BAB I

PENDAHULUAN

Pemicu 3

Bapak Hasbul berusia 55 tahun dating berobat ke poliklinik umum dengan

keluhan sulit buang air besar dan sering. Jika buang air besar mengeluarkan

bercak darah. Dokter umum yang memeriksanya memutuskan untuk merujuk

bapak hasbul kepala seorang ahli penyakit dalam dan setelah dilakukan

pemeriksaan ditegakkan diagnosis bahwa ia mengidap kanker kolorektal.

Diketahui dari anamnesis bahwa bapak ini adalah seorang karyawan yang cukup

sibuk dalam hal pekerjaannya dan diketahui kedua orang tuanya meninggal

akibat serangan jantung.

1. Klarifikasi dan definisi

a. Anamnesis salah satu cara pengumpulan data dengan cara

memberikan pertanyaan yang berhubungan dengan keadaan pasien

b. Kanker kolorektal kanker yang tumbuh pada usus besar dan rectal

akibat kegagalan MSH 236, MLH 2 dan pres 2 dalam reparasi

c. Diagnosis penentuan sifat suatu penyakit

2. Kata kunci

a. Kanker kolorektal

b. Serangan jantung

3. Rumusan masalah

Apa yang menyebabkan kanker kolorektal pada bapak Hasbul?

4. Hipotesis

Hasbul, laki-laki 55 tahun mengalami kanker kolorektal yang disebabkan

karena adanya dampak negative dari gen rearrangement akibat kegagalan

faktor reparasi dan faktor eksternal lainnya.

5. Analisis masalah

6. Pertanyaan diskusi

1.Struktur gen, exon, dan intron

2.Bagaimana mekanisme reparasi gen?

3.Apa definisi gen rearrangement?

4.Bagaimana mekanisme gen rearrangement?

5.Bagaimana kaitan regulasi ekspresi gen dengan gen rearrangement?

6.Apa saja dampak (-) dan dampak (+) gen rearrangement?

7.Apa itu mutasi gen?

8.Apasaja jenis mutasi?

9.Apa saja bahan- bahan mutasi gen?

Replikasi DNA

Reparasi

Dampak (+)Dampak (-)

patologi

Gene rearrangement

alami

mekanisme

Pewarisan sifat

Berhasil (normal)

Gagal (mutasi)

Kanker & keganasan

10.Apa saja contoh kelainan genetic akibat mutasi gen?

11.Apa saja dampak (+) dan dampak (-) dari mutasi gen?

12.Bagaimana cara mendeteksi adanya mutasi gen?

13.proses terjadi kanker?

14.definisi kanker?

15.Apa saja hal mendasar dari keganasan?

16.proses sel menjadi ganas?

17.Apa yang terjadi pada tubuh kita jika terdapat keganasan?

18.faktor2 terjadinya penyakit?

19. apa saja Faktor penghambat keganasan?

20.Apakah biologimakromulekul dan biologi mikromulekuler terganggu jika ada

keganasan?

21.Apa saja gen- gen supresor tumor?

22.apa sajaStratifikasi keganasan terutama pada kanker kolorektal?

23.proses Terapi Kanker?

24.Apa saja teori dasar replikasi DNA?

25.Bagaimana pewarisan informasi genetic?

BAB II

PEMBAHASAN

1. Struktur gen, exon,dan intron

a. Gen merupakan suatu segmen DNA yang mengandung informasi untuk

membuat molekul protein

b. Exon merupakan bagian dari gen yang memiliki urutan/ deretan koding

untuk diekpresikan

c. Intron merupakan bagian dari gen yang tidak diekpresikan

2. DNA REPAIR

1. Mismatch repair (Perbaikan yang tidak berpasangan/ketidakcocokan)

Mismatch repair memperbaiki kesalahan yang dibuat ketika DNA

disalin. Contohnya, C dapat terselip berhadapan dengan A, atau

polymerase dapat “tergelincir” atau “tersendat” dan menyisipkan dua

sampai lima basa tambahan yang tidak berpasangan. Protein-protein

yang spesifik memindai DNA yang baru dibentuk menggunakan metilasi

adenine di dalam sekuens GATC sebagai titik referensi. Untai cetakan

mengalami metilasi, dan untai yang baru dibentuk tidak demikian.

