Kemanjuran imunoterapi subkutan dan sublingualdengan alergen rumput untuk rinitis alergi musiman :

Perbandingan berdasarkan meta- analisis -

Danilo Di Bona, MD, PhD,a,b,c Antonella Plaia, PhD,d Maria Stefania Leto-Barone, MD,e Simona La Piana, MD,a andGabriele Di Lorenzo, MDe Palermo, Italy

Latar Belakang: subkutan (SCIT) dan sublingual (SLIT)

imunoterapi adalah 2 rute paling diresepkan untuk

administrasi-alergen tertentu immunotherapy. Mereka

terbukti efektif dalam mengendalikan gejala dan mengurangi

penyelamatan penggunaan obat pada pasien dengan penyakit alergi, tetapi

efektivitas mereka harus seimbang terhadap efek samping. Di

tahun terakhir, SLIT telah semakin ditentukan, bukannya

SCIT, karena peningkatan keselamatan dan administrasi mudah.

Tujuan: Kami menilai yang rute yang paling efektif dalam

pengobatan pasien dengan rhinitis alergi musiman untuk serbuk sari rumput.

Metode: Sebuah perbandingan meta-analisis berbasis tidak langsung antara

SCIT dan SLIT dilakukan. Khasiat pengobatan adalah

ditentukan sebagai perbedaan rata-rata standar (SMD) di

gejala dan pengobatan skor yang diperoleh dengan pengobatan aktif,

SCIT atau SLIT, dibandingkan dengan plasebo. Studi dimasukkan jika

mereka double-blind acak percobaan terkontrol yang membandingkan

SCIT atau SLIT dengan plasebo. Tiga puluh enam acak terkontrol

percobaan (3014 pasien; 2768 kontrol) dianalisis.

Hasil: Ukuran efek keseluruhan SCIT untuk skor gejala (SMD,

20,92; 95% CI, 21,26-20,58) secara signifikan lebih tinggi daripada

SLIT, baik diberikan melalui tetes (SMD, 20,25; 95% CI, 20.45

untuk 20,05) dan tablet (SMD, 20,40; 95% CI, 20,54-20,27).

Hasil yang sama dilaporkan untuk skor obat (SCIT: SMD,

20,58; 95% CI, 20,86-20,30. SLIT tetes: SMD, 20,37; 95%

CI, 20,74-20,00. Tablet SLIT SMD, 20,30; 95% CI, 20.44 ke

20,16).

Kesimpulan: Hasil kami menyediakan bukti tidak langsung tapi padat

SCIT yang lebih efektif daripada SLIT gejala mengendalikan

dan mengurangi penggunaan obat anti alergi musiman di

alergi rhinoconjuntivitis terhadap serbuk sari rumput. (J Clin Alergi

Immunol 2012; 130: 1097-107).

Kata kunci: imunoterapi sublingual, imunoterapi subkutan,

alergi rhinitis, rumput, meta-analisis

From aDipartimento di Biopatologia e Biotecnologie Mediche e Forensi, Universit_a degliStudi di Palermo; bIstituto di Biomedicina e di Immunologia Molecolare (IBIM),CNR; cUnit_a Operativa di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale, AziendaOspedaliera Universitaria Policlinico di Palermo; and dDipartimento di Scienze Statistichee Matematiche and eDipartimento di Medicina Interna e Specialistica (DIMIS),Universit_a degli Studi di Palermo.No support was received from the pharmaceutical and diagnostic industry.Disclosure of potential conflict of interest: The authors declare that they have no relevantconflicts of interest.Received for publication April 6, 2012; revised July 31, 2012; accepted for publicationAugust 9, 2012.Available online September 27, 2012.Corresponding author: Gabriele Di Lorenzo, MD, Dipartimento di Medicina Clinica edelle Patologie Emergenti, Via del Vespro 141, 90127 Palermo, Italy. E-mail:gabriele.dilorenzo@unipa.it.0091-6749/$36.00_ 2012 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology

http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2012.08.012

singkatan yang digunakanAE: event MerugikanRCT: acak percobaan terkontrolSCIT: imunoterapi subkutanSLIT: imunoterapi sublingualSLIT-D: SLIT dikelola oleh tetesSLIT-T: SLIT dikelola oleh tabletSMD: Perbedaan rata-rata Standar

Imunoterapi alergen spesifik adalah pengobatan didirikan

pilihan untuk penyakit alergi dan satu-satunya mampu memodifikasi

penyakit dengan menargetkan underlyingimmunologicmechanisms. Itu

subkutan dan sublingual rute ini adalah rute paling sering

digunakan dalam praktek klinis, dengan perbedaan yang cukup di seluruh dunia.

Dalam imunoterapi subkutan Amerika Serikat Amerika Serikat (SCIT) adalah

hanya rute disetujui oleh Food and Drug Administration dan

banyak diresepkan, sedangkan imunoterapi sublingual (SLIT) adalah

ditentukan oleh hanya sebagian kecil dari alergi (<6%). Sebaliknya, di

Eropa SLIT diresepkan hampir sesering SCIT, dan, di

khususnya, di Eropa selatan lebih disukai untuk SCIT, akuntansi

sekitar 80% dari immunotherapies.1

Rhinitis alergi musiman untuk serbuk sari rumput adalah salah satu yang paling

penyakit alergi lazim di negara maju. Gejala

penyakit dapat memiliki efek diucapkan pada pasien

kualitas hidup, yang mempengaruhi kualitas tidur, sekolah dan prestasi kerja,

dan activities.2 sosial

Beberapa uji klinis telah melaporkan khasiat SCIT dan

SLIT dibandingkan dengan plasebo untuk rhinitis alergi musiman untuk rumput

pollens.3-5 Dalam baru-baru ini diterbitkan meta-analisis, kami menunjukkan bahwa

SLIT adalah pengobatan yang efektif untuk rhinitis alergi musiman untuk rumput

serbuk sari, terutama pada orang dewasa, tetapi manfaat klinis adalah modest.6

SLIT juga menunjukan keuntungan aman dan dapat ditoleransi. Penelitian terakhir

menjelaskan meningkatnya penggunaan SLIT terlihat di Eropa baru-baru ini di

tahun: peningkatan keamanan dan administrasi mudah dibandingkan dengan

SCIT.1 Namun, efektivitas relatif dari SCIT dan SLIT belum

belum ditentukan. Studi banding hanya diterbitkan,

satu dilakukan dengan alergen rumput dan lain dengan serbuk sari birch,

yang terlalu kecil untuk conclusion.7,8 diandalkan Oleh karena itu, untuk memperjelas

masalah ini, kami membandingkan SCIT dan SLIT oleh meta-analisis dari

jumlah yang cukup besar double-blind, uji coba terkontrol plasebo pada

SCIT dan SLIT (memperbarui diterbitkan meta-analisis sebelumnya) 6

pada pasien dengan rhinitis alergi musiman untuk serbuk sari rumput.

