PRINSIP-PRINSIP TERAPI HORMON ADJUVAN

Pada terapi kebanyakan tumor padat, terapi adjuvan sistemik secara khusus

mengacu pada penggunaan kemoterapi sitotoksik setelah pembedahan untuk

mencegah mikrometastate secara klinis dari kegagalan terapi jangka panjang. Selain

itu, karena kanker payudara sering distimulasi oleh estrogen endogen, bentuk terapi

adjuvan lain yang dapat digunakan adalah endokrin atau hormonal.

Efek-efek terapi hormonal pada kanker payudara tercatat pertama kali lebih

dari 100 tahun yang lalu ketika Beatson mendeskripsikan regresi kanker payudara

stadium lanjut setelah oophorektomi. Setelah itu, ablasi ovarium (khususnya melalui

irradiasi) menjadi terapi kanker payudara dengan metastase dan dengan cepatnya

beralih ke terapi adjuvan. Pada tahun 1960-an, terapi hormonal menggantikan terapi

pembedahan dan radiasi sebagai terapi farmakologis ablasi ovarium. Terapi ini

menginduksi supresi sintesis estrogen (menggunakan agonis luteinizing hormone

releasing hormone [LHRH]) dan memblok ikatan estrogen ke reseptor estrogen (ER;

menggunakan tamoksifen). Sejak tahun 1970-an, berbagai uji acak terkontrol

(randomized controlled trials) membuktikan keampuhannya untuk menurunkan

tingkat relaps (kekambuhan) dan kematian.

Reseptor Estrogen

Hormon steroid estrogen dan progesterone terlibat dalam perkembangan

normal payudara dan perubahan payudara yang terlihat dengan siklus menstruasi dan

kehamilan. Kedua hormon tersebut mempengaruhi proses molekuler yang terlibat

dalam pembelahan, diferensiasi, dan fungsi. Kedua hormon tersebut tidak bekerja

sendirian, tetapi berinteraksi dengan hormon steroid lainnya (glukokortikoid),

hormone peptida (insulin, prolaktin, oksitosin, dan hormon pertumbuhan), dan faktor

pertumbuhan peptida (faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan fibroblast,

insulin-like growth factor, dan faktor pertumbuhan transformasi).

Aksi reseptor estrogen berbeda dengan kebanyakan aksi reseptor kelompok

hormon steroid. Reseptor khusus hormon steroid disebut sebagai reseptor translokasi.

Reseptor ini terdistribusi pada sitoplasma yang bebas hormon, berpindah ke nukleus

ketika sel terstimulasi oleh hormon. Reseptor estrogen bekerja sebagai faktor

transkripsi dependen ligand dan umumnya terletak di nukleus yang bebas dan berisi

estrogen. Estrogen berdifusi melalui sel dan berikatan dengan ligand-binding domain

reseptor estrogen. Hal ini menyebabkan perubahan dramatik pada konformasi

reseptor, menghasilkan disasosiasi reseptor dari protein tahan panas 90 (heat shock

protein/HSP-90) dan heterodimerisasi. Kompleks ini dapat berikatan dengan sekuens

DNA dan menyebabkan aktivasi represi gen target, yang selanjutnya menghasilkan

ikatan langsung dengan elemen respon estrogen (estrogen response element) di

promoter gen target atau memperkuat aksi ko-aktivasi pada situs promoter yang telah

ditentukan.

Ada dua tipe isoform reseptor estrogen, yaitu reseptor alfa (ER-α) dan

reseptor beta (ER-β). Kedua reseptor tesebut memiliki struktur dasar yang sama dan

tersusun atas 6 komponen atau “domain” A-F. Estradiol berikatan pada situs ikatan

ligand yang terletak di domain E, yang kemudian memicu dimerisasi, yang

dibutuhkan untuk ikatan DNA. Domain D berisikan sinyal lokalisasi nukleus. Kedua

isoform mengikat estrogen dengan afinitas yang sama dan mengaktivasi ekspresi gen

yang berisi elemen respons estrogen (estrogen response element) pada jalur estrogen-

dependen dan berdiferensiasi pada domain transaktivasi A/B N terminal, regio yang

meningkatkan fungsi aktivasi transkripsi. Namun, properti transkripsi reseptor

estrogen alfa dan beta berbeda demikian pula dengan distribusinya. Reseptor estrogen

alfa diekspresikan pada payudara, ovarium, uterus, tulang, dan hipotalamus,

sedangkan reseptor estrogen beta terutama ditemukan pada ovarium, hipotalamus,

korteks serebri dan organ reproduksi pria, seperti testis dan prostat.

