yang tidak aktif

secara farmakologis dengan mengkonjugasikannya dengan asam glucoronic.

Waktu paruh eliminasi obat ini adalah sekitar 5 hingga 15 jam. Seperti

lorazepam, durasi aksi oxazepam tidak dipengaruhi oleh disfungsi hati atau pun

pemberian cimetidine.

Absorpsi oral oxazepam relatif lebih lambat. Sehingga obat ini

tidak bisa digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya

berupa kesulitan tidur. Sebaliknya, oxazepam dapat digunakan untuk

mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa sering bangun tengah

malam atau pemendekan durasi tidur.

Alprazolam

Alprazolam memiliki efek anti-anxietas yang sangat signifikan,

terutama pada pasien yang mengalami anxietas primer dan serangan panik.

Karena efek ini maka alprazolam dapat menjadi alternatif midazolam

dalam medikasi preoperatif. Obat ini memiliki efek inhibisi hormon

adrenokortikotropik yang jauh lebih besar bila dibandingkan dengan

golongan benzodiazepine lainnya.

E. Golongan Hipnotika Baru

1. Eszopiclone

Dosis

Gunakan dosis efektif terendah untuk pasien.

- Dosis Pada Dewasa

Dosis awal yang dianjurkan adalah 1 mg. Dosis dapat ditingkatkan

sampai 2 mg atau 3 mg jika terindikasi secara klinis. Total dosis

25

Eszopiclone tidak boleh melebihi 3 mg, sekali sehari segera

sebelum tidur.

Indikasi

Eszopiclone diindikasikan untukpengobatan insomnia. Dalam studi

laboratorium rawat jalan dan tidur dikontrol, Eszopiklon diberikan

pada waktu tidur berkurang latensi tidur dan pemeliharaan tidur

ditingkatkan.

Kontraindikasi

Dalam uji klinis dengan Eszopiclone, satu kasus overdosis sampai 36

mg eszopiclone dilaporkan di mana subjek sepenuhnya pulih. Sejak

pemasaran komersial mulai, kasus spontan overdosis eszopiclone

hingga 270 mg (90 kali maksimum dosis yang dianjurkan

eszopiclone) telah dilaporkan, di mana pasien telah pulih. Kematian

terkait dengan overdosis Lunesta dilaporkan hanya dalam kombinasi

dengan obat SSP lainnya atau alkohol.

Struktur Kimia

Eszopiclone adalah agen hipnotis nonbenzodiazepine yang merupakan

turunan pyrrolopyrazine kelas cyclopyrrolone. Nama kimia

eszopiclone adalah (+) - (5S) -6- (5-chloropyridin-2-yl) -7-oxo-6,7-

dihidro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazin-5- yl 4-methylpiperazine-1-

karboksilat. Berat molekul adalah 388,81, dan rumus empiris adalah

C17H17ClN6O3. Eszopiclone memiliki pusat kiral tunggal dengan (S)

-Konfigurasi. Ini memiliki struktur kimia berikut:

2. Zaleplon

26

Dosis

Dosis Zaleplon harus individual. Dosis yang dianjurkan dari Zaleplon

untuk kebanyakan orang dewasa adalah 10 mg. Bagi individu berat

badan rendah tertentu, 5 mg mungkin dosis yang cukup. Meskipun

risiko efek samping tertentu yang terkait dengan penggunaan Zaleplon

tampaknya tergantung dosis, dosis 20 mg telah terbukti dapat

ditoleransi secara memadai dan dapat dipertimbangkan untuk pasien

sesekali yang tidak mendapat manfaat dari percobaan dari dosis yang

lebih rendah. Dosis di atas 20 mg belum dievaluasi secara memadai

dan tidak dianjurkan.

Indikasi

Zaleplon diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek insomnia.

Zaleplon telah terbukti mengurangi waktu tidur onset sampai 30 hari

dalam studi klinis terkontrol. Ini belum terbukti meningkatkan waktu

tidur total atau mengurangi jumlah terbangun.

Struktur Kimia

Zaleplon adalah nonbenzodiazepine hipnotis dari kelas

pyrazolopyrimidine. Nama kimia dari zaleplon adalah N- [3- (3-

cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-il) fenil] N-ethylacetamide. Rumus

empiris adalah C17H15N5O, dan berat molekul adalah 305,34.

Struktur formula ditampilkan di

bawah.

3. Zolpidem

27

Dosis

- Dosis Pada Dewasa

Gunakan dosis efektif terendah untuk pasien. Dosis awal yang

dianjurkan adalah 5 mg untuk wanita dan baik 5 atau 10 mg untuk

pria, yang diambil hanya sekali per malam segera sebelum tidur.