METODE

Pemilihan percobaan acak

Sumber utama dari studi Ulasan adalah MEDLINE dengan

judul subjek medis berikut: rhin * (yang mencakup rhinitis, rhinopathy,

rinosinusitis, dan rhinoconjuntivitis), rumput, sublingual, subkutan, dan imunoterapi. Pencarian komputer telah dilengkapi dengan panduan

pencarian dari daftar referensi untuk semua artikel review yang tersedia, studi utama,

dan abstrak dari konferensi. Kami memilih 38 percobaan terkontrol acak

(RCT), 9-47 menggunakan metodologi yang dilaporkan dalam meta-analisis kami sebelumnya

diterbitkan dalam journal.6 ini deskripsi rinci dari pengaturan dan pemilihan

studi telah dilaporkan (lihat bagian Metode dalam artikel ini Online

Repositori di www.jacionline.org).

Analisis statistik

Gejala dan pengobatan skor dinilai sebagai ukuran hasil dari

Efek pengobatan ini. Data ini tersedia di semua 36 percobaan untuk skor gejala

9-16,19-47 dan di 31 RCT untuk skor obat 10-13,15,16,20-35,38-41,43-47

Data hasil analisis yang terus menerus, tetapi sistem penilaian yang berbeda

dan skala untuk gejala dan obat yang digunakan oleh para peneliti.

Oleh karena itu, untuk membandingkan hasil, analisis dilakukan dengan metode

dari standar perbedaan rata-rata (SMD), mengungkapkan perbedaan cara

antara SLIT atau SCIT dan plasebo dalam hal unit SD dikumpulkan. Itu

SMD keseluruhan antara pasien yang diobati dengan SLIT atau SCIT dan plasebo diperkirakan

dengan model yang berada di kedua efek tetap dan efek acak asumsi,

tapi kami menunjukkan di angka hanya hasil acak

Efek Model karena merupakan yang paling conservative.48 Kami pada gilirannya dikecualikan

setiap studi untuk memastikan bahwa tidak ada studi tunggal akan bertanggung jawab untuk

signifikansi hasil apapun (disebut analisis yang kuat). Semua analisis kami adalah

dihitung dalam R dengan menggunakan Meta dan paket statistik Metafor, paket

Versi 1,1-8 (http://www.R-project.org) 0,49-5

Sebuah analisis subkelompok deskriptif dilakukan pada kedua gejala dan

skor obat. Sebuah prosedur grafis lebih suka sebuah meta-regresi

karena kemungkinan hasil positif palsu berkorelasi positif dengan

sejumlah karakteristik diselidiki. Pemilihan karakteristik mendefinisikan

subkelompok dimotivasi oleh hipotesis klinis dan metodelogi. Kami

karena 2 variabel kategori, pusat (Unicenter vs studi multicenter) dan

periode evaluasi (peak vs seluruh musim serbuk sari), dan 3 variabel dichotomized

(di bawah atau di atas median): Ukuran (ukuran sampel penelitian), durasi pengobatan

(tahun), dan putus sekolah dan penarikan rate (%). I2 statistik, yang menggambarkan

persentase variabilitas karena heterogenitas daripada sampel kesalahan,

digunakan untuk mengukur heterogeneity.52 Berpengaruh analisis-yaitu, pengecualian

studi terpencil sampai homogenitas telah dicapai-juga digunakan

untuk mengeksplorasi heterogenitas. Pendekatan ini digunakan untuk menguji pengaruh studi

diidentifikasi sebagai menyimpang baik hasil atau metodologi.

Untuk menangani bias publikasi, kami menggunakan perhitungan gagal-aman, sederhana

prosedur dengan yang satu dapat memperkirakan apakah bias publikasi (jika ada) mungkin

diabaikan dengan aman. Sejumlah gagal-aman menunjukkan jumlah yang tidak signifikan,

tidak diterbitkan (atau hilang) studi yang perlu ditambahkan ke meta-analisis

untuk mengurangi hasil keseluruhan signifikan secara statistik menjadi tidak berarti. Jika nomor ini

relatif besar untuk jumlah penelitian yang diamati, satu dapat merasa cukup yakin di

ringkasan conclusions.Here, yang numberswere gagal-aman dihitung sebagai berikut

pendekatan Rosenberg dengan cara package.51 R Metafor

HASIL

Fitur RCT

Fitur utama dari studi dimasukkan dalam meta-analisis

ditunjukkan pada Tabel I. 36 RCTs9-16,19-47 (22 untuk SLIT9-14,20-35

dan 14 untuk SCIT15,16,36-47) termasuk total 3.014 pasien yang diobati

dengan imunoterapi dan 2768 kontrol yang menerima plasebo.

SLIT diberikan oleh tetes sublingual di 10

RCTs10,12,20-27 dan oleh tablet di 12 RCTs.9,11,13,14,28-35

Seven11,13,23-25,29,34 dari 22 SLIT9-14,20-35 studi terdaftar

hanya anak-anak (<18 tahun), 2 lain termasuk orang dewasa dan

children25,28; tidak ada 14 studi SCIT terdaftar anak

hanya, 15,16,36-47 meskipun 5 dari mereka termasuk beberapa pasien yang lebih muda

dari usia 18.36,38,41-43 Ukuran sampel dari RCT sangat bervariasi

(SLIT: 3420-57830 pasien; SCIT: 1536-94315 pasien).

Seven9,14,20-22,26,29 dari studies9-14,20-35 22 SLIT yang

dilakukan di pusat tunggal (atau dalam 2 pusat dari yang sama

area), sedangkan 836-41,43,45 dari 14 SCIT RCT yang Unicenter

studi (atau dari 2 pusat dari daerah yang sama) .15,16,36-47 besar variabilitas

diamati pada panjang pengobatan (SLIT: 320 untuk

3623 bulan; SCIT: 1.542,44 untuk 3641 bulan). Variabilitas tinggi adalah

juga diamati dalam dosis alergen diberikan baik untuk SLIT

dan untuk SCIT (Tabel I). Penarikan dan angka putus sekolah bervariasi

antara studi (0% -11% untuk SLIT; 0% -21,2% untuk SCIT).