Perbedaan ini tidak memungkinkan enzim perbaikan mengidentifikasi

untai yang mengandung kesalahan nukleotida dan memerlukan

pergantian. Jika ditemukan ketidakcocokan atau lengkung kecil, suatu

GATC endonuklease memotong untai yang mengandung mutasi di

tempat yang berkorespondensi dengan GATC. Suatu eksonuklease

kemudianmencerna untai ini dari GATC dan melalui mutasi sehingga

DNA yang cacat tersebut dapat dibuang. Hal ini dapat berlangsung dari

kedua ujung jika cacat tersebut diapit oleh dua tempat GATC. Cacat ini

kemudian di isi oleh enzim sel normal sesuai aturan pembentukan

pasangan basa. Untuk memperbaiki basa yang tidak berpasangan harus

diketahui pasangan basa mana yang salah. Pada E. coli, ini dapat

diketahui oleh methylase yang disebut dengan "Dam methylase", dimana

dapat memetilasi adenines yang terdapat pada urutan (5')GATC . Segera

sesudah replikasi DNA, template strand dimetilasi, tetapi strand yang baru

disintesa belum dimetilasi. Jadi antara template strand dan new strand

akan berbeda. Pada E. coli, diperlukan tiga protein (Mut S, Mut C, dan

Mut H) untuk mengenali mutasi dan memotong untai. Enzim lain di dalam

sel, termasuk ligase, plimerase, dan SSB mengeluarkan dan mengganti

untai. Dimulai dengan berikatannya protein MutS pada mismatched base

pairs. Kemudian MutL mengaktifkan MutH untuk bergabung bersama

pada urutan GATC. MutH akan membelah strand yang tidak dimetilasi

pada tempat GATC . Selanjutnya, segment dari tempat pembelahan akan

dibuang oleh enzim exonuclease (dengan bantuan enzim helicase II dan

SSB proteins). Bila pembelahannya pada bagian 3' dari kerusakan, akan

dipotongoleh enzim exonuclease I dan bila pada bagian 5' oleh enzim

exonuclease VII atau RecJ untuk mendegradasi single tranded DNA.

Kekosongannya akan diisi dengan bantuan enzim DNA polymerase III

dan DNA ligase. Jarak antara tempat GATC dengan kerusakan bisa

mencapai sepanjang 1,000 base pairs .

2. Base excision repair (Perbaikan dengan memotong Basa)

Depurinasi DNA, yang terjadi secara spontan karena labilitas

termal ikatan N-gglikosida purin, terjadi dengan kecepatan 5.000-

10.000/sel/hari pada suhu 370 C. enzim-enzim spesifik mengenali bagian

yang mengalami depurinasi dan menggantikannya dengan purin yang

secara langsung, tanpa interupsi pada tulang punggung phospodiester.

Basa sitosin, adenine, dan guanine di DNA secara spontan membentuk,

masing-masing, urasil, hipoxantin, xantin. Karena tidak ada satupun dari

ketiga basa tersebut yang terdapat di DNA pada keadaan normal, tidaklah

mengherankan jika N-glikosilase spesifik dapat mengenali basa-basa

abnormal ini yang mengeluarkan sendiri basa dari DNA. Pengeluaran ini

menandai letak kecacatan dan memungkinkan endonuklase apurinik atau

apirimidinik memotong gula tanpa basa. Basa yang sesuai kemudian

memotong gula tanpa basa ini. Basa yang sesuai kemudian dipasang

oleh DNA polymerase, dan ligase memperbalikkan DNA ke keadaannya

semula. Rangkaian kejadian ini disebut base excision repair (perbaikan

dengan memotong basa). Dengan rangkaian langka serupa yang mula-

mula melibatkan defek, basa teralkilasi dan analog basa dapat

dikeluarkan dari DNA dan DNA dipulihkan kebentuknya semula.

Mekanisme ini cocok untuk menggantikan basa tunggal, tetapi tidak

efektif untuk mengganti region DNA yang rusak. Basa-basa DNA dapat

dirusak melalui deamination atau alkylation. Tempat kerusakan basa

tersebut disebut dengan "abasic site" atau "AP site". Pada E.coli, enzim

DNA glycosylase dapat mengenal AP site dan membuang basanya.

Kemudian AP endonuclease membuang AP site dan nucleotida

sekitarnya. Kekosongan akan diisi dengan bantuan DNA polymerase I

dan DNA ligase.

3. Nucleotide excision repair (perbaikan dengan memotong nukleotida)

Mekanisme ini digunakan untuk menggantikan suatu regio DNA

dengan panjang30 bp yang mengalami kerusakan. Penyebab umum

kerusakan DNA semacam ini adalah sinar ultraviolet (UV), yang memicu

pembentukan dimmer antarpirimidin siklobutan, dan merokok, yang

menyebabkan pembentukan adduct (addition product) benzo [a]piren-

guanin. Radiasi pengion, obat kemoterapi kanker, dan berbagai bahan

kimia yang terdapat dilingkungan yang dan dapat menyebabkan

modifikasi basa, putusnya untai, ikatan silang antara basa di untai yang

berhadapan atau DNA dan protein, dan berbagai defek lain. Cacat-cacat

ini diperbaiki oleh suatu proses yang disebut perbaikan yang disebut

eksisi nukleotida. Proses rumit, yang melibatkan lebih banyak produk gen

dibandingkan dengan dua tipe perbaikan sebelumnya, pada dasar

mencakup hidrolisis dua ikatan phospodiester di untai yang mengandung

kecacatan. Suatu nuclease eksisi khusus (eksinuklease), yang terdiri dari

paling sedikit tigan subunit pada E. coli dan 16 polipeptida pada manusia,

melaksanakan tugas ini. Di sek eukariot, enzim-enzim memotong antara

ikatan phospodiester ketiga dan kelima 3’ dari lesi, dan dari sisi 5’

potongan terletak di suatu tempat antara ikatan keduapuluh satu dan

keduapuluh lima. Karena itu, terjadi eksisi suatu fragmen DNA dengan

panjang 27-29 nukleotida. Untai yang dikeluarkan kemudian diganti, juga

pembentukan pasangan basa yang tepat, melalui kerja polymerase lain

yang belum diketahui (d /e pada manusia), dan ujung-ujung untai

disatukan dengan untai yang sudah ada oleh DNA ligase. Pada E. coli,

protein UvrA, UvrB, dan UvrC berperan dalam membuang nukleotida

( dimer akibat UV light). Kemudian kekosongan akan diisi dengan

bantuan enzim DNA polymerase I dan DNA ligase. Pada yeast, proteins

Uvr's dikenal dengan nama RADxx ("RAD" kependekan dari "radiation"),

seperti RAD3, RAD10, dan lain-lain.

