OBAT SEDATIF HIPNOTIKOBAT ANTIDEPRESAN

dr. IKA KOMALABAG FARMAKOLOGI UNSWAGATI

• Obat yang bekerja pada SSP merupakan obat yang pertama kali ditemukan manusia dan hingga kini masih banyak digunakan

• Selain digunakan dalam terapi, obat-obat yang bekerja pada SSP biasa digunakan tanpa resep untuk meningkatkan rasa nyaman seseorang.

• Beberapa obat bersifat adiktif dan dapat menyebabkan gangguan fungsi kepribadian, sosial dan ekonomi yang berat.

OBAT SEDATIF-HIPNOTIK

• Penggolongan suatu obat ke dalam jenis sedatif-hipnotik menunjukkan bahwa kegunaan terapeutik utamanya adalah menyebabkan SEDASI (dengan disertai hilangnya rasa cemas) atau menyebabkan kantuk.

FARMAKOLOGI DASAR SEDATIF-HIPNOTIK

• Suatu bahan sedatif (anxiolityc) yang efektif harus dapat mengurangi rasa cemas dan mempunyai efek menenangkan dengan sedikit atau tanpa efek terhadap fungsi mental dan motoris

• Suatu obat hipnotik harus menyebabkan rasa kantuk dan mengarah kepada mula tidur dan mempertahankan keadaan tidur.

Benzodiazepin dan barbituratFARMAKOKINETIK

OBAT Kadar dalam

darah (jam)

Waktu paruh Eliminasi

(jam)

Keterangan

AlprazolamChlordiazepoxiideClorazepat

Diazepam

EstazolamFlurazepamLorazepamOxazepamPrazepamQuazepamTemazepamtriazolam

1-22-4

1-2

1-2

21-21-62-41-22

2-31

12-1515-40

50-100

20-80

10-2440-10010-2010-20

50-10030-10010-40

2-3

Abs oral cepatMetabolit aktif. Bioavailabilitas IM burukProdrug, dihidrolisis menjadi bentuk aktif di dalam lambungMetabolit aktif, bioavailabilitas IM burUkTidak ada metabolit aktifMetabolit aktif dg T1/2 panjangTidak ada metabolit aktifTidak ada metabolit aktifMetabolit aktif dg T1/2 panjangMetabolit aktif dg T1/2 panjangAbsorpsi oral lambatMula kerja cepat, lama kerja pendek

• DISTRIBUSI : semua sedatif-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama kehamilan.

• Jika sedatif-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, dapat menyebabkan depresi pada fungsi vital dari neonatus

• Sedatif-hipnotik dapat dideteksi di dalam air susu ibu dan dapat menyebabkan efek depresan terhadap SSP bayi yang mengkonsumsinya

FARMAKODINAMIKEfek tingkat organ 1.Sedasi 2.Hipnosis3.Anestesi4.Efek antikonvulsi5.Relaksasi otot6.Pengaruh terhadap fungsi pernapasan dan

kardiovaskuler

• Terjadinya toleransi (menurunnya respon tubuh terhadap suatu obat akibat pemaparan berulangkali) adalah merupakan gambaran umum dari penggunaan sedatif-hipnotik

• Hal ini dapat menyebabkan meningkatnya dosis yang dibutuhkan

• Sifat yang diharapkan untuk mengatasi rasa cemas, euforia dan disinhibisi serta untuk mempercepat tidur telah disalahgunakan hampir pada seluruh sedatif-hipnotik

• Obat-obat baru yang digunakan untuk gangguan kecemasan dan tidur memiliki lebih sedikit kebergantungan psikologis dan fisiologis.

• Obat ini bekerja melalui sistem non-GABA-ergik.

• Yaitu : buspiron, zolpidem, zaleplon

BUSPIRONE• Menghilangkan kecemasan tanpa

menyebabkan efek sedatif atau euforia yang kuat

• Obat ini tdak memiliki sifat hipnotik, antikonvulsan atau pelemas otot.

• Obat ini tidak memperlihatkan adanya rebound anxiety atau tanda-tanda putus obat pada penghentian obat secara mendadak.

• Kemungkinan penyalahgunaan kecil

FARMAKOLOGI KLINIS SEDATIF-HIPNOTIK

• Sebelum memberikan resep sedatif-hipnotik, kita harus menganalisis gejala pasien secara hati-hati.