Ekspresi reseptor estrogen dan penurunan jumlah reseptor progesteron pada

kanker payudara merupakan faktor penting dalam memperkirakan respons terhadap

terapi hormonal adjuvan. Reseptor estrogen dan progesteron dapat diukur melalui

perhitungan rata-rata ligand-binding assay (LBA) yang terlibat dalam ikatan

kompetitif ligand steroid radiolabel atau penggunaan antibodi spesifik terhadap

reseptor dengan pewarnaan imunohistokimia dan enzim immunoassay.

Reseptor Estrogen Alfa vs Reseptor Estrogen Beta

Walaupun ekspresi reseptor estrogen alfa merupakan faktor prognostik yang layak

(yang berarti pasien yang memiliki reseptor estrogen positif memiliki prognosis yang

lebih baik dibandingkan pasien yang memiliki reseptor estrogen negatif walaupun

tidak diterapi, diperkirakan 5-10% menurunkan risiko kekambuhan), keberadaan

reseptor estrogen pun menjadi alat prediktif penting (pasien dengan reseptor estrogen

positif akan memiliki respons yang lebih baik terhadap terapi hormonal dibandingkan

dengan pasien dengan reseptor estrogen negatif. Selain itu, penggunaan tamoksifen

selama 5 tahun berkaitan dengan penurunan risiko realtif kekambuhan sebanyak 50-

60% dan penurunan risiko relatif kematian sebanyak 25% pada perempuan penderita

kanker payudara dengan reseptor estrogen positif. Sementara itu, tidak hubungan

yang signifikan manfaat penggunaan tamoksifen pada perempuan penderita kanker

payudara dengan reseptor estrogen negatif. Tingkat responsbilitas berkaitan dengan

analisis kuantitatif terhadap reseptor. Tingkat responsbilitas terhadap terapi hormonal

meningkat dengan banyaknya jumlah reseptor estrogen yang berada dalam tumor.

Lalu, bagaimana dengan reseptor estrogen beta? Walaupun, reseptor estrogen beta

ada di kanker payudara, perannya dalam perkembangan kanker payudara belum

diketahui. Beberapa penelitian menyatakan adanya manfaat reseptor estrogen beta,

reseptor tersebut memberikan perlindungan terhadap aktivitas mitogenik estrogen

dan berhubungan kanker payudara tanpa nodul dan stadium awal (derajat rendah).

Tumor payudara dengan reseptor estrogen positif memberikan respons yang baik

terhadap terapi hormonal. Sebaliknya, penelitian lain menemukan bahwa reseptor

estrogen beta merupakan faktor prognostik yang buruk, terkait efek resistensi

endokrin. Penelitian lebih lanjut tentang hal ini sedang dijalankan. Studi lebih lanjut

tentang subtipe kedua reseptor estrogen ini dilakukan untuk menentukan subgroup

yang bermanfaat bagi variasi terapi hormonal. Walaupun demikian, saat ini

pengukuran rutin terhadap reseptor estrogen beta belum menunjukkan manfaat bagi

penatalaksanaan kanker payudara.

Ekspresi Reseptor Progesteron

Walaupun progesteron dibutuhkan untuk perkembangan payudara, kebanyakan

penelitian terfokus pada estrogen dan reseptor estrogen. Masih belum jelas apakah

reseptor progesterone merupakan faktor prognostik yang signifikan. Saat ini, kita

mengukur reseptor estrogen dan reseptor progesteron secara rutin. Bagaimana

reseptor estrogen membantu pembuatan keputusan klinik? Keberadaan reseptor

progesteron menunjukkan bukan hanya keberadaan reseptor estrogen, tetapi

menunjukkan berfungsinya reseptor estrogen, yang merupakan faktor penting untuk

menilai respons terapi hormonal. Dengan demikian, ekspresi kedua reseptor

menunjukkan respons yang lebih baik terhadap terapi hormonal adjuvan.

Modulator Reseptor Estrogen Selektif

Modulator reseptor estrogen selektif (Selective Estrogen Receptor

Modulators/SERMs) merupakan inhibitor kompetitif ikatan estrogen-reseptor

estrogen. SERMs terdiri atas tamoksifen, taloksifen, dan obat-obat lainnya.

Sebelumnya, kelompok obat ini dikenal sebagai antiestrogen, namun hal ini salah

karena komponen zat obat ini dapat bekerja sebagai antagonis estrogen pada jaringan

tertentu, namun dapat menjadi agonis pada jaringan lainnya. Mekanisme kerja obat

ini merupakan kombinasi efek antagonis dan agonis bertanggung jawab terhadap efek

terapi dan efek samping golongan obat ini. Aktivitas antagonis ini bermanfaat untuk

menghambat pertumbuhan sel kanker payudara, namun mengganggu siklus

menstruasi. Demikian pula, aktivitas agonis yang bermanfaat untuk mencegah

demineralisasi tulang, namun berdampak buruk karena menyebabkan peningkatan

risiko kanker rahim dan tromboemboli.

