PEMICU 3Perutku Gendut

Caryn Miranda SaptariKelompok 4

LO 1FATTY LIVER

Fatty Liver

Definisi

• Hati yang terkena infiltrasi lemak, biasanya dari penyalahgunaan obat, pembedahan bypass jejunoileal, atau kadang diabetes mellitus, lemak dalam droplet besar dan hepar yang membesar tetapi konsistensinya normal (Dorland)

• Kandungan lemak di hati (sebagian besar terdiri atas trigliserida) melebihi 5% dari seluruh berat hati. (IPD)

• Dikatakan sebagai perlemakan hati jika :– Kandungan lemak di hati (sebagian besar trigliserida) > 5%

dari seluruh berat hati– Pada hasil biosi jaringan hati ditemukan min 5-10% sel

lemak dari keseluruhan hepatosit

Epidemiologi

• Dinegara-negara berkembang, prevalensi keseluruhan dari NAFLD didalam populasi diperkirakan adalah 20%, dan dari NASH 3%

• Prevalensi diperkirakan jauh lebih tinggi pada orang-orang dengan obesitas dan diabetes

• > 55% dari pasien dengan NASH menderita DM2 dan 95% adalah obesitas

• Jadi, prevalensi dari simple fatty liver pada orang-orang obesitas dapat diperkirakan hampir 90% dan yang dari NASH pada orang-orang obesitas 20%

• NASH adalah suatu penyakit khas dari wanita-wanita setengah umur dengan kelebihan berat badan dengan pendistribusian lemak sebagian besar di abdomen

Epidemiologi

• Sebuah studi di Indonesia mendapatkan prevalensi perlemakan hati non-alkoholik sebesar 30,6%.

• Steatohepatitis non-alkoholik dapat terjadi apda semua usia, termasuk anak2.

• Namun paling banyak terjadi paling banyak pd dekade keempat dan kelima kehidupan.

• Predileksi : wanita > laki2.

•Makroskopik– Hepatomegali– Permukaan hati

halus / rata– Tepi tumpul– Lunak– Kuning pucat

•Mikroskopik– Banyak sel lemak– Degenerasi sel hati

sentrolobuler ke perifer

Etiologi Steatosis biasanya disebabkan oleh alkohol atau sindrom metabolik (diabetes, hipertensi, obesitas, dan dislipidemia) tapi dapat juga oleh sebab lain:• Metabolik:

– Abetalipoproteinemia– glycogen storage diseases– Weber-Christian disease– Wolman disease– acute fatty liver of pregnancy– lipodystrophy

• Nutritional Malnutrition– total parenteral nutrition– severe weight loss– refeeding syndrome– jejuno-ileal bypass– gastric bypass– jejunal diverticulosis with

bacterial overgrowth

• Drugs and toxins – Amiodarone– Methotrexate– Diltiazem– highly active antiretroviral

therapy– Glucocorticoids– Tamoxifen– environmental hepatotoxins

(phosphorus, toxic mushroom) • Other

– Inflammatory bowel disease, – HIV– Hepatitis C genotype 3.

DiagnosisFattyLiver

Non Alcoholic Fatty Liver

Epidemiologi

• Banyak ditemukan pada dekade ke-4 dan 5 • Lebih sering pada wanita• Insidens me↑ pd obesitas dimana 60%

mengalami simple fatty liver, 20-25% NASH,dan 2-3% sirosis.

• Pada penderita DM tipe 2 insiden mencapai 70% dan pada pasien dislipidemia insiden sekitar 60%

• Prevalensi di Indonesia sekitar 30,6% pada sebuah studi populasi

Etiologi dan Faktor Resiko

• Diabetes melitus tipe 2• Obesitas• Hipertrigliserida • Malnutrisi protein• Hipertensi• Cell toxin• Anoxia • Sindrom metabolik • Intoleransi glukosa

Patofisiologi

TWO HIT THEORY HIT 1 akibat penumpukan lemak di hepatosit HIT 2 asam lemak di hepatosit >>

peningkatan oksidasi dan esterifikasi lemak. Proses ini terfokus di mitokondria Peningkatan stress oksidatif

Peningkatan konsentrasi endotoxin di hatiPeningkatan aktivitas sitokrom P 450 2E1Peningkatan cadangan besi Penurunan aktivitas antioksidan

Non-alcoholic fatty liver

Diabetes Melitus

Resistensi Insulin

As.lemak plasma ↑↑

Obesitas

As.lemak plasma ↑↑

Transpor as/lemak ke hati ↑↑

P’↑an kerja mitokondria

HIT 1

Mitokondria rusak

Stress oxidative

Aktivasi sel stelata & sitokin

HIT 2

Nekrosis sel hati berulang

Steato hepatitis

Nekrosis >> regenerasi hepatosit

Fibroblast

Membatasi ruang tumbuh hepatosit & menghalangi pembuluh darah

Cirrhosis

HCC

The “TWO HIT” theory

Patogenesis Non-alkoholik

Peningkatan massa lemak(obesitas sentral)

Penglepasanas. Lemak >>

Penumpukan di hepatosit

Kerusakan mitokondria Oksidatif &esterifikasi lemak ↑

Mitokondria

• Inflamasi progresif• Pembengkakan hepatosit• Kematian sel• Pembentukan badan Mallory• Fibrosis

Aktifasi sel stelata& sitokin pro-inflamasi

Perlawanan antioksidantdk mampu

Stres oksidatif ↑

GGG & kerusakan sel hati

First Hit

Second Hit

Peninggian kadar glukosa darah puasa

Peningkatan produksi glukosa endogen (otot, lemak dan hepar)

Diregulasi o/ hormon insulin

Kemampuan inhibisi menurun

Bila resistensi insulin meningkat

X

Hiperglikemia(Diabetes Melitus)

Peningkatan stres oksidatif

Stres Oksidatif >> Perlawanan Anti-oksidan

Mengaktifasi sel stelata dan sitokin proinflamasi

Berlanjut : inflamasi progresif

Pembengkakan hepatosit, kematian sel

muncul jar fibrosisF/ hepar terganggu(metabolisme lipid)

Fatty Liver

Hubungan diabetes dengan fatty liver

Spektrum Perjalanan Penyakit

• NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) adalah penyakit hati yang mempunyai spectrum sangat luas

mulai dari perlemakan hati yang bersifat ringan (simple steatosis) tanpa adanya bukti kelainan biokimia atau histologi akibat dari peradangan hati ataupun fibrosis

sampai perlemakan hati yang disertai adanya nekroinflamasi dengan atau tanpa fibrosis (non-alkoholik steatohepatitis (NASH)) yang dapat berkembang menjadi fibrosis hati yang berat bahkan sirosis.