Skor gejala

Pengaruh serbuk sari rumput imunoterapi pada skor gejala adalah

ditunjukkan pada Gambar 1, di mana SLIT melalui tetes (SLIT-D; kelompok 1) atau

tablet (SLIT-T; kelompok 2) dan SCIT (kelompok 3) dibandingkan

dengan plasebo, diplot pada grafik. Semua studi, kecuali

satu, 12 menunjukkan penurunan skor gejala di aktif

pasien yang diobati dibandingkan dengan plasebo, tapi itu secara statistik

signifikan dalam 310,20,27 dari 10 studi yang dilakukan dengan

SLIT-D10,12,20-27 di 811,14,29-31,33-35 dari 12 studi dengan

SLIT-T, 9,11,13,14,28-35 dan 1215,16,36-38,40-42,44,47 dari

14 SCIT studies.15,16,36-47 The dikumpulkan SMD untuk pengobatan

Efek adalah 20,25 (95% CI, 20,45-20,05; P <0,01) untuk SLIT-D,

20.40 (95% CI, 20,54 to20.27; P <0,001) untuk SLIT-T, dan

20,92 (95% CI, 21,26-20,58; P <0,0001) untuk SCIT, menunjukkan

manfaat klinis yang signifikan secara statistik dan cukup besar dalam

pasien yang diobati dengan SCIT dan manfaat ringan sampai sedang untuk

pasien yang diobati dengan SLIT, baik tetes dan tablet, dibandingkan

dengan placebo.52 Semua studi dilakukan di Eropa

negara, kecuali 2 untuk SLIT-T, 34,35 yang dilakukan di

Amerika Serikat dan Kanada, dan 1 untuk SCIT, 15 yang

terutama dilakukan di Amerika Serikat dan Kanada, dengan minoritas

pasien Eropa (9 Eropa, Amerika Utara 75

pusat). Termasuk studi yang terakhir dikumpulkan SMD meningkat

to20.43 (95% CI, 20,59 to20.26; P <0,00001) untuk SCIT-Tand untuk

21,05 (95% CI, 21,44 to20.65; P <0,00001) untuk SCIT, menunjukkan

Perbedaan yang luar biasa, khususnya untuk SCIT, untuk efektivitas pengobatan

antara studi Eropa dan Amerika.

Gagal-aman jumlah itu 530 untuk studi SLIT dan 232 untuk

Studi SCIT, cukup tinggi untuk mengkonfirmasi kekokohan hasil

terhadap bias publikasi.

Gelar yang luar biasa dari heterogenitas antara hasil

studieswas individu dilaporkan, baik untuk SLIT (SLIT-D: Q517.32;

df59; P5.04; I2548%; SLIT-T: Q5 31,89; df5 11; P5.008;

I2566%) dan SCIT (Q5109.35; df513, P5.00001; I2588%).

Tingkat tertinggi heterogenitas dilaporkan untuk SCIT, tapi

Pengaruh SCIT dilaporkan oleh studi individu terletak pada yang sama

sisi dari garis referensi.

Analisis subkelompok dilakukan untuk mengevaluasi apakah ada

Bukti efek yang berbeda dari kedua SLITand SCIT di yang telah ditetapkan

sub kelompok pasien dilaporkan pada Gambar 2.

Rata obat

Data pada skor obat diperoleh selama 20 SLIT

RCTs10-13,20-35 dan 11 SCIT RCTs.15,16,38-41,43-47 Meskipun

hampir semua studi menunjukkan penurunan obat rescue

skor dibandingkan dengan plasebo, perbedaan yang signifikan

diamati hanya dalam 10 RCT untuk SLIT10,11,20,26,27,29-33 dan di

5 untuk SCIT16,39-41,47 (Gambar 3). Hasil gabungan pengobatan

pada obat skor signifikan secara statistik baik untuk SLIT

(SLIT-D: SMD, 20,37; 95% CI, 20,7-20,00; SLIT-T: SMD,

TABEL I. Pasien dan mempelajari karakteristik uji coba terkontrol secara acak yang dalam meta-analisis

20.30; 95% CI, 20,44-20,16) dan untuk SCIT (SMD, 20,58;

95% CI, 20,86-20,30).

Jumlah gagal-aman cukup tinggi untuk mengecualikan analisis lainnya

untuk bias publikasi baik untuk SLIT (384) dan untuk SCIT (66).

Signifikan antara-studi heterogenitas dilaporkan (SLITD:

Q 5 68,6; df 5 9; P 5,0001; I2 5 86,9%; SLIT-T: Q 5 25,2;

df59; P5.0028; I2564.3%; SCIT: Q553; df510; P5.0001;

I2 5 81,1%; Gambar 3).

Analisis subkelompok ditunjukkan pada Gambar 4. Analisis tambahan dan

versi yang diperluas dari analisis yang ditunjukkan di atas baik untuk gejala

dan skor obat yang tersedia (lihat bagian Metode dalam

artikel ini Online Repository).

Keselamatan

Sebanyak 960 pengobatan-muncul efek samping (AE) adalah

dilaporkan untuk pasien yang menerima SCIT (0.86 AE / pasien), kurang

dari satu-setengah dari mereka yang menerima SLIT (4046 AE; 2.13 AE /

pasien; Tabel II). Kebanyakan AE yang sederhana di tingkat keparahan untuk kedua

pengobatan dan kelompok plasebo. Tingkat penarikan untuk AE adalah

lebih tinggi pada kelompok SLIT (78 pasien; 0,04%) daripada di SCIT yang

kelompok (18 pasien; 0.019%). Dua belas episode anafilaksis yang membutuhkan

pengobatan epinefrin dilaporkan di SCIT-diperlakukan

pasien, hanya 1 pada pasien yang menerima SLIT. Khususnya, 2 episode

anafilaksis juga dilaporkan pada pasien yang diobati dengan plasebo

dalam studi SCIT (Tabel II).

