Sepsis berat dan Syok Septik

Derek C. Angus, M.D., M.P.H., and Tom van der Poll, M.D., Ph.D.

Sepsis adalah salah satu yang tertua dan paling sulit dipahami dalam

sindrom kedokteran. Hippocrates menyatakan bahwa sepsis adalah proses

penguraian jaringan dengan hasil akhir penyakit, bau yang tidak sedap dan luka

yang bernanah.1 Galen kemudian menganggap sepsis adalah kejadian terpuji,

diperlukan untuk penyembuhan luka.2 Dengan konfirmasi teori kuman oleh

Semmelweis, Pasteur, dan lain-lain, sepsis didefinisikan sebagai infeksi sistemik,

sering digambarkan sebagai "keracuan darah" dan dianggap hasil dari invasi host

oleh organisme patogen yang kemudian menyebar dalam aliran darah. Namun,

dengan munculnya antibiotik modern, teori kuman tidak sepenuhnya menjelaskan

patogenesis sepsis : banyak pasien dengan sepsis meninggal meskipun

keberhasilan pemberantasan patogen. Dengan demikian, para peneliti

menyarankan bahwa adalah host, bukan kuman, yang mendorong patogenesis

sepsis.3

Pada tahun 1992, sebuah panel konsensus internasional mendefinisikan

sepsis sebagai respon inflamasi sistemik terhadap infeksi, catatan “sepsis bisa

muncul pada multiple infeksi dan septikemia bukanlah kondisi yang diperlukan

atau istilah yang bermanfaat”.4 Sebaliknya panel mengusulkan istilah "sepsis

berat" untuk menggambarkan kasus di mana sepsis diperberat oleh disfungsi

organ akut, dan kondisi ini disebut "syok septik" yaitu sepsis diperberat oleh

hipotensi yang refrakter terhadap resusitasi cairan atau hiperlaktatemia. Pada

tahun 2003, sebuah panel konsensus kedua didukung sebagian besar konsep-

konsep, dengan peringatan bahwa tanda-tanda respon inflamasi sistemik, seperti

takikardia atau peningkatan jumlah sel darah putih, terjadi dalam berbagai

penyakit infeksi dan non-infeksi oleh karena itu tidak membantu dalam

membedakan sepsis dari kondisi yang lain.5 Demikian "sepsis berat" dan " sepsis "

kadang-kadang digunakan secara bergantian untuk menggambarkan sindrom

infeksi yang diperberat oleh disfungsi organ akut.

1

INSIDEN DAN PENYEBAB

Insiden sepsis berat tergantung pada bagaimana disfungsi organ akut

didefinisikan dan apakah disfungsi yang terjadi terkait dengan infeksi yang

mendasarinya. Disfungsi organ sering ditegaskan dengan pemberian terapi

suportif (misalnya, ventilasi mekanik), dan studi epidemiologi sehingga

menghitung " diperlakukan kejadian " dari pada kejadian sebenarnya. Di Amerika

Serikat, sepsis berat tercatat pada 2% pasien yang dirawat di rumah sakit. Dari

jumlah pasien ini, separuhnya dirawat di ruang unit perawatan intensif ( ICU ),

yang mewakili 10 % dari jumlah total pasien yang dirawat di ICU.6,7 Jumlah kasus

di Amerika Serikat melebihi 750.000 per tahun7 dan baru-baru ini dilaporkan akan

mengalami peningkatan.8 Namun, beberapa faktor - Klasifikasi Internasional

Penyakit baru, 9th Revisi ( ICD - 9 ) aturan pengkodean, kebingungan untuk

membedakan antara septikemia dan sepsis berat, peningkatan kapasitas untuk

memberikan perawatan intensif, dan meningkatkan kewaspadaan dan

pengawasan-membaurkan interpretasi kecenderungan sementara.

Studi dari negara-negara berpenghasilan tinggi lainnya menunjukkan

tingkat yang sama sepsis dalam ICU.9 Insiden sepsis berat di luar ICU yang

modern, terutama di belahan dunia di mana perawatan ICU langka, sebagian besar

tidak diketahui. Ekstrapolasi dari tingkat insiden dirawat di Amerika Serikat,

Adhikari et al. Diperkirakan mencapai 19 juta kasus di seluruh dunia per tahun.10

Insiden yang sebenarnya adalah mungkin jauh lebih tinggi.