PERBEDAAN NAFLD AND AFLD

Diagnosis

Steatosis present?

Alcohol abuse? History

Physical findings

Other laboratory findings

Fatty liver

Yes No Type 2 diabetes, increased body mass index, hyperlipidemia

Obesity, often asymptomatic

Total bilirubin normal, albumin normal, AST/ALT usually < 1:1

Alcohol Yes Yes Alcohol use > 20 to 30 g per day (1.5 to2 standard drinks)

Hepatomegaly, right upperquadrant tenderness

gamma-glutamyltransferase usually two times normal, transaminase levels usually < 300 U per L, AST/ALT ≥ 1:1

Steatosis

Disebabkan oleh :1.Peningkatan transportasi/suplai asam lemak

(dari perifer ke hati).2.Penurunan transportasi lemak (dari hati ke

perifer) dalam bentuk VLDL.3.Penurunan oksidasi asam lemak.4.Peningkatan oksidasi asam lemak (produksi

lemak oleh sel hati meningkat).

Grade/stage

Steatosis Steatohepatitis Fibrosis

1 < 33% hepatosit terisi lemak

Steatosis : makrovesikuler, 66% lobulus terlibatDegenerasi balon: kadang terlihat, di zona 3 hepatositInflamasi lobular: akut, tersebar, ringan (kadang kronik)Inflamasi portal: - / ringan

Fibrosis perivenuler zona 3, perisinusoidal, periselular; ekstensif / fokal

2 33-66% hepatosit terisi lemak

Steatosis : campuran mikro dan makrovesikulerDegenerasi balon: jelas terlihat, di zona 3 hepatositInflamasi lobular: ada sel PMN; inflamasi kronik ringan mungkin adaInflamasi portal: ringan – sedang

Seperti di atas dengan fibrosis periportal fokal / ekstensif

Grade/stage

Steatosis Steatohepatitis Fibrosis

3 > 66% hepatosit terisi lemak

Steatosis : campuran; >66% lobulus (panasinar)Degenerasi balon: nyata, di zona 3 hepatositInflamasi lobular: akut dan kronik tersebar, sel PMN di zona 3 yang mengalami degenerasi balon & fibrosis perisinusoidal,Inflamasi portal: ringan – sedang

Fibrosis jembatan, fokal / ekstensif

4 Sirosis

Grading perlemakan hati non-Alkoholik

Grade I steatosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The fat vacuoles are of variable sizes, some very large (top). Note the preferential location of steatosis in zone 2 with the central vein (C) on the left and portal tract (P) on the right. A few steatotic cells are seen in zone 1

Grading perlemakan hati non-Alkoholik

Grade II steatosis affecting predominantly zone 2.The steatotic cells are of variable sizes. Some normal hepatocytes are seen in zone 3 around the central vein (C) and in zone 1 around the portal tract (P).

Grading perlemakan hati non-Alkoholik

Grade III steatosis with prominent zone 2 involvement but fair numbers of steatotic cells are seen in the paraportal area

Staging untuk fibrosis

• Stage 1 : fibrosis perivenular zona 3, perisinusoidal, periselular, ekstensif atau fokal

• Stage 2 : fibrosis periportal yang ekstensif atau fokal

• Stage 3 : fibrosis jembatan, fokal atau ekstensif

• Stage 4 : sirosis

Manifestasi klinis

• Tidak menunjukan gejala maupun tanda penyakit hati

• Rasa lemah• Malaise• Keluhan tidak enak,seperti mengganjal di

perut ka atas• hepatomegali

diagnosis

• BiopsiGOLD STANDARD• Dilakukan karena mampu :

– menyingkirkan penyakit hati lain,– membedakan steatosis dari steatohepatitis,– memperkirakan prognosis,– menilai progresi fibrosis dari waktu ke waktu

• LABORATORIUM– Alkali fosfatase,GGT,feritin darah,saturasi

transferin me↑– Hipoalbuminemiawaktu PT memanjang– Hiperbilirubinemiapada pasien sirosis

• EVALUASI PENCITRAAN– USG(pe↑ difuse ekogenitashiperekoik)– MRI(membedakan nodul keganasan dengan

inflitrasi fokal lemak di hati)– CT-Scan(paremkim hatidensitas rendah)

HISTOLOGI

– Tidak dapat dibedakan dengan kerusakan hati akibat alkohol

– Gamb.biopsi hati:steatosis,infiltrasi sel radang,hepatocyte balloning,nekrosis,nukleus glikogen,Mallory`s hyaline,fibrosis

– Karakteristik histologis perlemakan hati:ditemukan perlemakan hati dengan atau tanpa inflamasi

Gambaran histopatologi

Belum ada kesepakatan.