Proses yang menyebabkan obat tersebut memiliki efek positif pada suatu

jaringan, namun berdampak negatif pada jaringan lainnya baru mulai dimengerti.

Salah satu kemungkinan penyebab hal tersebut adalah perubahan konformasi reseptor

yang mengikuti pengikatan reseptor estrogen oleh SERMs. Hal ini menimbulkan

interaksi dengan kofaktor yang menentukan regulasi gen. Ko-aktivator dan ko-

represor ini sensitif terhadap perbedaan ikatan antara reseptor estrogen dengan

estrogen atau SERM. Ketika estrogen berikatan dengan reseptor estrogen, ko-

aktivator menginisiasi interaksi antara reseptor dengan apartus transkripsi yang

menyediakan bahan baku untuk aktivasi gen. Ko-represor menghalangi aktivitas ini.

Ketika reseptor estrogen berikatan dengan SERM, domain ikatan ligand berubah

yang menyebabkan ikatan ko-represor lebih banyak daripada ikatan ko-aktivator.

Variabel lain yang menentukan aktivitas agonis atau antagonis pada suatu

jaringan spesifik adalah konsentrasi relatif reseptor estrogen beta. Tamoksifen, yang

menunjukkan aktivitas agonis pada beberapa jaringan berikatan dengan reseptor

estrogen alfa, namun saat berikatan dengan reseptor estrogen beta, tidak timbul

aktivitas agonis tersebut. Selain itu, efek parsial aktivitas agonis tamoksifen melalui

reseptor estrogen alfa dapat hilang akibat koekspresi reseptor estrogen beta. Ketika

koekspresi terjadi pada sel tumor, reseptor estrogen beta berfungsi sebagai inhibitor

transdominan terhadap aktivitas transkripsi reseptor estrogen alfa dalam menurunkan

tingkat kejenuhan hormon dan menurunkan seluruh sensivitas seluler terhadap

estradiol.

Tamoksifen

Tamoksifen merupakan terapi hormonal kanker payudara yang paling banyak

dipelajari dan obat antikanker yang paling banyak dideskripsikan di dunia.

Tamoksofen diberikan pada dosis 20 mg/hari selama 5 tahun. Percobaan peningkatan

dosis hingga 30-40 mg/hari tidak menunjukkan peningkatan efektivitas terapi.

Beberapa percobaan menunjukkan perbedaan variasi durasi pemberian obat.

Sedikitnya empat percobaan menunjukkan perbaikan prognosis pada pemberian

terapi obat tamoksifen selama 5 tahun dibandingkan pemberian selama 2 tahun.

Sementara itu, pemakaian tamoksifen selama 5 tahun masih kontroversial. Dua dari

tiga percobaan, percobaan National Surgical and Adjuvant Breast Projects (NSABPs)

dan Scottich menunjukkan pemakaian tamoksifen lebih dari 5 tahun berkaitan dengan

prognosis yang buruk. Peningkatan insidens kanker endometrium meningkat dua kali

lipat pada perempuan dengan kanker payudara yang mengkonsumsi tamoksifen lebih

dari 5 tahun (2,1% vs 1,1%). Satu dari tiga percobaan, Eastern Cooperation

Oncology Group (ECOG) menunjukkan pemakaian jangka panjang tamoksifen

meningkatkan keberhasilan bebas dari relaps (kekambuhan) dan keberhasilan terapi

keseluruhan. Follow-up jangka panjang menunjukkan rangkaian penggunaan

inhibitor aromatase setelah pemakaian tamoksifen selama 5 tahun menyokong

optimalisasi terapi.

Manfaat Tamoksifen dalam Terapi Adjuvan

Kekambuhan (Relaps) dan Kematian

Kemoterapi dinilai bermanfaat setelah dilakukan diskusi panjang dari

percobaan individu dan data dari EBCTCG. Tinjauan dari tahun 1998 menunjukkan

penurunan proporsi rekurensi (kekambuhan) sebanyak 47% dan perbaikan tingkat

kematian hingga 10 tahun sebanyak 27%. Tinjauan lanjut tahun 2000 yang diperoleh

dari data EBCTCG menunjukkan manfaat ini didapatkan memanjang hingga 15

tahun.

Studi pemakaian tamoksifen selama 1, 2, dan 5 tahun menunjukkan makin

besar efek terapi yang didapatkan seiring dengan pertambahan durasi terapi.

EBCTCG tidak dapat menilai durasi pemakaian tamoksifen lebih dari 5 tahun, tetapi

data dari studi sebelumnya menyebutkan isu ini. Data tersebut juga meliputi sekitar

8.000 pasien yang terlibat dalam studi ini, tetapi memiliki reseptor estrogen negatif

atau risiko rendah. Oleh karena itu, pasien-pasien jelas sekali tidak mendapatkan

manfaat dari terapi ini.