Sepsis berat terjadi sebagai akibat dari kedua komunitas yang terkena dan

perawatan kesehatan yang dihubungkan dengan infeksi. Pneumonia adalah

penyebab paling umum, diperhitungkan sekitar setengah dari semua kasus, diikuti

oleh intraabdominal dan infeksi saluran kemih.7,8,11,12 Kultur darah biasanya positif

pada hanya sepertiga dari kasus, dan lebih dari sepertiga dari kasus, kultur

negative.7,11,13,14 Staphylococcus aureus dan Streptococcus pneumoniae adalah

bakteri gram – positif paling umum yang terisolasi, sedangkan Escherichia coli,

spesies Klebsiella, dan Pseudomonas aeruginosa adalah bakteri gram negative

yang paling umum terisolasi.11,14 Sebuah studi epidemiologi sepsis menunjukkan

bahwa selama periode 1979-2000, infeksi gram positif menyusul infeksi gram

negative.15 Namun, dalam studi yang lebih baru yang melibatkan 14.000 pasien

2

ICU di 75 negara, bakteri gram negatif yang diisolasi terdapat pada 62 % pasien

dengan sepsis berat memiliki kultur positif, bakteri gram positif 47 %, dan jamur

19 %.12

Faktor risiko untuk sepsis berat berhubungan baik dengan kecenderungan

pasien untuk infeksi dan kemungkinan disfungsi organ akut jika infeksi

berkembang. Ada banyak faktor risiko untuk infeksi yang umumnya paling sering

memicu sepsis berat dan syok septik, termasuk penyakit kronis (misalnya,

acquired immunodeficiency syndrom, penyakit paru obstruktif kronik, dan

kanker) dan penggunaan agen imunosupresif.7 Pada pasien dengan infeksi

tersebut, namun faktor risiko untuk disfungsi organ yang kurang dipelajari tapi

mungkin, yaitu termasuk organisme penyebab dan komposisi genetik pasien,

status kesehatan, dan fungsi organ yang sudah ada sebelumnya, bersama

dengan ketepatan waktu intervensi terapi.16 Usia, jenis kelamin, dan ras atau

kelompok etnis semua berpengaruh pada kejadian sepsis berat, dimana sepsis

berat lebih tinggi pada bayi dan orang tua daripada kelompok usia lainnya, lebih

tinggi pada laki-laki daripada perempuan , dan lebih tinggi pada orang kulit hitam

dibandingkan kulit putih.17

Hal yang menarik yaitu kontribusi karakteristik genetik host terhadap

kejadian dan hasil dari sepsis, karena bukti kuat resiko faktor keturunan.18 Banyak

penelitian telah difokuskan pada polimorfisme pada gen yang mengkode protein

yang terlibat dalam patogenesis sepsis, termasuk sitokin dan mediator lain yang

terlibat dalam kekebalan bawaan, koagulasi, dan fibrinolisis. Namun, temuan

sering tidak konsisten, karena setidaknya sebagian dari heterogenitas populasi

pasien dipelajari.19,20 Meskipun asosiasi studi genomewide21 respon obat baru

dieksplorasi dalam sepsis, belum ada penelitian skala besar seperti kerentanan

terhadap atau hasil pengobatan dari sepsis telah dilakukan.

MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis sepsis sangat bervariasi, tergantung pada lokasi awal

terjadinya infeksi, organisme penyebab, pola disfungsi organ akut, status

kesehatan yang mendasari pasien, dan interval sebelum memulai pengobatan.

Tanda-tanda dari kedua infeksi dan disfungsi organ mungkin tidak menonjol, dan

3

dengan demikian pedoman konsensus internasional terbaru memberikan daftar

panjang tanda-tanda peringatan terjadinya sepsis (Tabel.1).5 Disfungsi organ akut

paling sering mempengaruhi sistem pernapasan dan kardiovaskular. Kompensasi

sistem pernapasan dimanifestasikan sebagai sindrom gangguan pernapasan akut

(ARDS), yang didefinisikan sebagai hipoksemia dengan infiltrat bilateral asal

noncardiac.22 Kompensasi kardiovaskular dimanifestasikan terutama sebagai

hipotensi atau peningkatan laktat serum. Setelah ekspansi volume yang memadai,

hipotensi sering berlanjut, yang membutuhkan penggunaan vasopresor, dan

disfungsi miokard mungkin terjadi.23

Otak dan ginjal juga sering terkena. Disfungsi sistem saraf pusat biasanya

dinyatakan sebagai obtundation atau delirium. Studi pencitraan umumnya tidak

menunjukkan lesi fokal, dan temuan electroencephalography biasanya konsisten

dengan ensefalopati nonfocal. Penyakit kritis polineuropati dan miopati adalah

umum, terutama pada pasien yang lama di ICU.24 Cedera ginjal akut

berkepanjangan dimanifestasikan sebagai penurunan produksi urin dan kadang

kreatinin serum meningkat dan sering memerlukan pengobatan dengan terapi

pengganti ginjal. Ileus paralitik, peningkatan kadar aminotransferase, perubahan

kontrol glikemik, trombositopenia dan koagulasi intravaskular diseminata,

disfungsi adrenal, dan sindrom eutiroid semua umum terjadi pada pasien dengan

sepsis berat.5

Tabel 1. Kriteria Diagnosis Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Septik