Klasifikasi patologi yg banyak digunakan (Matteoni dan Brunt) untuk NAFLD, yaitu :o Tipe 1 steatosis sajao Tipe 2 steatosis dan inflamasi lobuluso Tipe 3 steatosis, inflamasi lobuler dan

degenerasi balooning hepatosito Tipe 4 steatosis, degenerasi balooning dan

Malollory bosies dan atau fibrosis

Penatalaksanaan• Mengontrol faktor risiko

– Mengurangi berat badan dengan diet dan latihan jasmani :• Aktivitas fisik berupa latihan bersifat aerobik 30

menit/hari• Mengurangi asupan lemak total menjadi < 30% dari

total asupan energi• Mengurangi asupan lemak jenuh• Mengganti dengan karbohidrat kompleks yang

mengandung 15 gr serat serta kaya buah dan sayuran– Mengurangi berat badan dengan tindakan bedah : operasi

bariatrik

• Terapi farmakologi– Antidiabetik dan insulin sanitizer

• Metformin meningkatkan kerja insulin pada sel hati dan menurunkan produksi glukosa hati melalui:

– penghambatan TNF α shg tjd perbaikan insulin– Downregulation konsentrasi UCP-2 messenger RNA di hati– Penurunan pengikatan DNA oleh SREBP-1

• Tiazolidindion adalah obat antidiabetik yang bekerja sbg ligan untuk PPARg dan memperbaiki sensitifitas insulin pada jar. Adiposa, serta menghambat ekspresi leptin dan TNF α.

– Obat anti hiperlipidemia• Gemfibrozil menunjukan perbaikan ALT dan konsentrasi lipid

setelah pemberian 1 bulan. – Antioksidan (vit.E (a-tokoferol), vit.C, Betain, N-

asetilsistein)• Berpotensi untuk mencegah progresi steatosis menjadi

steatohepatitis dan fibrosis. – Hepatoprotektor

• Ursodeoxycholic acid adalah asam empedu dengan efek imunomodulator, pengaturan lipid, dan efek sitoproteksi.

Terapi gizi

• Protein : 0,8-1,5 g/kgBB/hari• Karbohidrat : 55-65 % dari total kalori• Lemak : 25-30 % dari total kalori• Vitamin dan mineral : suplementasi sesuai

kebutuhan dan gejala defisiensi.• Perhatikan faktor penyebab/penyakit yg

mendasarinya.

Diet for fatty liver

Penatalaksanaan Fatty Liver Non-Alcoholic

DIFERENSIAL DIAGNOSIS (NAFLD)

• Alcoholic Fatty Liver• Hepatitis D• Alcoholic Hepatitis• Hepatitis E• Alcoholism• Hepatitis, Viral• Alpha1-Antitrypsin Deficiency• Hyperthyroidism• Autoimmune Hepatitis• Hypothyroidism• Celiac Sprue• Isoniazid Hepatotoxicity

• Cirrhosis• Malabsorption• Drug-Induced Hepatotoxicity• Primary Biliary Cirrhosis• Hemochromatosis• Primary Sclerosing Cholangitis• Hepatitis A• Protein-Losing Enteropathy• Hepatitis B• Vitamin A Toxicity• Hepatitis C• Wilson Disease

Komplikasi

Komplikasi

• fibrosis• cirrhosis• gagal hati• hepatoma

Prognosis

• Steatosis dapat reversibel dengan penurunan berat badan

• Dari pasien dengan steatohepatitis, 10% akan maju ke fibrosis dan sirosis.

• pasien perlemakan hati non alkoholik yang menjalani biopsi ulang telah menunjukkan bahwa 30% kemajuan, 30% tetap stabil, dan 30% peningkatan selama periode 3 tahun tanpa farmakologi

Perlemakan hati alkoholik

Epidemiologi• Konsumsi alkohol tinggi di sebagian besar negara-

negara Barat. Di AS,> 10% orang bergantung pada alkohol.

• Laki-laki : perempuan rasionya adalah sekitar 2:1. Gangguan yang terjadi pada pecandu alkohol, sering kali secara berurutan, termasuk :– Perlemakan hati (> 90%) – Alcoholic hepatitis (10 to 35%)– Sirosis (10 sampai 20%)

• Hepatocellular carcinoma mungkin juga berkembang, terutama berkaitan dengan akumulasi besi.

FAKTOR RESIKO• Kuantitas dan durasi penggunaan alkohol (biasanya> 8 thn)

– > 40 g / hari resiko meningkat– > 80 g/ hari selama > 10 tahun sirosis– > 230 g/ hari selama 20 tahun sirosis (50%)– Hanya beberapa pecandu alkohol kronis menderita penyakit hati

• Jenis kelamin– perempuan lebih rentan memiliki < alkohol dehidrogenase dalam mukosa

lambung

• Genetik dan sifat metabolik– penyakit hati alkoholik sering terjadi dalam keluarga faktor genetik

• Status Gizi– KEP, diet tinggi lemak tak jenuh dan obesitas meningkatkan kerentanan

• Faktor-faktor lain• Faktor risiko lain termasuk akumulasi besi dalam hati dan hepatitis C

Penyerapan dan Metabolisme Alkohol

• Alkohol (etanol) mudah diserap di gaster, tetapi kebanyakan diserap dari usus kecil.

• Alkohol tidak dapat disimpan.• Sejumlah kecil terdegradasi dalam transit melalui

mukosa lambung, tetapi kebanyakan terkatabolisme dalam hati, terutama oleh alkohol dehidrogenase (ADH), tetapi juga oleh sitokrom P-450 2E1 (CYP2E1) dan sistem oksidasi enzim microsomal (Meos).

Metabolisme Alkohol Melalui Jalur ADH

ADH mengoksidasi alkohol => asetaldehida Asetaldehida dehidrogenase (ALDH), kemudian

mengoksidasi asetaldehida => asetat Reaksi oksidatif ini menghasilkan hidrogen, yang

mengubah NAD => NADH, yang meningkatkan potensial oksidasi-reduksi (NADH / NAD) dalam hati.

Peningkatan potensial oksidasi-reduksi ini menghambat oksidasi asam lemak dan glukoneogenesis, mengakibatkan akumulasi lemak dalam hati.

Akumulasi Lemak di Hepatosit

• Terjadi karena :– Ekspor lemak dari hati ↓ karena oksidasi asam

lemak dan produksi lipoprotein ↓– Masukan lemak ke hati ↑ karena penurunan

ekspor lemak dari hati yg mengakibatkan lipolysis perifer dan meningkatkan sintesis trigliserida hiperlipidemia.