4. Double strand break repair (perbaikan kerusakan untai ganda)

Perbaikan kerusakan untai ganda merupakan bagian dari proses

fisiologis tata ulang gen imunoglobulin. Perbaikan ini merupakan

mekanisme penting untuk memperbaiki DNA yang rusak, seperti yang

terjadi akibat radiasi pengion atau pembentukan radikal bebas oksidatif.

Sebagian obat kemoterapi merusak sel dengan merusak untai ganda atau

perbaikannya. Mula-mula terdapat dua protein yang berperan dalam

penyatuan kembali non homolog suatu kerusakan untai ganda. Ku, suatu

heterodimer subunit 70 kDa dan 86 kDa, berikatan dengan ujung-ujung

bebas DNA aktivitas helikase dependen-ATP laten. Heterodimer Ku yang

berikatan dengan DNA merekrut suatu protein kinase unit, protein kinase

dependen DNA (DNA PK). DNA-PK memiliki satu ikatan bagi ujung-ujung

bebas DNA dan satu tempat ikatan untuk dsDNA tepat di bagian dalam

ujung-ujung unit. Karena itu, enzim-enzim ini memungkinkan aproksimasi

kedua ujung yang terpisah. Ujung bebas kompleks DNA-Ku-DNA-PK

membangkitkan aktivitas kinnase pada ujung-ujung yang terpisah. DNA-

PK secara timbale balik memphosporilasi KU dan molekul DNA-PK lain di

untai yang berlawanan, ditrans. DNA-PK kemudian kemudian terlepas dari

DNA dan KU, menyebabkan aktivasi Ku helikase. Hal ini menyebabkan

penguraian kedua ujung DNA. DNA yang telah di urai dan sudah

diaproksimasi kemudian membentuk pasangan basa; kelebihan ekor

nukleotida dibuang oleh eksonuklease; dan celah yang ada di isi dan

ditutup oleh DNA ligase.

3. Gene rearrangement

3.1 Definisi

DNA Rearrangement adalah pengubahan komposisi gen agar

menghasilkan varian yang lebih besar untuk bermacam-macam

keperluan. Satu gen dapat mengekspresikan puluhan hingga ribuan

protein berbeda. (Soeharso,2011)

3.2. Mekanisme gen rearrangement

Mengubah komposisi gen agar menghasilkan varian yang lebih

besar untuk bermacam-macam keperluan. Contohnya bakteri menghasilkan

protein baru yang tidak/sukar dikenali system imun menghindar dari

intervensi imunitas host. Manusia me-rearrangament Ig dan TCR

menghasilkan diversitas yang dapat/mampu mengenal bermacam-macam

antigen di lingkungan hidupnya.

Gen yang mengkode subunit TCR dan Ig

Pada prokariot gene rearrangement dapat terjadi dengan cara :

1. Transposisi gen / DNA

Gen yang tidak aktif (silent gene) diaktifkan dengan memindahkannya ke

situs ekspresi.

Gen yang mengalami transposisi (dipindahkan) disebut transposon.

Gen Lokus

TCR a

b

g

d

14 q 4

7 q 32 – 35

7 p 15

14 q 4

Ig Lk

Ll

H

2

22

14 q 9

Contohnya Neisseria gonorhoeae menghindar respon sIgA dengan

mengubah antigen permukaan. N. gonorhoeae melekat ke epitel mukosa uretra

atau servix dengan pili (dikonstruksi protein pilin). Bakteri mengubah komposisi

protein pilin untuk menghindar respon IgA memori sehingga tidak dikenali sIgA.

Varian pilin dihasilkan oleh gene rearrangement dari gen (coding sequence) pilin

dengan mekanisme transposisi.

2. Inversi

Gen rearrangement dengan cara inversi yaitu segmen DNA dipotong &

disambung

kembali dengan orientasi berbeda (terbalik) dari sebelumnya.

Gene rearrangement pada eukariota terjadi sebagai berikut:

1. Pathological gene rearrangement

bcr/abl gene rearrangement karena translokasi khromosom 9 dan 22;

t(9;22)(q34;q11). Gen bcr pada khromosom 22 berekombinasi dengan gen abl

pada khromosom 9 menghasilkan rekombinan bcr/abl sehingga terjadi chronic

myeloblastic leukemia. Tranlokasi merupakan dari dua atau kebih gen.

2. Natural gene rearrangement

Reseptor antigen manusia / vertebrata :

a. Reseptor sel T (TCR) – limfosit T mengenali kompleks Ag – HLA (reaksi

seluler).

Struktur molekul : a & b , g & d

b. Imunoglobulin (Ig) – limfosit B mengenali Ag bebas (reaksi humoral).

Struktur molekul : H & Lk, Ll.(Soeharso,2011)

3.3 Dampak positif gen rearrangement

- sebagai alat untuk memantau kelainan dan patologi limfoproliferasi.

- Untuk mendeteksi galur dan distribusi sel T dan sel B

- Untuk mendiagnosa dan memantau kelainan yang disebabkan oleh

neoplasia limfositik dan penyakit-penyakit infeksi. (Arber. 2000).