Apakah ada suatu kelompok yang mendapatkan manfaat lebih dari pemakaian

tamoksifen lebih daripada kelompok lainnnya? Manfaat pemakaian tamoksifen relatif

sama pada kedua kelompok dengan nodul positif dan nodul negatif (walaupun

manfaat absolut jelas lebih tinggi didapatkan oleh kelompok nodul positif) tanpa

tergantung dengan umur, status menopause dan cara pemakaian (pemakaian

tamoksifen sendiri atau terapi kombinasi bersama kemoterapi. Data jelas

menunjukkan bahwa terapi hormonal tidak diindikasikan pada pasien dengan reseptor

estrogen dan reseptor progesteron negatif, namun data belum jelas pada populasi

pasien dengan reseptor estrogen negatif, tetapi reseptor progesteron positif. Tinjauan

ini menunjukkan manfaat pemakaian tamoksifen pada kelompok pasien ini, namun

jumlah populasi terlalu kecil untuk menarik suatu kesimpulan.

Selain penurunan tingkat kekambuhan (relaps) dan kematian, ada beberapa

manfaat lain yang dapat diperoleh dari pemakaian terapi adjuvan tamoksifen.

Tamoksifen berhubungan dengan peningkatan densitas mineral tulang pada wanita

pascamenopause dan penurunan kejadian fraktur. Pemakaian tamoksifen juga

berhubungan dengan penurunan kadar kolesterol jahat (low-density lipoprotein

cholesterol). Walaupun dihipotesiskan bahwa tamoksifen dapat menurunkan risiko

penyakit jantung koroner dan hanya dilakukan pada sekelompok individu serta belum

divalidasi. Di samping itu, manfaat terbesar dari pemakaian tamoksifen adalah

pencegahan kanker payudara baru. Pada tinjauan tahun 1995, tamoksifen terbukti

dapat menurunkan insidens kanker payudara kontralateral baru hingga 46%. Hasil

yang sama diperoleh pada percobaan preventif NSABP P-01.

Risiko Pemakaian Tamoksifen

Walaupun rasio perbandingan risiko dan manfaat tamoksifen hampir

sebanding, obat ini bukanlah tanpa risiko dan efek samping pemakaian. Tamoksifen

terkait dengan peningkatan insidens hot flafshes, discharge vagina, dan keringat

malam. Disfungsi seksual bukan merupakan keluhan umum yang sering dijumpai,

walaupun terkait dengan kekeringan vagina yang muncul akibat pemakaian obat ini.

Di samping itu, terkait dengan gejala menopause, pemakaian tamoksifen

menginduksi menopause pada wanita perimenopause, walaupun hal ini terbatas pada

wanita yang berumur 45 tahun atau lebih dan merupakan bagian normal dari proses

penuaan. Beberapa studi menunjukkan selain gejala-gejala ini, kualitas hidup wanita

yang menjalani terapi tamoksifen tidak lebih buruk daripada wanita yang menjalani

plasebo signifikan. Tamoksifen juga berhubungan dengan toksisitas okular, terutama

perubahan korneal dan retinopati. Untuk alasan ini, wanita yang memakai tamoksifen

direkomendasikan untuk menjalani evaluasi dasar optalmologi selama terapi awal

tahun pertama penggunaan tamoksifen dan difollow-up secara tepat.

Penyakit tromboembolik merupakan risiko yang paling dikhawatirkan pada

pemakaian tamoksifen karena hal ini dapat menimbulkan akibat yang fatal. Risiko ini

terjadi pada kurang dari 1 % dan lebih umum terjadi pada pasien yang lebih dari 50

tahun.

Risiko yang paling signifikan terjadi pada pemakaian tamoksifen adalah kasus

kanker rahim (uterus). Kebanyakan kasus kanker rahim yang terjadi adalah

adenokarsinoma endometrium, walaupun dilaporkan sebagian kecil kasus kanker

rahim berupa sarkoma uterus, jenis kanker uterus ganas dan agresif. Separuh kasus

bersamaan dengan tumor Mullerian, yang berhubungan dengan penggunaan estogen

dan prognosis yang buruk. Pada percobaan preventif pemakaian tamoksifen, insidens

adenokarsinoma endometrium adalah 2,2 dari 1.000 wanita per tahun (dengan uterus

intak), sedangkan insidens pada pemakaian plasebo adalah 0,71 dari 100 wanita per

tahun. Sementara itu, perbandingan insidens sarkoma uterus 0,17 dan 0. Penapisan

rutin dengan ultrasound vagina atau biopsi endometrium tidak bermanfaat sehingga

tidak direkomendasikan. Selain itu, wanita perlu menjalani konseling dengan

psikiatris akibat perdarahan pervaginam dan evaluasi ginekologis teratur.