Endotoksin dalam Usus• Alkohol merubah permeabilitas usus, meningkatkan

penyerapan endotoksin yg dilepaskan oleh bakteri dalam usus

• Sebagai respon terhadap endotoksin (hati rusak tidak bisa lagi detoksifikasi), hati makrofag (sel Kupffer) melepaskan radikal bebas, meningkatkan kerusakan oksidatif

Ethanol absorbed by the small intestine.Gastric Alcohol Dehidrogenase (ADH) alcohol metabolism.3major enzimes for metabolism of alcohol in liver :1. Cytosolic ADH2. Microsomal oxidizing system3. Peroxisomal catalaseEthanol oxidation by ADH acetyldehide

Intake of ethanol increases intracellular accumulation of triglycerides by increasingfatty acid uptake and by reducing fstty acid oxidation and lipoprotein secretion

oxidative process damage to hepatocytes membranes.

Acetaldehide mediated hepatocytesdamage, certain reactive oxygen species can result in kupffer cel activation production of excess collagen and extracellular matrix.

Connective tissue appears in both periportal and pericentral zone

Connective tissue appears in both periportal and pericentral zone and eventually connects portal triads with central veins forming regeneraive nodules.

Hepatocyte loss occurs, and with incrased collagen production, deposition together with continuing hepatocytes destruction

Peningkatan Stres Oksidatif

ETIOLOGI :• Hipermetabolisme hati karena konsumsi alkohol• Penurunan antioksidan protektif (contoh:

glutathione, vit A dan E), disebabkan oleh malnutrisi yg berkaitan alkohol

• Pengikatan produk oksidasi alkohol,(seperti asetaldehida) ke protein sel hati, membentuk neoantigens dan mengakibatkan peradangan

Alcoholic cirrhosis showing the characteristic diffuse nodularity of the surface induced by the underlying fibrous scarring. The average nodule size is 3 mm in this close-up view. The greenish tint is caused by bile stasis.

ALCOHOLIC LIVER DISEASE

FATTY LIVER ALCOHOLIC HEPATITIS ALCOHOLIC CIRRHOSIS

• STEATOSIS• HATI MENGUNING• TERGANTUNG :

jumlah alkohol yang dikonsumsi, isi diet lemak, body stores of fat

• GEJALA : (-)• PA : perivenular

fibrosis

• TANDA : inflamasi & nekrosis hepatosit

• GEJALA : tenderness hepar, nyeri, anoreksia, nausea, demam, ikterus, asites, & gagal hati, asimptomatik

• PA : PMN leukosit & nekrosis hepatosit pd zona 3, Mallory bodies (hepatosit & mitokondria)

• Mikronodular atau Laenec cirrhosis regenerasi makronodular tekan v. Hepatika, batasi aliran darah yg keluar dari liver hipertensi portal, extrahepatic portosystemic shunts, kolestasis

Pemeriksaan laboratorium

Pencegahan

• Berhenti minum alkohol dan makan makanan tinggi protein dan kalori dapat menghilangkan dengan cepat lemak di hati dan steatosis berat dapat pulih dalam waktu 4-6 minggu.

Prognosis

• Pada umumnya baik. • AFL dapat berakibat serius dengan penyulit

yang mematikan, seperti kematian mendadak akibat emboli lemak di paru, otak, dan ginjal.

• AFL saja selalu dapat pulih kembali dan tidak merupakan kerusakan yang progresif.

LO 2. Sirosis Hepatis

Sirosis HatiDefinisi

keadaan patologis yang menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif yang ditandai dengan distorsi dari arsitektur hepar (kelaianan bentuk hepar) dan pembentukan nodulus regeneratif.

Hal ini terjadi karena nekrosis hepatoselular, dimana terjadi :

• Jaringan penunjang retikulin kolaps disertai deposit jaringan ikat.

• Distorsi jaringan vaskular.• Regenerasi nodularis parenkim hati.

epidemiologi

• Penderita sirosis hati lebih banyak dijumpai pada kaum laki-laki jika dibandingkan dengan kaum wanita sekitar 1,6 : 1

• golongan umur 30 – 59 tahun dengan puncaknya sekitar 40 – 44tahun.

EPIDEMIOLOGI

• Di AS, insidensnya kira-kira 360 per 100.000 penduduk.• Di RS Dr. Sadjito Jogja berkisar 4,1% dari seluruh pasien di

bagian penyakit dalam yang mengalami sirosis hepatis• Penderita sirosis hepatis lebih banyak dijumpai pada laki-laki

dibandingkan dengan wanita sekitar 1,6 : 1 dengan rata-rata umur terbanyak yg mengalami adalah usia 30 – 59 tahun.

EtiologiSebab-sebab sirosis dan/ atau penyakit hati kronikPENYAKIT INFEKSI•Bruselosis•Echinococcus•Schistosomiasis•Toxoplasmosis•Hepatitis virus

PENYAKIT KETURUNAN & METABOLIK•Defisiensi α1-antitripsin•Sindrom fanconi•Galaktosemia•Penyakit Gaucher•Penyakit simpanan glikogen•Hemokromatosis•Intoleransi fluktosa herediter•Tirosinemia herediter•Penyakit Wilson

Sebab-sebab sirosis dan/ atau penyakit hati kronik

OBAT & TOKSIN•Alkohol•Amiodaron•Arsenik•Obstruksi bilier•Penyakit perlemakan hati non-alkoholik•Sirosis bilier primer•Kolangitis sklerosis primer

PENYEBAB LAIN atau TIDAK TERBUKTI•Penyakit usus inflamasi kronik•Fibrosis kistik•Pintas jejunoileal•Sarkoidosis

ETIOLOGI

Sumber: Medscape

• Klasifikasi– Secara klinis

• Sirosis hati dekompensata• Sirosis hati kompensata

– Secara konvensional• Makronodular >3mm• Mikronodular <3mm• Campuran

– Berdasarkan etiologi dan morfologi• Virus• Alkoholik• Post nekrosis• Biliaris

Klasifikasi

Secara Fungsional Sirosis terbagi atas :1. Sirosis hati kompensata

Sering disebut dengan Laten Sirosis hati. Pada stadium kompensata ini belum terlihat gejala-gejala yang nyata. Biasanya stadium ini ditemukan pada saat pemeriksaan screening.