4. Mutasi gen

4.1 Definisi

Mutasi adalah perubahan materi genetik (gen atau kromosom)

suatu sel yang diwariskan kepada keturunannya. Mutasi dapat

disebabkan oleh kesalahan replikasi materi genetika selama pembelahan

sel oleh radiasi, bahan kimia (mutagen), atau virus, atau dapat terjadi

selama proses meiosis. (Campbell,2002).

4.2 Jenis-jenis Mutasi & Penyebabnya

1. Berdasarkan penyebab terjadinya mutasi

Mutasi Spontan (Spontaneus Mutation)

Mutasi yang terjadi akibat adanya suatu pengaruh yang tidak jelas, baik

dari lingkungan luar maupun dari internal organisme itu sendiri, terjadi

dengan frekuensi yang kecil.

Mutasi akibat Induksi (Induced Mutation)

Mutasi yang terjadi karena paparan fisik atau kimia yang disebut

mutagen.

2. Berdasarkan sel yang mengalami mutasi

Mutasi Somatik

Mutasi yang terjadi pada sel-sel somatik. Mutasi ini terbatas pada DNA

sel tertentu dan pada stadium (waktu) tertentu, tidak ditransmisikan ke

generasi berikutnya.

Mutasi Gametik/Germinal

Mutasi yang terjadi pada sel gamet. Mutasi ini terdistribusi pada semua

sel tubuh dan dapat ditransmisikan ke generasi berikutnya.

3. Berdasarkan bagian yang mengalami mutasi

Mutasi DNA

Mutasi DNA dapat terjadi pada proses sintesis DNA (replikasi). Pada saat

tersebut, faktor mutagenik memengaruhi pasangan basa nukleotida

sehingga tidak berpasangan dengan basa nukleotida yang seharusnya

(mismatch).

- Transisi : Pergantian basa purin dengan basa purin lainnya atau

pergantian basa pirimidin dengan basa pirimidin lainnya.

- Transversi : Pergantian basa purin menjadi pirimidin atau basa

pirimidin menjadi purin.

- Insersi/Addisi : Penambahan satu atau lebih pasangan nukleotida

pada suatu gen.

- Delesi : Pengurangan satu atau lebih pasangan nukleotida pada

suatu gen.

- Substitusi : Pergantian sepasang nukleotida oleh pasangan

lain/alternatifnya

Mutasi Gen

Perubahan yang terjadi pada nukleotida DNA yang membawa pesan

pada suatu gen tertentu. Mutasi gen pada dasarnya merupakan mutasi

titik (point mutation), yakni perubahan kimiawi pada satu atau beberapa

pasangan basa dalam satu gen tunggal. Peristiwa yang terjadi adalah

perubahan urutan-urutan DNA.

- Mutasi salah arti (Missense Mutation)

Perubahan suatu kode genetik (umumnya pada posisi 1 dan 2 pada

kodon) sehingga menyebabkan asam amino protein yang

diekspresikan ikut berubah. Mutasi ini dapat disebabkan oleh

peristiwa transisi dan transversi.

- Mutasi diam (Silent Mutation)

Perubahan suatu pasangan basa dalam gen (posisi 3 pada kodon)

yang menimbulkan perubahan satu kode genetik tetapi tidak

mengakibatkan perubahan atau pergantian asam amino yang dikode.

Mutasi ini biasanya disebabkan karena terjadi mutasi transisi dan

tranversi.

- Mutasi tanpa arti (Nonsense Mutation)

Perubahan kodon asam amino tertentu menjadi kodon stop (UAA,

AUG, UGA). Mutasi ini dapat terjadi baik oleh transversi, transisi,

delesi, maupun insersi.

- Mutasi perubahan rangka baca (Frameshift Mutation)

Terjadi karena delesi atau insersi satu atau lebih pasang basa dalam

satu gen sehingga ribosom membaca kodon tidak lengkap.

Mutasi Kromosom

Mutasi yang disebabkan karena perubahan struktur kromosom atau

perubahan jumlah kromosom. Mutasi ini sering terjadi karena kesalahan

pada meiosis maupun mitosis.

- Mutasi kromosom akibat perubahan jumlah kromosom (ploid)

Mutasi kromosom yang melibatkan kehilangan atau penambahan

perangkat kromosom (genom) disebut euploid, yakni terjadi

perubahan pada jumlah n. Pada umumnya, manusia memiliki 2 set

kromoson pada sel somatisnya. Organisme yang kehilangan 1 set

kromosomnya disebut monoploid, sedangkan organisme yang

memiliki lebih dari 2 genom disebut poliploid.

Mutasi kromosom yang hanya terjadi pada salah satu kromosom dari

genom disebut aneuploid/aneusomik. Penyebab mutasi ini adalah

peristiwa Anafase Lag (tidak melekatnya benang-benang spindel ke

sentromer) dan nondisjunction (gagal berpisah). Mutasi karena

kekurangan satu kromosom (2n-1) disebut monosomik. Mutasi

karena kekurangan dua kromosom (2n-2) disebut nullisomik. Mutasi

karena kelebihan satu kromosom (2n+1) disebut Trisomik. Mutasi

karene kelebihan dua kromosom (2n+2) disebut tetrasomik.

- Mutasi kromosom akibat perubahan struktur kromosom (aberasi)

Dapat terjadi akibat adanya delesi/defisiensi (kekurangan segmen

kromosom), duplikasi (kelebihan segmen kromosom), dan translokasi

(pertukaran segmen kromosom ke kromosom non homolog).