• Kecemasan merupakan gejala sekunder dari keadaan sakit organik (IMA, angina pektoris, ulkus sal cerna, dsb) yang memerlukan terapi spesifik.

• Kecemasan juga bisa berasal dari situasi tertentu (ketakutan terhadap prosedur medis,

Kecemasan terhadap penyakit, dll)• Jika pasien menganggap kecemasan kronis

sebagai keluhan utama, mungkin lebih tepat jika kita meninjau kembali kriteria diagnostik dalam DSM IV ( Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorder).

Penggunaan klinis berbagai sedatif-hipnotika

• Untuk menghilangkan kecemasan• Untuk insomnia• Untuk sedasi dan amnesia sebelum prosedur

medis dan pembedahan• Untuk pengobatan epilepsi dan keadaan

seizure• Sebagai komponen dari anestesi berimbang

(pemberian intravena)

• Untuk mengendalikan keadaan putus obat etanol atau sedtif-hipnotik lainnya

• Untuk relaksasi otot pada gangguan neuromuskular spesifik

• Sebagai pembantu diagnosis atau untuk pengobatan psikiatri

Dosis obat yang umum digunakan untuk sedasi dan hipnosis

SEDASIOBAT DOSIS

Alprazolam (xanax)Buspiron (BuSpar)Chlordiazepoxide (Librium)Chlorazepate (Tranxene)Diazepam (Valium)Halazepam (Paxipam)Lorazepam (Ativan)Oxazepam (Serax)Phenobarbital Prazepam (Centrax)

0,25-0,5 mg, 2-3 kali sehari5-10 mg, 2-3 kali sehari10-20 mg2, -3 kali sehari5-7,5 mg, 2 kali sehari5 mg 2 kali sehari20-40 mg, 3- kali sehari1-2 mg, 2 kali sehari15-30 mg, 2-3 kali sehari15-30 mg, 2-3 kali sehari10-20 mg, 2-3 kali sehari

HIPNOSIS

Cat : penggunaan hipnotika di dalam jangka waktu yang lama adalah praktek medis yang tidak rasional dan berbahaya

OBAT DOSIS (pada waktu tidur)

Chloral hydrateEstazolam (ProSom)Flurazepam (Dalmane)Lporazepam (Ativan)Quazepam (Doral)SecobarbitalTemazepam(Restoril)Triazolam (Halcion)Zalepon (Sonata)Zolpidem (Ambien)

500-1000 mg0.5-2 mg15-30 mg2-4 mg7.5-15 mg100-200 mg10-30 mg0.125-0.5 mg5-20 mg5-10 mg

Toksikologi klinis sedatif-hipnotik

KERJA TOKSIK LANGSUNG• Efek samping umum dari obat kelas ini adalah efek

yang dihasilkan dari depresi yang berkaitan dengan dosis pada fungsi sistem syaraf pusat

• Dosis rendah yang bersifat relatif dapat menyebabkan kantuk, kegagalan pengambilan keputusan dan menurunnya aktivitas motor, kadang-kadang dengan akibat yang berarti terhadap kemampuan mengendarai, penampilan dalam pekerjaan dan hubungan personal.

• Penggunaan kriminal dari Benzodiazepin dalam kasus kencan yang diikuti pemerkosaan didasarkan pada efek amnestik yang bergantung dosis.

• Pasien usia lanjut lebih sensitif terhadap efek sedatif-hipnotik, sehingga dosisyang efektif dan aman adalah separuh dari dosis dewasa.

• Sedatif-hipnotik adalah obat yang paling sering berkaitan dengan masalah overdosis.

• Penggunaan pada wanita hamil harus hati-hati disebabkan adanya laporan entang terjadinya teratogenitas yang dapat menyebabakan malformasi fetus akibat penggunaan piperidinedione dan benzodiazepin tertentu.

• Barbiturat menuingkatkan sintesis porpirin, maka dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat cute intermitten porphyria, variegate porphyria, hereditary coproporphyria atau symtomatic porphyria.

PERUBAHAN RESPON OBAT• Bergantung dosis dan lamanya pemakaian,

toleransi dapat terjadi dalam berbagai tingkat terhadap berbagai efek farmakologis.