DISKUSI

Meta-analisis data dari 36 RCT, mewakili

Total dikumpulkan dari 3.014 pasien yang diobati dengan imunoterapi dan

2768 kontrol yang menerima plasebo, memberikan bukti tidak langsung

bahwa, pada pasien dengan alergi musiman rhinoconjunctivitis ke rumput,

SCIT lebih efektif daripada SLIT dalam mengendalikan gejala dan

dalam pengurangan penggunaan obat anti alergi. Bukti memiliki

dipertimbangkan tidak langsung karena didasarkan pada uji coba yang

dibandingkan imunoterapi dengan plasebo, bukan pada perbandingan langsung

antara 2 perlakuan yang berbeda. Tidak ada RCT komparatif

antara SCITand SLITwith serbuk sari rumput untuk rhinitis alergi telah

telah diterbitkan sampai saat ini. Satu-satunya studi kecil yang membandingkan ini

2 rute untuk alergen rumput bukan penelitian secara acak dan memiliki

results.7 diandalkan

Heterogenitas yang signifikan antara hasil individu

RCT, khususnya untuk studi SCIT, dan ini dapat menimbulkan beberapa

keprihatinan. Memang, setiap jumlah heterogenitas diterima,

menyediakan baik bahwa kriteria yang telah ditetapkan untuk metaanalisis yang

adalah suara dan data yang correct.53 Meskipun di

khususnya beberapa percobaan SCIT dimasukkan dalam analisis kami adalah

dilakukan lebih dari 2 dekade yang lalu pada ukuran sampel yang kecil, mereka

kualitas telah dianggap cukup untuk membenarkan pengakuan mereka

tidak hanya di kita, tetapi juga di berbagai Cochrane meta-analyses.54-56

Selain itu, sesuatu yang harus dipertimbangkan untuk memahami jika

heterogenitas terlalu tinggi adalah arah diamati efek, 53

dan dalam hal ini semua efek berbaring pada sisi yang sama dari referensi

baris (Gambar 1 dan Gambar 2).

manfaat dari SCIT mungkin akan lebih besar jika kita mempertimbangkan

hanya penduduk Eropa. Memang, tidak termasuk sidang terbesar

oleh DuBuske et al, 15 terutama dilakukan pada Amerika Utara

pasien, kami melaporkan keberhasilan peningkatan SCIT, dengan dikumpulkan sebuah

Ringkasan SMD of21.05 (95% CI, 21,44 to20.65). Sebaliknya,

harus dicatat bahwa 2 studi SLIT dilakukan di Utara

Penduduk Amerika juga menunjukkan manfaat kecil dibandingkan

dengan populasi keseluruhan, membenarkan respon yang berbeda untuk

Gambar 1. Meta-analisis dari 36 RTCs dari imunoterapi alergen tertentu dibandingkan dengan plasebo untuk alergi musiman

rinosinusitis: 10 RCT dari SLIT-D (kelompok 1), 12 RCT dari SLIT-T (kelompok 2), dan 14 RCT dari SCIT, menggunakan

efek random Model. SMD dan 95% CI untuk efek imunoterapi alergen tertentu pada gejala

Rata diplot pada grafik. Studi dari masing-masing kelompok disusun secara kronologis berdasarkan tahun

publikasi. Untuk studi oleh Pfaar dan Klimek27 dan Pastorello et al, 40 yang symptommedication gabungan

Rata digunakan.

Gambar 2. analisis subkelompok deskriptif untuk skor gejala dari 36 RCT dari imunoterapi alergen tertentu

dibandingkan dengan plasebo untuk rinosinusitis alergi musiman. Kotak plot meliputi tengah 50% dari data. Horizontal

bar di dalam kotak mewakili SMDs median. Garis putus-putus dengan kumis meluas ke

titik data yang paling ekstrim, yang tidak lebih dari 1,5 kali kisaran interkuartil dari kotak. Unicenter

dibandingkan studi multicenter: SCIT median SMD Unicenter, 21,28; SCIT median SMD multicenter, 20,42; CELAH

median SMD Unicenter, 20,53; Celah median SMD multicenter, 20,22. Ukuran sampel [bawah / di atas median

ukuran sampel (MSS) dari semua studi]: median SCIT SMD bawah MSS, 21,28; SCIT median SMD atas MSS,

20.40; Celah SMD median bawah MSS, 20,53; Celah SMD median atas MSS, 20,22. Dalam beberapa penelitian yang

skor gejala dievaluasi selama musim serbuk sari secara keseluruhan, di lain selama seminggu dengan tertinggi

count serbuk sari (puncak): median SCIT SMD di puncak, 20,89; SCIT median SMD seluruh musim, 20,47; SLIT median

SMD pada puncaknya, 20,69; Celah median SMD seluruh musim, 20,23. Lama pengobatan: median SCIT SMD <12

bulan, 20,49; Median SCIT SMD> 12 bulan, 20,97; SLIT median SMD <12 bulan, 20,33; SLIT median

SMD 12 bulan, 20,24. Tingkat putus sekolah dan penarikan (D / W) dari studi individu (di bawah / di atas median

nilai 9,2%): SCIT median SMD <9,2%, 21,28; Median SCIT SMD> 9,2%, 20.45; Celah median SMD

<9,2%, 20,51; Celah median SMD> 9,2%, 20,20.

imunoterapi dari studi Eropa dan Amerika. Itu

Alasan untuk perbedaan ini tidak diketahui, tetapi mungkin terkait dengan lingkungan

kondisi. Hipotesis ini diperkuat dengan lebih

bukti. Analisis subkelompok oleh pusat menunjukkan bahwa efektivitas

jauh lebih tinggi di Unicenter dibandingkan dengan

studi multicenter. Sebuah penjelasan yang mungkin bisa jadi bahwa

populasi yang diteliti di pusat tunggal terkena lebih homogen

kondisi lingkungan, dibandingkan dengan mereka dalam

studi multicenter, mendaftarkan mata pelajaran yang tinggal di negara yang berbeda,

atau continents15 bahkan berbeda dalam beberapa kasus.