(Saefudin. 2007)

4.3 Bahan-bahan yang menyebabkan mutasi (mutagen)

Dibagi menjadi 3, yaitu:

a. Mutagen bahan kimia, contohnya Kolkisin dan zat Digitonin. Kolkisin adalah zat yang dapat mengahalangi terbentuknya benang-benang spindle pada proses anaphase dan dapat menghambat pembelahan sel pada anaphase.

b. Mutagen bahan fisika, contohnya sinar ultraviolet, sinar radioaktif, dan sinar gamma.

c. Mutagen bahan biologi, contohnya virus dan bakteri yang dapat menyebabkan mutasi.

4.4 Dampak-dampak Mutasi bagi kehidupan

Perubahan yang ditimbulkan oleh kejadian mutasi , baik mutasi gen

maupun mutasi kromosom dilaporkan dari berbagai penelitian menunjukkan

bahwa kejadian mutasi telah banyak menimbulkan kerugian bagi kehidupan.

Namun demikian, mutasi juga telah mampu memberikan manfaat / keuntungan

yang tak ternilai bagi kehidupan .

Berikut ini, adalah beberapa kerugian dan keuntungan dari kejadian mutasi.

1. Dampak negatif

Mutasi menyebabkan timbulnya beragam jenis penyakit berbahaya

seperti sindrom, kanker.

2. Dampak positif

Walaupun mutasi bersifat merugikan tetapi dalam beberapa hal juga

berguna bagi manusia, misalnya

a. Dapat meningkatkan hasil panen produksi pangan (gandum, tomat,

kacang tanah, kelapa poliloidi).

b. Dapat meningkatkan hasil antibiotika

c. Dapat memeriksa proses biologi

d. Proses penting untuk evolusi dan variasi genetika

e. Dapat menambah keanekaragaman. ( Suwarno, 2007 ).

4.5 Mendeteksi mutasi gen

Teknik isolasi DNA sebelum dilakukan diagnosis seperti RFLP, PCR,

Elektroforesis, dan Kromatografi yaitu: (Faatih,2009)

1. Lisis membran sel

2. Lisis membran inti

3. Pemisahan RNA/DNA

4. Purifikasi

5. Sentrifugasi

Mendeteksi mutasi gen (Indah, 2009):

1. DNA diisolasi dari darah individu.

2. Semua ekson gen diamplifikasi dengan metode Polymerase Chain

Reaction (PCR).

3. Selanjutnya ada tidaknya mutasi pada ekson-ekson gen dilihat dengan

menggunakan metode Single Strand Conformational Polymorphism

(SSCP).

Dalam penelitian dapat digunakan metode SSCP untuk melokalisir DNA

mutan. Enam mikroliter produk PCR berlabel 32P radioaktif dicampur dengan

2 μl SSCP loading dye dan 4 μl formamide 95% (Biorad) yang mengandung

denaturant urea (Biorad). Sampel didenaturasi pada 95°C selama 4 menit

dan kemudian diletakkan di atas es serta dielektroforesis pada gel 0.5X

Mutation Detection Enhancement (MDE) (BMA, Rockland, ME, USA) pada

tegangan 50-51 Volt dan suhu kamar selama 5-7 jam. Gel MDE diambil

dengan menempelkan kertas saring Whatman, kemudian ditutup dengan

plastik saran wrap dan dikeringkan dengan vakum-panas (Rapid Dry, Atto,

Japan) selama 1 jam. Setelah kering, gel diletakkan dalam kaset film dan

diatasnya diletakkan film sinar-X (Kodak). Kaset disimpan pada pendingin

suhu -80°C selama 24 jam - 3 hari dan film dicetak dengan Fuji Medical

Processor 1200 Japan (Syaifudin, dkk., 2006).

5. Kanker

5.1 definisi

Kanker sering dikenal sebagai tumor, tetapi tidak semua tumor disebut

kanker. Tumor adalah sebutan untuk segala benjolan atau gumpalan yang

timbul pada tubuh, baik yang kelihatan di permukaan tubuh maupun yang

tersembunyi. Sementara itu, kanker adalah suatu penyakit akibat

pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal yang kemudian

berubah menjadi sel-sel kanker (Mangan, 2003).

Tumor dibagi menjadi dua, yakni tumor jinak dan tumor ganas. Tumor

jinak tumbuh lambat, bersimpai (mengandung kista) dan berselaput

pembungkus, sehingga relatif tidak berbahaya dan mudah dioperasi atau

diangkat. Tumor ganas adalah kanker yang tumbuh dengan cepat, tidak

bersimpai dan tumbuhnya menyusup ke bagian lain melalui pembuluh darah

dan pembuluh getah bening (Mangan, 2003).

Secara garis besar, kanker dibagi menjadi empat jenis sebagai berikut

(Mangan, 2003):

1. Karsinoma, yakni kanker yang tumbuh dan berkembang di sel epitel.

2. Sarkoma, yakni kanker yang tumbuh dan berkembang di jaringan penunjang,

seperti jaringan penunjang payudara.

3. Leukimia, yakni kanker yang menyerang jaringan yang menghasilkan darah.

4. Limfoma, yakni kanker yang menyerang jaringan limfa.

Kanker dapat menyerang semua bagian tubuh. Karena itu, dikenal jenis-

jenis kanker berdasarkan organ tubuh yang terkena, seperti kanker payudara,

kanker kulit dan kanker hati. Pada awalnya, kanker hanya tumbuh di satu

bagian tubuh. Namuhn dalam pertumbuhannya, sel-sel kanker dapat

menyebar lebih luas ke bagian-bagian tubuh yang lain dan disebut sebagai

anak sebar atau metastasis. Biasanya kanker tidak dapat disembuhkan jika

telah terjadi metastasis (Mangan, 2003).