• Dengan penggunaan kronis sedatif-hipnotik. Khususnya jika dosis ditingkatkan dapat terjadi suatu keadaan kebergantungan fisiologis.

• Putus obat dapat menyebabkan manifestasi yang parah dan membahayakan jiwa

• Gejala putus obat : kegelisahan, kecemasan, kelelahan, dan hipotensi orthostatik sampai refleks-refleks hiperaktif dan seizure umum.

INTERAKSI OBAT• Interaksi yang paling sering terjadi melibatkan

sedatif hipnotik adalah interaksi dengan obat-obat depresan SSP lainnya dan dapat menyebabkan efek aditif.

AGEN-AGEN ANTIDEPRESAN

• Depresi merupakan salah satu gangguan psikistrik yang paling umum.

• Sekitar 5-6% dari populasi memiliki kemungkinan mengalami depresi (prevalensi sesaat) dan diperkirakan sekitar 10% dari masyarakat dapat mengalami depresi selama hidupnya.

Antidepresan Trisiklik (tricyclic Antidepressants; TCA)

• Telah digunakan secara klinis selama hampir 4 dekade.

• Absorbsi tidak lengkap dan mengalami first pass elimination yang penting

• Yang termasuk dalam TCA : amitriptilin, clomipramin, desipramin, doxepin, imipramin, nortriptylin, protriptylin, trimipramin

Heterosiklik, obat-obat generasi kedua dan ketiga

• Turunan kedua : amoxapin dan maprotilin mirip dengan struktur agen trisiklik sedangkan trazodon dan bupropion berbeda.

• Turunan ketiga : venlafaxine, mirtazapin, nefazodon

• Farmakokinetik Sama dengan trisiklik

SSRI ( Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)

• Merupakan antidepresan yang efektif dengan toksisitas otonom minimal.

• Yang termasuk dalam SSRI : Fluoxetin, Paroxetin, sertralin

Inhibitor MAO

• mudah diserap dalam saluran cerna, efeknya dapat berlangsung selama 7 hari sampai 2-3 mgg stelah penghentian pemakaian obat tersebut.

• Agen : phenelzine, tranylcypromin

Farmakologi klinik antidepresan

INDIKASI KLINIS• Indikasi terbesar penggunaan obat-obat ini

adalah untuk menyembuhkan depresi, tetapi pengalaman klinis dan percobaab terkontrol telah berhasil menemukan sejumlah manfaat lain.

• Depresi : indikasi ini telah diketahui luas namun bukti studi klinis menyarankan agar obat-obat digunakan secara spesifik hanya pada episode depresi mayor.

• Gangguan panik : dapat menggunakan imipramin, benzodiazepin, SSRI maupun MAO Inhibitor.

• Gangguan obsesif-kompulsif : SSRI telah terbikti sangat unik efektif

•

• Enuresis : merupakan indikasi pemberian trisilkik. Bukti kemanjuran untuk indikasi ini sangat banyak, tetapi terapi obat bukanlah pendekatan yang diinginkan. Pada kelompok usia lanjut dengan inkontinensia sering diterapi dengan imipramn, sayangnya kelompok usia ini adalah kelompok yang paling sensitif terhadap efek halusinogen antikolinergik obat tersebut

• Nyeri kronis : trisiklik sangat berguna dalam terapi nyeri kronis yang seringkali tidak jelas penyebabnya

• Indikasi lain : entidepresan tertentu terbukti sangat efektif bagi penderita gangguan makan, khususnya bulimia (fluoxetin) dan gangguan kurang perhatian (imipramin,desipramin). SSRI terbukti efektif dalam fobia sosial. Kombinasi SSRI dan norepinefrin efektif untuk gangguan kecemasan umum (general)

Dosis

• Dosis hampir selalu ditetapkan secara empiris, penerimaan pasien terhadap efek yang tidak diinginkan biasanya merupakan pembetas dosis obat.