2. Sirosis hati dekompensataDikenal dengan Active Sirosis hati, dan

stadium ini biasanya gejala-gejala sudahjelas, misalnya ascites, edema dan ikterus.

– Gejala awal sirosis (dekompensata)

• Mudah lelah dan lemas

• Selera makan berkurang

• Perasaan perut kembung

• Mual• BB ↓• Pada laki-laki dapat

timbul impotensi, testis mengecil, buah dada membesar,hilangnya dorongan seksualitas.

• Gejala lanjut sirosis (kompensata) – Gejala-gejala lebih menonjol

terutama bila timbul komplikasi kegagalan hati dan hipertensi porta :

• hilangnya rambut badan,• gangguan tidur • Demam yang tidak terlalu

tinggi• Gangguan pembekuan darah• Perdarahan gusi• Epistaksis• Gangguan siklus haid• Ikterus dengan air kemih

berwarna sperti the pekat• Muntah drah/melena

Klasifikasi berdasarkan MORFOLOGI

Secara makroskopik sirosis dibagi atas :• Mikronodular

– Ditandai dengan terbentuknya septa tebal teratur.– Besar nodul sampai 3 mm

• Makronodular– Ditandai dengan terbentuknya septa dengan

ketebalan bervariasi– Besar nodul lebih dari 3 mm

• Campuran– Sirosis mikronodular yang berubah menjadi

makronodular.

Macronodular, micronodular

Patogenesis

• Mekanis• Immunologis• Kombinasi keduanya

• Namun yang utama adalah terjadinya peningkatan aktivitas fibroblast dan pembentukan jaringan ikat

PATOLOGI• Morfologi:

Awal: kekuningan, berlemak, membesar (2 kg) fibrosis septa tipis dan sedikit, meluas dari vena sentralis—

sinusoid—area portalRegenerasi parenkim terisolasi micronodules

Lanjut: kecoklatan, mengecil, tidak berlemak (< 1kg) nodul membengkak membesar hobnail appearance fibrous septa mengelilingi nodule fibrotic liver lemak

menghilang mengecil jaringan parenkim ditutupi oleh jaringan fibrosa micronodular

& macronodular ischemia nekrosis fibrosis

Temuan klinis• Spider angioma lesi vaskuler dikelilingi vena-vena kecil• Eritema palmaris warna merah pada thenar maupun hypothenar telapak

tangan• Perubahan kuku-kuku Muchrche• Kontraktur Dupuytren fibrosis fascia palmaris• Gynecomastia peningkatan androstenedion feminisme• Atrofi testis hipogonadisme impotensi & infertil• Perubahan ukuran hati• Splenomegali akibat kongesti pulpa merah lien (hipertensi porta)• Ascites• Fetor hepatikum• Ikterus akibat hiperbilirubinemia• Asterixis-bilateral gerakan mengepak-ngepakan tangan (dorsofleksi)• Diabetes melitus (15-30%)

Sirosis HatiGejala :1. Gejala gastrointestinal yang tidak khas : anoreksia,mual,muntah dan

diare.2. Demam,berat badan turun, lekas lelah.3. Asites,hidrotoraks dan edema.4. Ikterus kadang-kadang urin menjadi lebih tua warnanya atau

kecoklatan.5. Hepatomegali,lebih lanjut mengecil karena fibrosis. Bila terjadi

demam,ikterus dan asites dimana demam bukan oleh sebab lain maka dikatakan sirosis dalam keadaan aktif.

6. Kelainan pembuluh darah seperti kolateral di dinding abdomen dan toraks,kaput medusa,wasir dan varices esofagus.

7. Kelainan endokrin yang merupakan tanda dari hiperestrogenisme yaitu :1. Impotensi, atrofi testis, ginekomastia,hilangnya rambut aksila

dan pubis.2. Amenore, hiperpigmentasi areola mammae.3. Spider nervi dan eritema.4. Hiperpigmentasi

Ginekomastia Erythema palmaris

PITTING EDEMA :Edema jaringan yang memperlihatkan adanya cekungan akibat tekanan yang bertahan lama

CLINNICAL EFFECTS

Diagnosis• Pada stadium kompensasi sempurna kadang-kadang sangat sulit menegakkan diagnosis

SH. Pada proses lanjutan dari kompensasi sempurna mungkin bisa ditegakkan diagnosis dengan bantuan pemeriksaan klinis yang cermat, laboratorium biokimia / serologi marker dan pemeriksaan penunjang lainnya. Pada kasus tertentu diperlukan pemeriksaan biopsi hati / peritoneoskopi. Sulit membedakan hepatitis kronik aktif yang berat dengan SH dini.

• Pada stadium dekompensasi kadang tidak sulit menegakkan diagnosis SH dengan adanya :– Splenomegali – Ascites – Edema pretibial – Laboratorium biokimia khususnya albumin– Tanda kegagalan hati berupa : eritema palmaris, spider naevi, vena kolateral

• Suharyono Soebandiri memformulasikan bahwa 5 dari 7 tanda dibawah ini sudah dapat menegakkan diagnosis SH dekompensasi, tanda-tandanya antara lain : – Ascites – Splenomegali – Perdarahan varises (hematemesis)– Penurunan albumin – Spider naevi – Eritema palmaris – Vena kolateral