5.2 Proses terjadinya kanker

Pada umumnya, proses terjadinya kanker dapat dibagi kedalam tiga

tahapan, yaitu sebagai berikut (Kowalak dkk, 2012):

1. Tahap permulaan (inisiasi)

Tahap ini merupakan tahap kerusakan atau mutasi pada DNA, yang

terjadi ketika sel terpajan substansi atau kejadian yang memulai

munculnya kanker (seperti zat kimia, virus dan radiasi) pada saat

replikasi (transkripsi) DNA. Seharusnya terdapat protein tertentu

yang dapat mengenali kerusakan dan menghalangi sel untuk

membelah agar terjadi perbaikan. Namun, apabila terdapat

gangguan pada protein tersebut, sel akan mengalami mutasi

permanen dan dapat menurun ke generasinya.

2. Tahap peggalakan (promosi)

Keterpajanan sel dengan faktor-faktor (promotor) yang meningkatkan

pertumbuhan. Hal ini dapat terjadi segera atau beberapa tahun

setelah tahap inisiasi. Promoter memengaruhi sel-sel yang telah

bermutasi dengan cara mengubah:

a. Fungsi gen yang mengontrol pertumbuhan dan duplikasi sel.

b. Respons sel terhadap stimulator atau inhibitor pertumbuhan.

c. Komunikasi antar sel.

3. Tahap progresivitas

Tahap ini menunjukkan keadaan dimana tumor sudah menginvasi,

bermetastasis dan menjadi resisten terhadap obat (irreversible).

1.3 Proses sel menjadi ganas

Sel memiliki sifat autoimunitas yang akan menuju keganasan. Saat sel

menuju keganasan mengalami peningkatan differensiasi dan proliferasi

serta mekanisme apoptosis yang menurun. Pada dasarnya kelompok gen

terdiri dari, yaitu:

a. Onkogen

b. Gen supresor tumor

c. Gen DNA repair

d. Gen regulator

Adaptasi sel yang berlebihan juga dapat menyebabkan keganasan yang

mengubah proto-onkogen menjadi onkogen. Sel akan semakin ganas jika sel

kanker tersebut sudah bermetastase dan membentuk neovaskularisasi

sehingga nutrisi untuk sel-sel normal terserap(Syaifudin,2007)

5.3 Faktor-faktor terjadinya suatu penyakit

Faktor-faktor terjadinya suatu penyakit di kalsifikasikan sebagai berikut: (Wahyudin, 2008)

1. Faktor Etiologi ( agen penyakit )

a. Zat nutrisi : akses (kolesterol) / defisiensi (protein)

b. Agen kimia : zat toksik (CO) / alergen (obat)

c. Agen fisik ( radiasi )

d. Agen infeksius

e. Parasit ( skistosomiasis )

f. Protozoa (amuba)

g. Bakteri ( tuberkulosis )

h. Jamur ( kandidiasis )

i. Riketsia ( tifus )

j. Virus ( polio melitis )

2. Faktor intrinsik ( faktor pejamu ) mempengaruhi pajanan, kerentanan, respon terhadap agen :

a. Genetika

b. Usia

c. Ras

d. Jenis kelamin

e. Status fisiologis

f. Status imunologis

g. Penyakit yang sudah di derita sebelumnya

h. Perilaku manusi

3. Faktor ekstrinsik ( faktor lingkungan ) mempengaruhi keberadaan agen, pajanan, atau kerentanan terhadap agen :a. Lingkungan fisik ( iklim )

b. Lingkungan biologis :

Populasi manusia ( kepadatan penduduk )

Flora ( sumber makanan )

Fauna (vektor athropoda)

c. Lingkungan sosial-ekonomi :

Pekerjaan ( pajanan terhadap zat kimia )

Urbanisasi dan perkembangan ekonomi ( kehidupan

perkotaan )

Bencana dan musibah ( banjir, dll )

5.4 Faktor yang memicu terjadinya keganasan

1. Zat-zat karsinogenik

a) Karsinogenik kimia

Aromatik amine dikenal sebagai penyebab kanker traktus

urinarius. Benzene dianggap berhubungan dengan terjadinya

leukemia akut. Jelaga batubara, anthracene, creosote

dihubungkan dengan kanker kulit, larynx dan bronkhus. Asbestos

sering menyebabkan mesothelioma pada pekerja tambang dan

pekerja kapal.

b) Karsinogenik fisik

Karsinogenik fisik yang utama adalah radiasi ion. Pada pekerja

yang melakukan pengecatan radium pada lempeng arloji

dijumpai adanya perkembangan ke arah kanker tulang. Kanker

tiroid banyak dihubungkan dengan adanya irradiasi leher pada

masa anak-anak. Selain itu, bagi korban yang berhasil hidup

akibat meledaknya bom atom memberi gejala ke arah leukemia.

Sinar ultraviolet dianggap sebagai penyebab meningginya

insidensi kanker kulit pada pelaut atau petani, yang biasanya

berhubungan dengan sinar matahari secara berlebihan. Pekerja

di bagian radiologi yang sering terkena X-ray mempunyai

kecenderungan untuk mendapat kanker kulit. Contoh lain dari

karsinogen fisik adalah iritasi mekanik, misalnya iritasi kronis

yang dihubungkan dengan perkembangan kanker seperti

degenerasi ganas dari scar luka bakar yang lama yang disebut

Marjolin`s ulcer.

c) Drug- Induced Cancer.