Jika dosis 5 mg tidak efektif, dosis dapat ditingkatkan sampai 10

mg. Total dosis Ambien tidak boleh melebihi 10 mg sekali sehari

segera sebelum tidur.

- Dosis pada pasien tua atau lemah

Dosis yang dianjurkan dari Ambien di kedua populasi pasien ini

adalah 5 mg sekali sehari segera sebelum tidur.

Indikasi

Zolpidem diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek insomnia

yang ditandai oleh kesulitan dengan inisiasi tidur. Ambien telah

terbukti menurunkan latensi tidur hingga 35 hari dalam studi klinis

terkontrol. Uji klinis yang dilakukan dalam mendukung keberhasilan

4-5 minggu dalam durasi dengan penilaian formal akhir latensi tidur

dilakukan pada akhir pengobatan.

Struktur kimia

Zolpidem adalah asam gamma-aminobutyric(GABA) A agonis kelas

imidazopiridin dan tersedia dalam 5 mg dan 10 mg tablet kekuatan

untuk pemberian oral. Struktur kimia Zolpidem adalah N, N, 6-

trimetil-2-p-tolylimidazo [1,2-a] piridin-3-asetamida L-(+) -tartrat(2:

1). Ini memilikistruktur sebagai berikut:

Sediaan

28

Pemerian: serbuk putih, serbuk kristal putih yang sedikit larut dalam

air, alkohol, dan propilen glikol. Memiliki berat molekul 764,88.

Biasanya tablet Zolpidem dikombinasikan dengan beberapa bahan

aktif yang lainnya, yaitu: hidroksi propel metil selulosa, laktosa,

magnesium stearat, mikro-kristal selulosa, polietilen glikol, natrium

patiglikolat, dan titanium dioksida. Tablet 5 mg juga mengandung FD

& C Red No.40, besi oksida pewarna, dan polisorbat 80.

29

BAB III

PENUTUP

Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat( 2, 4, 6 -

trioksaheksa – hidro pirimidin). Asam barbiturat sendiri tidak

menyebabkan depresi susunan saraf pusat, efek hipnotik sedatif

dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi S ada gugusan-alkil atau

aril. Disamping sebagai golongan hipnotik – sedatif, golongan

barbiturat efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasa

digunakan adalah barbiturat. Kerja lama (long acting) barbiturat

yaitu fenobarbital dan pirimidin yang struktur kimianya mirip

barbiturat.

Melatonin merupakan hormon yang memiliki peran penting

dalam mekanisme tidur.Agonis melatoninmemicu inisiasi tidur

dan menormalkan irama sirkadian sehingga memudahkan

mempertahankan tidur. Kekurangan melatonin untuk membantu

mempertahankan tidurpada insomnia primer adalah waktu

paruhnya yang sangat pendek.

Agonis 5HT1 cukupdiperhitungkan dalam pengobatan serangan migren

akut.Agonis 5HT1 (golongantriptan) bekerja pada reseptor 5HT (serotonin)

1B/1D oleh karena itu kadang disebut agonis reseptor 5HT 1B/1D Agonis 5HT1

untuk mengatasi migren di antaranya almotriptan, eletriptan, frovatriptan,

naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, dan zolmitriptan. Sumatriptan digunakan

pada anak danjuga dapat digunakan pada cluster headache.

Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan

psikotropika yang mempunyai efek antiansietas atau dikenal

sebagai minor tranquilizer (obat-obat penenang golongan

benzodiazepine yang lebih dikenal masyarakat sebagai obat

tidur) dan psikoleptika (menekan atau menghambat fungsi-fungsi

tertentu dari sistem saraf pusat seperti hipnotika, sedativa dan

tranquillizers, dan antipsikotika). Benzodiazepin memiliki lima

30

efekyaitu hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan

antikonvulsi dengan potensi yang berbeda-beda.

31

DAFTAR PUSTAKA

Goodman and Gilman, 2001, Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th

Ed. The MxGraw-Hill Companies, Inc

Syarif Amir. “Farmakologi dan Terapi”. Edisi IV. Fakultas

Kedokteran. Universitas Indonesia

RudigerHardeland. New Approach in The Management of Insomnia:

Weighing The Advantages of Prolong-Release Melatonin and Synthetic

Melatoninergic Agonist. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2009;

5:341-354.

Devi V dan Shankar PK. Ramelteon: A Melatonin Receptor Agonist for

The Treatment of Insomnia. J Postgrad Med. 2008; 54;45-48.

32