TEMUAN LABORATORIUM• SGOT-SGPT (AST-ALT) meningkat• Alkali fosfatase meningkat < 2-3x batas normal• GGT tinggi pada sirosis alkoholik menginduksi GGT &

menyebabkan bocornya GGT dari hepatosit• Bilirubin : N maupun ↑↑• Albumin : konsentrasinya menurun• Globulin : konsentrasinya meningkat• PT (Prothrombin Time) : memanjang• Natrium serum menurun t.u sirosis + ascites

ketidakmampuan ekskresi air bebas• Kelainan hematologi anemia• Pemeriksaan radiologis (Barium meal) Daapat melihat

varises untuk komfirmasi adanya hipertensi porta

• Laboratorium – Terjadi anemia (normokrom normositer, hipokrom mikrositer,

atau hipokrom makrositer)– Pemeriksaan CHE (kolinesterase), bila terjadi kerusakan hepar

kadarnya akan menurun– Pemeriksaan kadar elektrolit– Peningkatan kadar gula darah pada SH lanjut karena kurangnya

kemampuan hati untuk mensintesa glikogen– Pemeriksaan serologi penanda virus untuk mengetahui

penyebabnya– Pemeriksaan Alfa Feto Protein (AFP) untuk menentukan apakah

terjadi proses keganasan

• Radiologi: USG – untuk melihat sudut hati, permukaan hati, ukuran, homogenitas,

dan adanya massa.– Pada sirosis lanjut, hati mengecil dan nodular, permukaan

irregular, dan adanya peningkatan ekogenitas parenkim hati– USG juga bisa untuk melihat asites, splenomgeali, trombosis

vena porta, dan pelebaran vena prota, serta skrining adanya karsinoma hati pada pasien sirosis

Patologi • Makroskopik :

– hati awalnya membesar hati menjadi lebih kecil. – Permukaannya ireguler, konsistensinya keras, dan

warnanya kuning (jika berhubungan dengan steatosis). – Berdasarkan ukuran nodul, ada 3 tipe makroskopik

hati yaitu:• Mikronodular (sirosis Laennec atau sirosis portal), nodul

berukuran kurang dari 3 mm• Makronodular (sirosis pasca nekrotik) nodul berukuran lebih

dari 3 mm, dan • sirosis campuran, bermacam-macam nodul dengan ukuran

yang berbeda-beda.

• Mikroskopik :– pembentukkan nodul-nodul yang dikelilingi oleh

septa fibrosa. Dalam nodul ini, pembentukkan hepatosit cenderung terganggu.

– Traktus portal, vena sentral dan pola radial hepatosit tidak ada. Septa fibrosa ini penting dan dapat menggambarkan infiltrat radang, seperti limfosit dan makrofag.

Klasifikasi Child Pasien Sirosis Hati dalam Terminologi Cadangan Fungsi Hati

Derajat Kerusakan I II III

Bil. Serum mg/dl) <2 2-3 >3

Alb. Serum (gr/dl) >3.5 2.8-3.5 <2.8

Asites Nihil Sedikit Sedang-banyak

Ensefalopati Nihil Sedikit Sedang-banyak

Prothrombine time (detik)

1-3 4-6 >6

Total skor Child-Pugh Class5-6 A MINIMAL7-9 B SEDANG10-15 C BERAT

Penatalaksanaan• Tidak ada koma hepatik protein 1 g/kgBB dan

kalori sebanyak 2000-3000 kkal/hari• Kompensata kurangi progresi kerusakan hati,

asetaminofen, kolkisin, dan obat herbal• Hepatitis autoimun steroid dan imunosupresif• Hemokromatosis flebotomi besi• Penyakit hati nonalkoholik turunkan BB• Hepatitis B interferon alfa, lamivudin• Hepatitis C interferon alfa, ribavirin• Fibrosis hati antifibrotik (interferon, kolkisin,

metroteksat, vitamin A dan obat-obat herbal)

Pengobatan Sirosis Kompensata

• Asites : tirah baring, diet rendah garam sebanyak 5,2 garam atau 90 mmol/hari, obat-obatan diuretik (spironolakton,furosemid)

• Ensefalopati hepatik : laktulosa, neomisin• Varises esofagus : penyekat beta (propranolol), preparat

somatostatin atau oktreotid diteruskan dengan skleroterapi atau ligasi endoskopi (perdarahan akut)

• Peritonitis bakterial spontan : antibiotik (sefotaksim intravena, amoksisilin, aminoglikosida)

• Sindroma hepatorenal : mengatasi perubahan sirkulasi darah di hati, mengatur keseimbangan air dan garam

PENATALAKSANAAN• Pengobatan sirosis hati pada prinsipnya berupa :

– 1. Simptomatis– 2. Supportif, yaitu :

• a. Istirahat yang cukup• b. Pengaturan makanan yang cukup dan seimbang;• c. Pengobatan berdasarkan etiologi

– 3. Pengobatan yang spesifik dari sirosis hati akan diberikan jika telah terjadi komplikasi seperti:• 1. Asites• 2. Spontaneous bacterial peritonitis• 3. Hepatorenal syndrome• 4. Ensefalopathy hepatic

Penatalaksanaan non farmako

Diet rendah protein (DH III : protein 1 g/kgBB, maksimal 55 kg)– Bila ada ascites Diet rendah garam II (600 – 800 mgNa/hari)

atau III (1000 – 1200 mgNa/hari).– Bila proses tidak aktif, diperlukan diet tinggi kalori (2000 - 3000

kal) dan tinggi protein (80 - 125 g/hari).– Bila ada tanda-tanda ensefalopati / koma hepatikum protein

dalam makanan dihentikan (DH I).

PENATALAKSANAAN

Terapi mengatasi komplikasi◦Hipertensi portal

Terlipresin Somatostatin, ocreotide

Menurunkan tek.portal mengurangi aliran darah splenikus

◦Perdarahan varises Non- selektif betablocker (propanolol, nadolol)

Menurunkan cardiac output & vasokonstriksi splenikus

◦Asites Spironolakton +furosemid

◦Hepatorenal syndrome Terlipresin +albumin

Komplikasi

• Peritonitis bakterial spontan• Sindrom hepatorenal• Hipertensi porta• Ensefalopati hepatik• Sindrom hepatopulmonal

Komplikasi

KOMPLIKASI

Viral Patogenesis

• Infeksi viral B/C peradangan hati nekrosis meliputi daerah yang luas terjadi kolaps lobulus hati dan jaringan parut muncul septa fibrosa difus dan nodul hati.

• Nodul sel hati terbentuk dari regenerasi sel-sel hati yang masih baik. Jadi fibrosis pasca nekrotik adalah dasar timbulnya sirosis hepatis. Walaupun etiologinya berbeda, namun gambaran histologi sirosis hepatis sama.