Hasil analisis subkelompok oleh ukuran sampel dari

Studi juga bisa ditafsirkan dalam terang ini. Hasil yang lebih baik

ditunjukkan dalam studi terkecil karena mereka terutama

Studi Unicenter, jelas termasuk angka yang lebih rendah dari pasien

dari penelitian multicenter. Temuan dari subkelompok analisis,

yang efek kuat dalam studi kecil, pusat tunggal dan

efek lemah dalam jumlah besar, studi multicenter, bisa menjadi sugestif

potensial bias publikasi. Jumlah gagal-aman tinggi dilaporkan

untuk kedua SCITand SLIT mengesampingkan kemungkinan ini, meskipun

Plot saluran asimetris ditampilkan untuk studi SCIT (data tidak ditampilkan)

daun beberapa keraguan untuk yang kedua. Namun, bias publikasi, jika

apapun, tidak mungkin untuk mempengaruhi hasil analisis subkelompok

tentang perbedaan antara multi-/ Unicenter dan kecil / besar

studi. Bahkan, hasilnya sama baik untuk studi SLIT,

dengan tidak ada bukti bias publikasi sama sekali, dan studi SCIT, dengan

asimetris petak corong, namun angka yang sangat tinggi gagal-aman; jika

bias publikasi bertanggung jawab atas efek yang diamati dalam

analisis subkelompok, kami akan menunjukkan efek hanya di SCIT subkelompok, sebagai hasil dari bias publikasi potensi, tapi

tidak dalam subkelompok SLIT.

Gambar 3. Meta-analisis dari 34 RTCs dari imunoterapi alergen tertentu dibandingkan dengan plasebo untuk alergi musiman

rinosinusitis: 10 RCT dari SLIT-D (kelompok 1), 10 RCT dari SLIT-T (kelompok 2), dan 14 RCT dari SCIT, menggunakan

efek acak model. SMD dan 95% CI untuk efek SLIT pada skor obat diplot pada

grafik. Studi disusun secara kronologis berdasarkan tahun publikasi. Untuk studi oleh Pfaar

dan Klimek27 dan Pastorello et al40 skor gejala-obat gabungan digunakan.

Analisis subkelompok deskriptif Gambar 4. untuk skor obat dari 34 RCT dari imunoterapi alergen tertentu

dibandingkan dengan plasebo untuk rinosinusitis alergi musiman. Kotak plot meliputi middle50% dari data. Horizontal

bar di dalam kotak mewakili SMDs median. Garis putus-putus dengan kumis meluas ke paling ekstrim

titik data, yang tidak lebih dari 1,5 kali kisaran interkuartil dari kotak. Unicenter vs

studi multicenter. Median SCIT SMD: Unicenter, 20,96; multicenter, 0,29. Celah median SMD: Unicenter,

20,79; multicenter, 20,17. Ukuran sampel [bawah / di atas ukuran sampel median (MSS) dari semua studi]:

SCIT SMD median bawah MSS, 20,96; SCIT SMD median atas MSS, 20,28; Celah SMD median bawah

MSS, 20,40; Celah SMD median atas MSS, 20,15. Puncak / seluruh serbuk sari musim: median SCIT SMD di puncak,

20,60; SCIT median SMD seluruh musim, 20,51; Celah SMD median di puncak, 20,54; Celah median SMD seluruh

musim, 20,22. Lama pengobatan: SCIT median SMD <12 bulan, 20,51; Median SCIT SMD> 12 bulan,

20,75; SLIT medianSMD <12 bulan, 20,28; SLIT medianSMD> 12 bulan, 20,30. Tingkat putus sekolah dan penarikan

(D / W) dari studi individu (bawah / di atas nilai rata-rata 9,2%): SCIT median SMD <9,2%, 20,60;

Median SCIT SMD> 9,2%, 20,51; Celah median SMD <9,2%, 20,53; Celah median SMD> 9,2%, 20,20.

Pertimbangan lain harus diperhitungkan untuk lebih

menilai perbedaan efektifitas antara SCIT dan SLIT.

Studi menunjukkan manfaat tertinggi SLIT-T adalah (1)

Studi dari Caffarelli et al, 29 yang merupakan satu-satunya dilakukan dengan

sebuah allergoid dan mendaftarkan pasien hampir semua asma; (2)

Studi dari Dahl et al, 31 dilakukan pada pasien asma, alergi dengan

rhinitis dianalisis sebagai hasil sekunder; dan (3) studi

dari Horak et al, 14 dilakukan di alergen tantangan ruang.

Termasuk ini 3 studi dengan karakteristik khas tersebut,

pooled SMD menurun menjadi 20,32 (95% CI, 20,42-20,23),

menunjukkan bahwa SLIT-T bahkan jauh lebih efektif daripada SCIT dibandingkan

dengan plasebo. SLIT-T adalah lebih efektif daripada SLIT-D, sehingga

kesimpulan yang sama juga berlaku untuk yang terakhir.

Memang, itu

Harus dicatat bahwa perbedaan antara SLIT-D dan SLIT-T

mungkin karena dari studi anak. Bahkan, membatasi analisis

hanya untuk studi dewasa, kami melaporkan dikumpulkan SMD yang sama

dibandingkan dengan plasebo untuk studi dengan tetes (SMD, 20,37)

dan tablet (SMD, 20,38). Seperti yang kita menunjukkan di metaanalisis kami sebelumnya,

6 penjelasan yang mungkin untuk efek ini berbeda antara

orang dewasa dan studi anak bisa menjadi dosis rendah alergen diberikan

dalam studi anak. Bahkan, kami sebelumnya menunjukkan bahwa

dosis bulanan <275 mg dari alergen utama, yang sebagian besar

digunakan pada anak-anak studi, tidak cukup untuk mendapatkan klinis yang signifikan

respon terhadap pengobatan dan dosis yang ideal adalah antara

276 dan 600 mg.6 Sayangnya, kami tidak bisa menganalisis yang sama

masalah untuk studi SCIT. Bahkan, unit yang berbeda ukuran yang

digunakan dalam studi yang berbeda untuk melaporkan isi alergen setiap

sediaan farmasi dan kebanyakan dari mereka (8 dari 14) tidak sebanding. Hanya di 6 dari 14 studi adalah isi alergen dari

vaksin dinyatakan sebagai mikrogram, namun studi ini tidak cukup

untuk analisis subkelompok handal.

TABLE II. Total AEs related to SCIT and SLITSCIT SLITTreated Placebo Treated PlaceboTotal AEs, no. 960 456 4046 1856Total AEs/patients, % 0.86 0.5 2.13 0.99Withdrawals for AE, no. 18 5 78 25Withdrawals for AE/patient, % 0.019 0.005 0.04 0.013Anaphylactic reactions, no. 12 2 1 0

Sumber penting lain dari heterogenitas antara hasil

studi individu adalah masa evaluasi. Dalam beberapa penelitian

gejala dan pengobatan skor yang dinilai selama puncak

minggu musim serbuk sari, pada orang lain selama seluruh serbuk sari

musim. Kriteria yang berbeda ini digunakan untuk evaluasi

manfaat pengobatan menyebabkan hasil yang berbeda, dengan jelas lebih tinggi

manfaat bagi gejala skor dilaporkan dalam studi yang dievaluasi

efek pengobatan selama puncak musim serbuk sari, ketika pasien

mengeluh sebagian gejala alergi yang parah, terutama dengan

nilai median serupa SMD untuk SCITand SLIT (Gambar 2) (lihat

Bagian metode dalam artikel ini Online Repository).