• Toleransi terhadap beberapa efek sampingan mungkin berkembang, sehingga biasnya pola terapi dimulai dari dosis rendah yang kemudian bertambah sesuai dengan dosis harian yang telah ditetapkan sebelumnya

Dosis harian antidepresan yang biasa digunakanOBAT DOSIS (mg)

TRISIKLIK AmitriptylinClmipraminDesipraminDoxepinImipraminNortriptylinProtriptylinTrimipramin AGEN KEDUA DAN KETIGAAmoxapinBupropionMaprotilinMirtazapinNefazodonTrazodonvenlafaxine

75-20075-30075-20075-30075-20075-15020-4075-200

150-300200-40075-30015-60200-60050-60075-225

OBAT DOSIS (mg)

INHIBITOR MAOPhenelzinTranylcypromin

SSRICitalopramFluoxetinFluvoxaminParoxetinsertralin

45-7510-30

20-6010-60100-30020-5050-200

Terapi pemeliharaan

• Perlu tidaknya terapi pemeliharaan dalam waktu lama terhadapseorang pasien depresi bergantung sepenuhnya terhadap riwayat alami gangguan itu sendiri

• Jika gangguan merupakan episode pertama dan memberikan respon yang cepat dan memuaskan terhadap terapi obat, biasanya terapi aakn dihentikan dalam satu periode selama beberapa minggu setelah pemberian selam 6-9 bulan.

Pasien yang tidak memberikan respon• Hampir sepertiga pasien yang menggunakan

antidepresan trisiklik gagal untuk memberikan respon terapi.

• > 50 % pasien tidak mencapai hasil penuh pada satu macam obat.

• Dalam mengevaluasi resistensi pasien terhadap pengobatan, kita harus mempertimbangkan 5D : diagnosis, drug, dosis, duration of treatment dan different treatment.

Efek yang tidak diinginkanTRISIKLIKSedasiSimpatomimetikAntimuskarinikKardiovaskularPsikiatrisNeurologisMetabolik-endokrin MAO-I

AmoxapinMaprotilinMirtazapinTrazodon,nefazodonVenlafaxine

Bupropion

Fluoxetin dan SSRI lain

Rasa mengantuk, efek aditif dengan sedatif lain Gemetar, insomniaPenglihatan kabur, konstipasi, susah BAK, kebingunganHipotensi orthostatik, defek konduksi, aritmiaPsikosis semain memburuk, sindroma menarik diriSeizureBB meningkat, gangguan seksualGangguan tidur, BB meningkat, hipotensi postural, gangg seksual (phenelzin)Sama seperti efek pada trisiklik, ditambah efek antipsikosisSama seperti efek trisiklik, seizure tergantung dosisSomnolen, selera makan meningkat, BB bertambah, pusingMengantuk, pusing, insomnia, mual, agitasiMual, somnolen, berkeringat, pusing, gangg seks, hipertensi, kecemasanPusing, mulut kering, berkeringat, tremor, psikosis memburuk, seizure pada dosis tinggi Insomnia, tremor, gejala GI, ruam, libido turun, disf seks, cemas akut

Overdosis

• TRISIKLIK : dapat luar biasa berbahaya jika diberikan dalam jumlah overdosis dan pasien depresi lebih besar kemungkinan bunuh diri dibanding yang lain

• Setiap resep harus dibatasi hingga kurang dari 1,25 atau 50 unit dosis 25 mg, dengan dasar “tidak ada isi ulang”

• Jika bunuh diri dianggap kemungkinan serius, obat harus dipercayakan pada anggota keluarga

• Obat harus dijauhkan dari anak-anak

Efek yang biasanya terjadi :1. Koma dengan syok dan kadang-kadang

disertai asidosis metabolik2. Depresi pernafasan dengan adanya

kemungkinan apnea secara tiba-tiba3. Agitasi atau delirium4. Iritabilitas neuromuskuler dan seizure5. Hiperpireksia6. Paralisis kandung kemih dan usus7. Gangguan konduksi dan aritmia jantung

• OBAT GENERASI KEDUA DAN KETIGA• Overdosis amoxapin ditandai dengan

neurotoksisitas yang hebat dengan seizure yang sulit dikontrol.

• Overdosis maprotilin juga dapat menyebabkan seizure dan kardiotoksisitas

• INHIBITOR MAO• Jarang terjadi intoksikasi• Dapat terjadi agitasi, delirium, dan

eksitabilitas neuromuskuler, seizure, syok dan hipertermia.

• SSRI• Dapat terjadi kematian jika overdosis SSRI

diminum bersamaan dengan obat lain.• Pada keadaan overdosis hanya dapat

dilakukan terapi suportif. Dapat dilakukan dialisis untuk mengeluarkan obat.