Penggunaan alkilator seperti melphalan dan cyclophosphamide

diketahui menyebabkan leukemia dan kanker kandung kemih.

2. Virus Onkogenik

Dikenal dua jenis virus yang dapat menyebabkan keganasan yaitu:

RNA virus dan DNA virus.

a. RNA virus menyebabkan leukemia, sarkoma dan urinari papiloma

serta kanker payudara.

b. DNA virus dianggap sebagai penyebab kanker: Eipstein Barr

virus, papilloma virus, Hepatitis B virus. Eipstein Barr virus (EBV)

dianggap sebagai penyebab dari kanker nasofaring. Hepatitis B

virus berhubungan dengan hepatocelluler carcinoma primer.

3. Faktor Herediter

Misalnya, perkembangan kanker pada manusia ditunjukkan ketika

tipe kanker yang sama terdapat pada kembar identik, juga ketika

kanker colon berkembang pada anggota keluarga dengan riwayat

poliposis pada keluarga tersebut. Kanker payudara ditemukan tiga

kali lebih banyak pada seorang anak perempuan dari seorang ibu

yang menderita kanker payudara, dan ternyata pada anak

perempuan tersebut akan timbul kanker payudara pada usia yang

lebih muda daripada ibunya. Beberapa kanker diturunkan secara

autosomal dominant seperti neuroblastoma rectum, multiple

polyposis colon, kanker tiroid dan adayang diturunkan secara

autosomal recessive seperti xeroderma pigmentosa. Namun sulit

ditentukan apakah kanker terjadi karena faktor herediter sendiri atau

karena kombinasi faktor-faktor lain seperti lingkungan, kebiasaan

hidup dan makanan.

4. Lingkungan dan Karsinogen Industri

Misalnya polusi udara, kontaminasi air, konsumsi alkohol, konsumsi

tembakau yang bersifat karsinogen potensial.

5. Pola hidup dengan keganasan

Salah satu factor pendukung tercetusnya kanker adalah karena sifat

genentik yang dibawa namun kanker tidak serta merta disebabkan

oleh gen, banyak factor-faktor pemicu lain seperti factor pola hidup

yang bisa dihubungkan dengan kanker.

a. Merokok

b. Konsumsi minuman beralkohol

c. Rendah konsumsi makan serat serta buah dan sayur, ini

merupakan factor pemicu terjadinya kanker kolorektal karena

kurang nya serat dapat mengakibatkan frekuensi BAB yang

tidak teratur.

d. Obesitas

e. Kurang olahraga

f. Radiasi sinar UV

g. Tidak/kurang menyusui, factor yang sering di temukan pada

sebagian ibu yang bekerja.

6. Penyebab lain adalah faktor degeneratif

5.5 Faktor penghambat keganasan

Beberapa gen penekan/penghambat keganasan yaitu

a. P53 dengan menghentikan replikasi sel yang mengalami keganasan.

Gen P53 merupakan gen penekan tumor (supresor tumor)

diperlukan untuk mempertahankan pembelahan sel tetap terkontrol.

Dinamakan gen P53 karena berat molekul produk ptoteinnya mencapai

53.000 dalton atau 53kDa. Protein yang dikodekan oleh gen itu

merupakan faktor transkripsi spesifik yang mendorong sintesis protein

yang menghambat siklus sel. Gen P53 dijuluki “Malaikat Penjaga

Genom”.

Protein P53 sering mengaktivasi gen P21 yang produknya

menghantikan siklus sel dengan cara berikatan dengan kinase

bergantung siklin sehingga memberi waktu bagi sel untuk memperbaiki

DNA. Jika kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki, P53 mengaktivasi gen-

gen ‘bunuh diri’ yang menyebabkan apoptosis. Jadi, ada 3 cara gen P53

mencegah sel mewariskan mutasi akibat keruskan DNA. Jika mutasi

benar-benar terakumulasi dan sel sintas melalui banyak pembelahan

yang mungkin terjadi gen supresor tumor P53 cacat atau hilang maka

kanker dapat terjadi (Campbell, 2008).

Rekonstitusi jalur apoptosis oleh p53 dapat terjadi dengan

mentransfer gen p53 wild type rekombinan pada sel kanker yang

mengekspresi p53 null atau mutan. Protein p53 dalam bentuk aktif atau

stabil mengkode pengaktif transkripsi yang targetnya dapat meliputi gen-

gen yang mengatur kestabilan genomik, respon selular pada luka DNA

dan progresi siklus sel. Contoh gen-gen tersebut adalah WAF1,

GADD45 dan MDM2. Di samping stabilisasi, aktivitas trans-aktivasi p53

juga diatur oleh fosforilasi residu amino-ujung. Untuk menjalankan

fungsinya, p53 mengikat DNA dalam bentuk yang spesifik sehingga

memungkinkan p53 mengaktifkan transkripsi gen sasaran. Bagian

tengah protein tersebut (residu asam amino 102-292) adalah deret

spesifik daerah DNA-binding, dimana mutasi p53 spontan berada pada

daerah ini dan secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi

interaksi p53 dengan DNA (Syaifudin, 2007).

b. pRb dengan cara mencegah sel di fase G1 siklus sel.

c. WT1 sebagai repressor insulin like growth factor.

d. TGF-β,

e. P21 dan p16.