Subkelompok analisis dengan durasi pengobatan menunjukkan bahwa

Pengobatan SCIT berlangsung setidaknya 1 tahun dikaitkan dengan lebih baik

respon baik untuk perawatan dan pengobatan skor. Hasil ini

konsisten dengan kesimpulan dari studi observasional dengan

Walker et al, 57 menunjukkan bahwa perbaikan klinis dari gejala

dipertahankan dengan terus imunoterapi selama 3 atau 4

tahun pengobatan. Namun, sebagian besar RCT diterbitkan sampai saat ini

digunakan jadwal pengobatan singkat untuk SCIT, mungkin untuk menghadapi

masalah kepatuhan terhadap pengobatan dianggap oleh pasien

panjang dan tidak nyaman dibandingkan dengan SLIT, yang dapat

dikelola sendiri oleh pasien di rumah, tanpa pengamatan

periode diperlukan setelah pemberian subkutan yang

vaksin di kantor dokter. Hal ini juga mungkin bahwa jangka panjang yang

pengobatan dengan suntikan plasebo bisa menghambat SCIT

uji coba. Ini mungkin benar untuk orang dewasa, tetapi khususnya untuk

anak-anak.

Mengingat hasil analisis keselamatan kami adalah yang paling

alasan penting untuk pilihan SLIT sebagai bentuk preferensial

imunoterapi. Kedua RCT dan nonrandomized atau pengamatan

studi melaporkan efek samping utama, seperti anafilaksis,

setelah vaksinasi, meskipun cukup dikelola oleh

dokter dan diselesaikan dengan cepat. Dalam RCT termasuk dalam

hadir meta-analisis kami melaporkan 12 episode anafilaksis

bahwa epinefrin diperlukan, dari 960 pasien yang diobati dengan SCIT,

dan hanya 1 dari 4.046 pasien yang diobati dengan SLIT, mengkonfirmasikan

SLIT yang terkait dengan sejumlah diabaikan utama

efek samping, tetapi juga mengkonfirmasikan bahwa mereka jarang terjadi di SCIT yang

kelompok. Paradoksnya, jumlah total AE, ringan sampai berat, adalah

lebih tinggi di SLIT daripada di kelompok SCIT. Untuk SCIT, tidak ada

Perbedaan diamati pada prevalensi merugikan yang signifikan

Peristiwa antara periode build-up / induksi dan pemeliharaan, tetapi

Data dari kebanyakan RCT, terutama yang lebih tua, tidak cukup

untuk menarik kesimpulan perusahaan (secara kolektif hanya 3 dari 14 studi

dilaporkan dalam fase yang, induksi atau pemeliharaan, yang merugikan

Peristiwa terjadi, dan ternyata mereka lazim di

fase induksi).

Jebolan Tingkat / penarikan bervariasi antara studi.

Ini bisa mewakili batas methodologic dari banyak penelitian,

berpotensi biasing analisis statistik. Dengan analisis subkelompok

kami menunjukkan bahwa studi dengan putus sekolah / tingkat penarikan rendah

menunjukkan manfaat yang lebih tinggi dari pengobatan dari penelitian dengan tinggi

jumlah putus sekolah / penarikan. Hal ini lebih jelas untuk gejala

skor pada pasien yang diobati dengan SCIT. Selain pertimbangan

kualitas penelitian dengan penanganan mungkin tidak pantas dari

putus sekolah atau penarikan, wecan juga berhipotesis bahwa kepatuhan

untuk pengobatan bisa mempengaruhi hasil akhir, dengan tertinggi

manfaat dalam studi dengan tingkat tinggi kepatuhan terhadap pengobatan.

Batas analisis ini adalah bahwa penelitian memiliki penyelamatan yang berbeda

skor obat. Ini bisa menunjukkan bahwa antiallergic

penggunaan obat bisa mempengaruhi hasil dari setiap studi

tentang pengurangan skor gejala. Namun, arah

efek adalah sama untuk kedua gejala dan skor obat,

meskipun, berbeda dengan skor gejala, untuk pengobatan mencetak

Perbedaan antara SCIT dan SLIT tidak signifikan secara statistik.

Namun, dibandingkan dengan analisis skor gejala, data

dari 3 penelitian yang hilang, 36,37,42 dan ini bisa memiliki sebagian

mempengaruhi hasil akhir.

Subkelompok analisis juga tampaknya mengkonfirmasi sebelumnya

hipotesa. Bahkan, hasil setiap analisis subkelompok menunjukkan

arah yang sama dari efek baik untuk gejala dan pengobatan

skor untuk semua variabel stratifikasi kecuali untuk pengobatan

lamanya. Perbedaan untuk durasi pengobatan bisa

dijelaskan oleh findings6 kami sebelumnya tentang pentingnya panjang

pengobatan preseasonal (> 16 minggu) untuk mencapai SLIT terbaik

khasiat bukannya masa pengobatan selama musim.

Hasil analisis retrospektif ini tunduk pada keterbatasan,

perbedaan pada pasien (seperti perbedaan baseline

keparahan penyakit dan prevalensi yang berbeda dari lainnya

komorbiditas seperti asma) dan mempelajari karakteristik. Kami

berusaha untuk mengendalikan perbedaan ini dengan kovariat termasuk

yang menggambarkan pasien yang diteliti dan fitur desain studi.

Namun, hasil ringkasan ini menggambarkan hanya antara belajar, tidak

antara-pasien, variasi karena mencerminkan rata-rata kelompok

bukan data individu.

Kesimpulannya, data yang tersedia memberikan bukti tidak langsung bahwa untuk

musiman alergi rhinoconjunctivitis SCIT dengan alergen rumput

lebih efektif daripada SLIT dalam mengendalikan gejala dan dalam

pengurangan obat anti alergi. Percobaan secara langsung membandingkan

rute-rute 2 dari imunoterapi diperlukan untuk confirmthis bukti.