• Disebut sirosis portal, alkoholik, dan sirosis gizi.• Perubahan pertama pada hati yang ditimbulkan alkohol

adalah akumulasi lemak secara gradual di dalam sel-sel hati (infiltrasi).

• Infiltrasi lemak juga ditemukan pada kwashiorkor (def. protein yang berat), hipertiroidisme, dan diabetes.

• Akumulasi lemak mencerminkan adanya– sejumlah gangguan metabolik, termasuk pembentukan

trigliserida secara berlebihan– Pemakaiannya yang berkurang dalam pembentukan

lipoprotein– Penurunan oksidasi asam lemak

Sirosis Laennec

• Pada kasus sirosis laennec yang kronis, lembaran-lembaran jaringan ikat yang tebal terbentuk pada pinggir-pinggir lobulus, membagi parenkim menjadi nodula-nodula halus.

• Nodula ini membesar akibat aktivitas regenerasi sebagai usaha hati untuk mengganti sel-sel yang rusak.

• Hati dibungkus oleh kapsula fibrosa yang tebal (sirosis nodular hati) lanjutnya hati akan menciut, keras, dan hampir tidak memiliki parenkim normal pada stadium akhir, dengan akibat hipertensi portal dan gagal hati.

PatfisAlkohol akumulasi lemak di hati infiltrasi lemak d hatipembentukan TG meningkatoutput TG berkurang pembentukan jaringan parut yg difus kehilangan sel2 hati nodul regeneratif destruksi hepatosist yg kontinu sintesis kolagen fibrosis sirosis

• Sirosis postnekrotik agaknya terjadi menyusul nekrosis berbecak pada jar. Hati, menimbulakan nodula-nodula degeneratif besar dan kecil yang dikelilingi dan dipisahkan oleh jaringan parut, berselang- seling dengan jar. Parenkim normal.

Sirosis PostnekrotikPatfisHepatosit dikelilingi dan

dipisahkan oleh jaringan parut kehilangan banyak sel hati

Ciri khasnya:Sirosis ini merupakan faktor

predisposisi timbulnya neoplasma hati primer

Etiologi:Obstruksi biliaris pascahepatik<Cholestasis> penumpukan empedu di dalam hati kerusakan sel hati hati

membesar.keras,granula halus dan kehijauan• Sirosis biliaris primer

perempuan 30-65pada penyakit gangguan autoimun mis ARec:pembendungan empedu intrahepatic yg menahun

• Sirosis biliaris sekunderec:pembendungan empedu extrahepatic

striktur duktus koleduktusbatu duktus koleduktuskarsinoma dkatresisa congenital ekstrahepatic sal empedu

Makroskopis• Hati membesar• Kehijauan• MikronodulusMikroskopis• Fibrosis jar ikat• Saluran empedu melebar isi empedu• PMN

Sirosis Hati

Sirosis Hati Pasca Nekrosis

Terpapar faktor tertentu terus-menerus (hepatitis virus,bahan hepatotoksik)

Sel stelata membentuk kolagen

Terbentuk jaringan ikat

Fibrosis dalam sel stelata berjalan terus

Jaringan hati normal diganti jadi jaringan ikat

Sirosis hati

Type & Disease Name Causal Mechanism Pathophysiology

Alcoholic cirrhosis, Laennec cirrhosis, portal cirrhosis, fatty cirrhosis.

Toxic effects of chronic, excessive alcohol intake; acetylaldehyde formed by alcohol metabolism damages hepatocytes.

Fatty liver, inflammation (alcohol hepatitis), & derangement of the lobular architecture by necrosis & fibrosis (cirrhosis) with obstruction of biliary & vascular channels.

Biliary cirrhosis (intrahepatic or extrahepatic obstruction of bile flow)

Primary biliary cirrhosis Unknown; possible an autoimmune mechanism

Inflammation & scarring of lobular bile ducts

Secondary biliary cirrhosis

Obstruction by neoplasma, strictures, or gallstones

Inflammation & scarring of bile ducts proximal to the obstruction

Postnecrotic cirrhosis Viral hepatitis caused by hepatitis A, B, or C virus; drugs or other toxins; autoimmune destruction

Replacement of necrotic tissue with cirrhotic tissue, particularly fibrous, nodular scar tissue

Metabolic cirrhosis Metabolic defects & storage disease, such as α1-antitrypsin deficiency, glycogen storage disease, hemochromatosis, Wilson disease, galactosemia

Inflammation & scarring with specific morphologic changes related to cause

Cirrhosis of the Liver (Based on Morphology)

PORTAL HYPERTENSION

PORTAL HYPERTENSION

• Peningkatan gradien tekanan vena hepatika > 5 mmHg

• Patofisiologi proses hemodinamik: Peningkatan resistensi intrahepatik terhadap aliran

darah akibat sirosis dan regenerasi nodul Peningkatan aliran darah splanchnicus yang

merupakan efek sekunder dari vasodilatasi pembuluh darah splanchnicus

Cirrhosis

Peningkatan tekanan aliran portal

Potal hypertension

Splanchnic vasodilatation

Peningkatan tekanan kapiler splanchnic

Lymph formation

Ascites

Arterial underfillingArterial dan cardiopulmonary receptor

Aktivasi vasokonstriktor dan antinatriuretic faktor

Retensi air dan sodium

Peningkatan volume plasma

Kerusakan ekskresi air

Dilutional hyponatremia

Vasokonstriksi renal

Hepatorenal syndrome

PATOFISIOLOGI HIPERTENSI PORTAL

MANIFESTASI KLINIS

• Hematemesis akibat varises gaster dan esofagus• Melena kombinasi ruptur esofagus dan gastritis• Trombositopenia• Leukopenia• Asites• Edema perifer• Caput medusae

akibat splenomegali

DIAGNOSIS

• Evaluasi gejala-tanda klinik: Trombositopenia Splenomegali Ascites Encephalopathy Varises esofagus (dengan atau tanpa bleeding)

• Endoscopy untuk evaluasi variceal bleeding• CT-scan• MRI

Evaluasi adanya nodul dan mengetahui adanya perubahanhipertensi porta dengan adanya aliran darah kolateralintraabdominal