Mekanisme penghambatannya dengan langkah berikut:

a. Transduksi sinyal

b. Reseptor di permukaan sel

c. Nuklear transcription regulator

d. Antagonis aktivitas onkogen

e. Block proliferasi

f. Induce apoptosis

g. DNA repair. (Dharmayanti,2007).

5.6 Stratifikasi keganasan terutama pada kanker kolorektal

Stadium Deskripsi histopatologi

Dukes TNM Derajat

A T 1N0 M0 I Lesi superficial yamg tidak

mencapai lapisan muskularis

( kanker terbatas pada

mukosa/ submukosa)

B1 T 2N0 M0 I Kanker mencapai muskularis

namun belum menyebar

B2 T 3N0 M0 II Kanker cenderung masuk/

melewati lapisan serosa

C T XN1 M0 III Tumor melibatkan kelenjar

getah bening regional

D T XNXM1 IV Tumor bermetastasis

5.7 Terapi Kanker

Terapi untuk penderita kanker dilakukan bertujuan untuk

membinasakan pertumbuhan sel-sel kanker, sehingga dapat memperbesar

persentase harapan hidup dan kualitas hidup penderitanya. Saat ini terdapat

empat jenis terapi yang digunakan untuk mengatasi penyakit kanker.

Biasanya masing-masing terapi ini dapat digunakan dengan sendiri-sendiri

atau secara bersamaan (kombinasi) tergantung tingkat (stadium)

penyakitnya. 

Berikut ini jenis terapi untuk penderita kanker, meliputi:

1. Kemoterapi

Kemoterapi adalah terapi kanker dengan menggunakan bahan

kimia yang bekerja dengan menghambat sel – sel kanker. Kemoterapi

juga dapat mempengaruhi seluruh sel –sel normal.

2. Radiasi

Terapi dengan radiasi diberikan secara eksternal. Radiasi

berpengaruh hanya pada tumor dan daerah sekitarnya sehingga efek

sampingnya biasanya terjadi pada daerah yang teradiasi.

3. Operasi

Operasi dilakukan dengan cara mengangkat tumor atau sel

kanker. Untuk penyembuhan luka biasanya diberikan diet tinggi energi

dan protein, karena efek samping dari operasi ini adalah kehilangan

nafsu makan. ( Ashpar, 2011).

BAB III

KESIMPULAN

Hasbul, laki-laki 55 tahun mengalami kanker kolorektal yang disebabkan oleh

mutasi genetic dan faktor resiko yang memungkinkan seperti faktor

degenerative, trauma, kongenital, dan pola hidup.

DAFTAR PUSTAKA

Arber. 2000. Molecular diagnostic approach to non-Hodgkin’s lymphoma. Aichi

Medical University School of Medicine. Japan

Ashpar. 2011. Molecular Targeted Therapy. Universitas Indonesia. Jakarta.

Campbell, Neil. A. dkk. 2008. “Biologi Edisi 8 Jilid 1”. Jakarta: Erlangga.

Dharmayanti,indi.2007. Kajian Biologi Molekuler: Gen Suppressor Tumor (P53)

Sebagai Target Gen Dalam Pengobatan Kanker. WARTAZOA Vol. 13 No. 3

Faatih,mukhlissul.2009. Isolasi Dan Digesti Dna Kromosom Isolation And

Digestion Of Chromosomal DNA. Jurnal Penelitian Sains & Teknologi, Vol.

10, No. 1 : 61 – 67

Friedberg, E.C. 1985. DNA Repair. New York: W.H. Freeman and Company.

Indah, Fitriani. 2009. Deteksi mutasi gen mATP pada penderita oculocutaneous

albinism (OCA) di DIY dan Wonosobo (Jawa Tengah) . Yogyakarta:

Universitas Gadjah Mada.

Kowalak dkk. 2012. Buku ajar patofisiologi. Jakarta: Buku Kedokteran EGC.

Mangan, Yellia. 2003. Cara bijak menaklukkan kanker. Jakarta: Agromedia.

Pasaribu, Emir Taris. 2006.”Epidemologi dan Etiologi Kanker, Majalah

kedokteran Nusantara Vol. 39 No.3. Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatra Utara.

Saefudin. 2007. Genetika. Jurnal FMIPA Biologi, Universitas Pendidikan

Indonesia, Bandung.

Soeharso,Purnomo.2011.DNA (Gene) Rearrangement.Departemen Biologi

Medik FKUI

Suwarno. 2007. Panduan Pembelajaran Biologi. Jakarta. Pusat Perbukuan

Depdiknas.

Syaifudin,mukh.2007. GEN PENEKAN TUMOR p53, KANKER DAN RADIASI

PENGION. Buletin Alara, Volume 8 Nomor 3 hal 119 – 128

Syaifudin, Mukh. 2007. “Gen Penekan Tumor P53, Kanker dan Radiasi Pengion;

Buletin Alara, Volume 8 Nomor 3 BATAN, Jakarta.

Syaifudin, dkk. 2006. Identifikasi Mycobacterium tuberculosis dan analisis mutasi

gen rpoB dan katG penyebab resistensi ganda dengan teknik molekuler.

Biomedika, Pusat teknologi keselamatan dan metrologi radiasi-BATAN.

Wahyudin rajab, M.epid, 2008. Buku Ajar Epidemiologi Kebidanan. Jakarta