Atas dasar temuan dari ini dan metaanalisis sebelumnya,

6 studi banding yang ideal harus menjadi acak,

plasebo-terkontrol, double-blind, studi double-dummy yang mendaftar

sejumlah besar pasien dari pusat tunggal atau single

negara atau beberapa negara dengan eksposur serbuk sari yang sama dan

dengan orang-orang dari etnis yang sama. Pengobatan harus dimulai

setidaknya 16 minggu sebelum awal diharapkan serbuk sari

musim dan harus berlangsung 1 atau 2 tahun. Sebuah vaksin dengan dosis

utama ekstrak> 275 mg untuk SLIT harus digunakan. ideal

dosis vaksin SCIT masih harus didefinisikan.

Kami berterima kasih kepada Oliver Pfaar, MD, Pusat Rhinology dan Allergology,

Departemen Otorhinolaryngology, Bedah Kepala dan Leher, Universitas

Rumah Sakit Mannheim, Dr Simon Lawton, ALK, dan Dr Michel Melac, Klinis

Manajer Operasional Medis Departemen Stallergens SA untuk menyediakan

Data mentah; Karl J. Fischer von Weikersthal-Drachenberg, Alergi Therapeutics,

Worthing, Inggris; dan Dr. Angelika Sager Direktur Medis

Leti Pharma GmbH.

implikasi klinis: SCIT dengan alergen rumput lebih efektif

dari SLIT untuk pasien dewasa dengan rhinoconjunctivitis.

Uji coba langsung membandingkan rute-rute 2 imunoterapi

diperlukan untuk mengkonfirmasi bukti ini.

REFERENSI

1. Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, Bousquet PJ, Lockey RF, MallingHJ, et al. Recommendations for standardization of clinical trials with AllergenSpecific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World AllergyOrganization (WAO) taskforce. Allergy 2007;62:317-24.

METODE

Pemilihan percobaan acak

Sumber utama dari studi Ulasan adalah MEDLINE dengan

judul subjek medis berikut: rhin * (yang mencakup rhinitis, rhinopathy,

rinosinusitis, dan rhinoconjuntivitis), rumput, sublingual, subkutan, dan

imunoterapi. Pencarian komputer telah dilengkapi dengan panduan

pencarian dari daftar referensi untuk semua artikel review yang tersedia, studi utama,

dan abstrak dari konferensi.

Semua studi termasuk dilaporkan skor gejala sebagai hasil utama

mengukur. Dalam sebagian besar RCT, hasilnya dilaporkan sebagai berarti 6 SD. Untuk

Studi tidak melaporkan semua nilai yang diperlukan untuk analisis, data yang

disediakan oleh penulis dari studi asli atau dengan farmasi

Studi companies.E1-E8 dimasukkan dalam meta-analisis jika (1) mereka

RCT membandingkan serbuk sari rumput SCIT atau SLIT dengan plasebo; (2) mereka termasuk

pasien dari segala usia dengan setidaknya sejarah 2 tahun rhinitis alergi (AR) untuk

serbuk sari rumput dengan atau tanpa asma alergi ringan dan / atau konjungtivitis dengan

tes tusuk kulit-alergen spesifik rumput positif, dan rumput serum

-IgE spesifik; dan (3) gejala dan pengobatan skor dinilai

sebagai ukuran hasil dari efek pengobatan. Pencarian, terbatas pada literatur

dipublikasikan melalui Maret 2012, diidentifikasi 483 abstrak, dari yang 303 yang

dianggap tidak cocok untuk dimasukkan (review artikel, studi observasional,

RCT yang tidak ganda buta, analisis hasil lainnya seperti biaya

dan profil IgE). Antara studi Ulasan, 38 RCT memenuhi kriteria inklusi,

dan 2 dikeluarkan karena tidak cukup data.E9, E10

Review dari uji coba

Uji coba pertama kali Ulasan dengan daftar masalah yang bersangkutan telah ditetapkan bahwa

bersangkutan karakteristik pasien dan treatments.E11 Setiap RCT adalah

dievaluasi dan diklasifikasikan oleh 2 peneliti independen (DDB dan

G.D.L.). Perbedaan antara pengulas yang jarang terjadi (keseluruhan interobserver

variasi, 10%) dan diselesaikan dengan diskusi.

HASIL TAMBAHAN DAN KOMENTAR

Untuk menilai apakah penumpukan imunoterapi cepat atau terburu-buru bisa memiliki

dipengaruhi hasil studi individu, kami melakukan

analisis subkelompok yang dibandingkan studi dengan dan tanpa

protokol ultra-rush (ultra-rush protokol SMD, 20,82; 95%

CI, 21,31-20,32; non-ultra-buru protokol SMD, 21,13; 95%

CI 21,70-20,57), menunjukkan khasiat sedikit lebih baik untuk

Studi tanpa protokol ultra-rush, menunjukkan bahwa ini

Pendekatan tidak mungkin mempengaruhi hasil akhir. Selain itu, harus

juga dicatat bahwa studi yang paling efektif, studi Dolz, digunakan

terburu-buru ultra-short jadwal penumpukan imunoterapi diikuti

oleh pengobatan pemeliharaan 3- tahun. Namun, dalam penelitian bahwa

efektivitas pengobatan itu hanya ditampilkan pada akhir pertama

(1991) dan yang kedua (1992) tahun pengobatan tidak setelah yang pertama

musim serbuk sari (1990), menunjukkan bahwa durasi pengobatan adalah

lebih penting daripada protokol ultra-buru untuk mendapatkan tanggapan.

Untuk skor gejala itu mungkin untuk menganalisis perbedaan

baik dalam SLIT dan SCIT terkait dengan jumlah yang berbeda dari serbuk sari

termasuk dalam sediaan farmasi. Dalam hal ini,

analisis subkelompok menunjukkan penurunan yang lebih baik dari kedua gejala dan

Rata-obat untuk SLITand hanya pengurangan yang lebih baik dari gejala

skor, tetapi tidak untuk nilai obat untuk SCIT dengan penggunaan lebih

dari 1 alergen sebagai berikut. Untuk skor gejala, jumlah

alergen: SCITwith 1 pollen vaksin SMD median, 20,52; SCIT

dengan> 1 pollen vaksin median SMD, 20,85; Celah dengan 1 pollen

Vaksin medianSMD, 20,22; SLITwith> 1 pollen vaksin median

SMD, 20.43.For skor themedication, Jumlah alergen: SCIT

dengan 1 pollen median vaksin SMD, 20,59; SCIT dengan> 1 pollen

Vaksin SMD median, 20,60; SLIT dengan 1 pollen vaksin median

SMD, 20,18; SLIT dengan vaksin> 1 pollen median SMD, 20,35.