KOMPLIKASI

• Varises lower esophagus, gaster, rectum• Splenomegali akibat peningkatan tekanan

vena splenica yang merupakan percabangan dari vena porta

• Ascites akumulasi cairan di cavum peritonii• Hepatic encephalopathy gangguan SSP

perubahan tingkat kesadaran

Penatalaksanaan

• Farmakologi: Beta blocker mencegah variceal bleeding

• Non-farmakologi Emergency Surgical portacaval shunt Transplantasi hati

Komplikasi

• Asites• Pembentukan anastomosis saluran sistemik

submukosa esofagus varises esofagus pecah hematemesis– Obstruksi intrahepatik (sinusoid)– Hemoroid

• Splenomegali• Enselopati metabolik hepatik sekunder

– Akibat masuknya darah porta sirkulasi sistemik mendahului detoksifikasi dalam jaringan hati.

ASCITES

Definisi

• Akumulasi cairan intraperitoneum yang mengandung sejumlah kecil protein (1-2 g/dl)

• Dapat tekumpul sampai beberapa liter distensi abdomen

Garam ginjalDan

Retensi air

AldosteronDan ADH

PembentukanLimfe hati

Tirisan LimfeDari simpai hati

KerusakanHati Difus

Hipoalbuminemia

Tekanan osmotikKoloid Plasma

Hipertensi Porta

Tekanan hidrostatikPada kapiler aorta

ASITES

ASCITES

• Akumulasi cairan di cavum peritonii• Sirosis penyebab umum asites• Penyebab lain gagal jantung, konstriktif

perikarditis, abdominal malignancies, nephrotic syndrome, malnutrisi

Cirrhosis

Portalhypertension

↑ Lymphproduction

Hepatocytefailure

↑ Capillaryfiltration pressure

Peripheralarterial

vasidilation

↓ Albuminsynthesis

Alteredmetabolism

↓ Capillaryoncotic pressure

↓ Effectiveplasma volume

↑ Renin,aldosterone &

antidiuretichormone

↑ Renal absorptionof sodium & water

Bacterialperitonitis

↑ Capillarypermeability Ascites(Loss of plasma)

Pathogenesis

Derajat AscitesDerajat Ascites Keterangan

Tingkat 1 bila terdeteksi dengan pemeriksaan fisik yang sangat teliti

Tingkat 2 mudah diketahui dengan pemeriksaan fisik biasa tetapi dalam jumlah cairan yang minimal

Tingkat 3 dapat dilihat tanpa pemeriksaan fisik khusus akan tetapi permukaan abdomen tidak tegang

Tingkat 4 asites permagna

MANIFESTASI KLINIS

• Edema perifer• Dyspnea• Distensi abdomen• Malnutrisi muscle wasting• Excessive fatigue and weakness• Peritonitis demam, chills, decreased bowel

sounds

DIAGNOSIS• Pemeriksaan fisik

Panggul menonjol/ bengkak Fluid wave (+) Shifting dullness (+)

• Pencitraan abdomen Ultrasound atau CT-scan evaluasi jumlah cairan Hepatic hydrothorax cairan mengalir ke cavitas thoracica

• Paracentesis Untuk menilai sifat cairan I: pasien pertama kali datang dengan ascites Total protein dan albumin content, hitung sel darah, kultur Amilase serum Ascites akibat sirosis konsentrasi protein pada cairan ascites < 1 g/dL Albumin serum : albumin cairan ascites > 1,1 g/dL: hipertensi portal; < 1,1

g/dL: infeksius atau malignacy ascites

Penatalaksanaan

• Farmakologis Spironolactone 100-200 mg/dL Furosemide 40-80 mg/dL

• Non – farmakologis Pembatasan konsumsi garam Konsumsi makanan segar Hindari makanan kaleng atau berpengawet

Diuretic

HEPATIC ENCEPHALOPATHY

Hepatic Encephalopathy

• Sindrom neurologis kompleks dengan karakteristik gangguan fungsi kognitif, tremor, dan perubahan EEG.

Collateral vessel

Blood shunt

Systemic vein

Liver : harmful substances are removed by Kuppfer cell

Neurotoxin in bloodesp. AMMONIA

Brain

Alter cerebral energy metabolismInterfere with neurotransmitterEdema brain herniation & death

Accumulation ofshort-chain FA,

serotonin, tryptophan

Neural derangement

Excessive GABA

Neurotransmitterinhibited

Hepatic EncephalopathyPathogenesis

Manifestasi Klinis

• Perubahan personalitas.• Hilang ingatan.• Irritable.• Lethargy.• Gangguan tidur.

• Confusion.• Flapping tremor of the

hands.• Stupor.• Convulsion.• Coma.

4 STAGES OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY

STAGE SYMPTOMPS

I Mild confusion, agitation, irritability, sleep disturbance, decreased attention

II Lethargy, disorientation, inappropriate behavior, drowsiness

III Somnolent but arousable, incomprehensible speech, confused, aggressive behavior when awake

IV Coma

Evaluasi• EEG.• Kadar amonia darah.• Tidak ada tes diagnostik

spesifik.

Tatalaksana• Mengurangi kadar amonia

darah tidak konsumsi protein & eliminasi bakteri usus.

• Neomycin strilisasi usus.• Lactulose cegah absobsi

amonia di usus.• Sodium benzoate & L-

ornithine-Laspartate detoksifikasi amonia.

HEPATOCELLULAR CARCINOMA

HEPATORENAL SYNDROME

Hepatorenal Sindrome• Sindroma ini dicegah dengan menghindari

pemberian Diuretik yang berlebihan, pengenalan secara dini setiap penyakit seperti gangguan elekterolit, perdarahan dan infeksi. Penanganan secara konservatif dapat dilakukan berupa : Ritriksi cairan,garam, potassium dan protein. Serta menghentikan obat-obatan yang nefrotoxic.Pilihan terbaik adalah transplantasi hati yang diikuti dengan perbaikan dan fungsi ginjal.