Untuk perbedaan antara gejala dan pengobatan skor

dalam studi SCIT, harus dicatat bahwa, dibandingkan dengan

analisis nilai subkelompok gejala di subkelompok skor obat

analisis, kami tidak dapat menyertakan 2 dari 5 studi SCIT,

karena mereka penulis tidak melaporkan skor obat sebagai

ukuran hasil. Hal ini mungkin alasan mengapa data dari

2 analisis yang tidak konsisten.

Karena banyak cobaan mencakup beberapa informasi tentang paparan

terhadap serbuk sari, kami mencoba untuk memahami jika tingkat eksposur serbuk sari

bisa juga mempengaruhi hasil. Kebanyakan penelitian diplot

perubahan harian dalam gejala dan pengobatan skor bersama-sama

dengan perubahan dalam hitungan serbuk sari setiap hari. Sayangnya, mean

hitungan serbuk sari dari seluruh musim atau pada puncak serbuk sari

paparan tidak sering dilaporkan dalam teks; Oleh karena itu, kita bisa

hanya mendapatkan data ini dari grafik tanpa estimasi yang tepat.

Dengan mempertimbangkan keterbatasan ini dalam akurasi analisis,

kami mengamati bahwa 4 SCITstudies yang dilaporkan serbuk sari tertinggi

menghitung selama musim (Corrigan, Frew, Dolz, Pastorello) menunjukkan

manfaat pengobatan tertinggi (skor gejala) dibandingkan dengan

Studi yang tersisa (serbuk sari tinggi studi count SMD, 21,40; 95%

CI, 22,31-20,50; count serbuk sari rendah mempelajari SMD, 20,48; 95%

CI, 20,75 to20.21; 2 studi dari Bousquet tidak dimasukkan

dalam analisis apapun karena data pada serbuk sari paparan tidak

dilaporkan). Selain itu, dalam studi Zenner multicenter, kepentingan

imunoterapi ditunjukkan hanya dalam subkelompok pasien

terkena konsentrasi serbuk sari sedang tidak dalam subkelompok

pasien terkena konsentrasi serbuk sari yang rendah.

Hasil yang sama dilaporkan untuk SLIT. Bahkan, studi

dengan eksposur serbuk sari tertinggi menunjukkan kemanjuran terbaik

immunotherapy (serbuk sari tinggi paparan studi SMD, 20.50; 95%

CI, 20,83-20,18; eksposur serbuk sari rendah mempelajari SMD, 20,32;

95% CI, 20,42-20,21).

Untuk lebih menganalisis pentingnya paparan serbuk sari pada

Hasil dari studi individu kami mengevaluasi jika ada

perbedaan dalam skor plasebo selama keseluruhan dan puncak

musim serbuk sari. Karena sebagian besar studi individu baik

data laporan pada musim serbuk sari keseluruhan atau data pada puncak serbuk sari

musim, bukan data pada kedua periode pengamatan, itu tidak mungkin

untuk mengevaluasi perbedaan antara nilai plasebo selama

puncak atau selama seluruh musim dalam studi yang sama.

Kami hanya bisa membandingkan perbedaan dalam skor plasebo

antara studi yang berbeda. Karena penelitian yang digunakan scoring yang berbeda

sistem, kami standar nilai plasebo dengan membagi mean

skor dengan SD sendiri, untuk membandingkan puncak dan seluruh musim skor

studi individu. Seperti yang diharapkan, kami menemukan median standar

skor puncak plasebo lebih tinggi dari rata-rata standar

skor plasebo seluruh musim (plasebo standar berarti: SCIT

peak52.22; SCITwhole season51.55; SLIT peak51.77; CELAH

seluruh musim 5 1,43).

Perbedaan ini bertanggung jawab untuk heterogenitas antara

hasil studi individu. Namun, pada saat yang sama,

penurunan yang lebih tinggi di gejala skor diamati di puncak

musim serbuk sari memungkinkan evaluasi yang lebih akurat dari yang benar

efek imunoterapi, sedangkan ini tampaknya kurang

jelas jika kita membandingkan hasil rata-rata dari seluruh serbuk sari

musim, mungkin termasuk banyak hari dengan eksposur serbuk sari yang rendah.

Sejumlah tertentu pasien anak-anak dilibatkan dalam beberapa

studi SCIT; jumlah anak termasuk tidak

dilaporkan, namun, mengingat usia rata-rata populasi penelitian di ini

penelitian, jumlah ini cenderung rendah. Oleh karena itu, adalah mungkin untuk

membandingkan studi SCIT, terutama termasuk pasien dewasa, dengan subkelompok SLIT (baik tetes dan tablet) dewasa studi.

Ketika kita dikecualikan anak-anak studi, SMD dari SLIT-D

meningkat dari 20,23 (95% CI, 20,43-20,02) ke 20,37 (95%

CI, 20,65-20,08), sedangkan SMD dari SLIT-T tidak

secara signifikan mengubah (20,38; 95% CI, 20,52-20,25) untuk

skor gejala. Keseluruhan SMD untuk SLIT adalah 20,38 (95%

CI, 20,51 to20.25), masih sangat lowcompared dengan SCIT (kurang dari

setengah satu- dari SCIT SMD [20,92; 95% CI21.26 to20.58]), dengan

perbedaan yang signifikan. Sebaliknya, tidak ada yang signifikan

Perbedaan tidak termasuk anak-anak studi dilaporkan untuk obat

skor SLIT-D SMD (20,32; 95% CI, 20,55-20,08; SLIT-T

SMD, 20,30; 95% CI, 20,39-20,23).

Khasiat lebih rendah dari SLIT studi anak-anak terutama karena

dari mereka dilakukan dengan tetes. Seperti ditunjukkan dalam metaanalisis kami sebelumnya,

E12 efek ini mungkin karena lebih rendah dosis alergen diberikan

dengan tetes dalam studi ini.

REFERENSI

E1. Smith H, White P, Annila saya, Poole J, Andre C, Frew A. Acak dikendalikan

percobaan dosis tinggi imunoterapi sublingual untuk mengobati rhinitis alergi musiman.

J Alergi Clin Immunol 2004; 114: 831-7.