Sepsis ( Terdokumentasi atau dicurigai adanya infeksi plus ≥ 1 dari gejala)

Variabel Umum

Demam (Temperatur tubuh > 38,3 °C)

Hipotermi (Temperatur tubuh < 36,6 °C)

Nadi meningkat (> 90 kali per menit atau > 2 SD di bawah batasan normal sesuai

umur)

Takipneu

Status mental baik

4

Adanya edema atau keseimbangan cairan yang positif (> 20 ml/kgbb dalam 24 jam)

Hiperglikemi (Plasma glukosa > 120 mg/dl [ 6,7 mmol/liter] pada DM

Variabel Inflamasi

Leukositosis (WBC > 12.000/mm3)

Leukopenia (WBC < 4.000/ mm3)

Perhitungan normal sel darah putih > 10 % dalam bentuk imatur

Peningkatan plasma C-reaktif protein ( > 2 SDdi atas bawah batasan normal)

Peningkatan plasma procalcitonin ( > 2 SDdi atas bawah batasan normal)

Variabel Hemodinamik

Hipotensi arteri (sistolik < 90 mm Hg, mean arterial pressure, < 70 mm Hg, atau

peningkatan tekanan sistolik > 40 mm Hg pada dewasa atau > SD di bawah batasan

normal usia)

Meningkatnya campuran saturasi oksigen di vena (> 70 %)

Peningkatan indeks jantung (> 3,5 Liter/menit/m2 dari permukaan area tubuh)

Variabel Disfungsi Organ

Hipoksia arteri (rasio dari tekanan oksigen di arteri dan praksi dari oksigen inspirasi >

300)

Akut oligouria (urin out put < 0,5 ml/kg/jam atau 45 ml/jam untuk sekurangnya 2 jam)

Peningkatan level creatinin > 0,5 mg/dl (< 44 mol/liter)

Abnormalitas koagulasi (Rasio Normal Internasional, > 1,2; atau aktivasi tromboplastin

time > 60 detik

Ileus paralitik ( tidak ada bising usus)

Trombositopenia ( hitung platelet < 100.000/mm3

Hiperbilirubinemia (plasma total, >4mg/dl)

Variabel Perfusi Jaringan

Hiperlaktatemia (laktat, >1mmol/liter)

Sepsis ringan (sepsis ditambah kegagalan fungsi organ)

Shock sepsis (sepsis ditambah hipotensi maupun hiperlaktatemia)

- Data diambil dari Levy dkk

5

- Pada anak-anak kriteria diagnosis untuk sepsis adalah tanda dan gejala dari

informasi ditambah infeksi ditambah hipertemia atau hipotermia (temperatur

rektal > 38,5 C atau < 35 C, takikardi (biasa saja tidak ada pada hipotermia)

dan paling kurang 1 dari indikasi di atas atau gangguan fungsi organ:

gangguan status mental, hipoksemia, meningkatnya level serum laktat atau

bounding pulse.

- Level saturasi campuran oksigen di vena lebih dari 70 % normal di temukan

pada bayi dan anak-anak (batas pediatric 70 – 80 %)

- Batas indeks jantung dari 3,5 – 5,5 liter permenit/m2 normal pada anak-anak.

- Hipotensi refraktori biasa ditemukan pada hipotensi persisten atau dibutuhkan

untuk vasopressor setelah dilakukan bolus cairan IV

HASIL

Sebelum pengenalan perawatan intensif modern dengan kemampuan untuk

memberikan dukungan kepada organ vital, sepsis berat dan syok septik yang

biasanya mematikan. Bahkan dengan perawatan intensif, tingkat kematian di

rumah sakit karena syok septik sering berada lebih dari 80 % selama 30 tahun

terakhir.25 Namun, dengan kemajuan dalam pelatihan, pengawasan dan

pemantauan yang lebih baik, dan inisiasi terapi yang cepat untuk mengobati

infeksi dasar dan dukungan kepada kegagalan organ, kematian saat ini mendekati

20 sampai 30 %.7,26 Dengan penurunan tingkat kematian, perhatian telah

difokuskan pada lintasan pemulihan pasien. Sejumlah penelitian telah

menunjukkan bahwa pasien yang bertahan untuk dikeluarkan dari rumah sakit

setelah sepsis tetap pada peningkatan risiko kematian pada bulan-bulan dan tahun-

tahun berikutnya. Mereka yang bertahan hidup sering memiliki gangguan fungsi

fisik atau neurokognitif, gangguan mood, dan rendahnya kualitas hidup.27 Dalam

kebanyakan studi, menentukan peran kausal sepsis pada gangguan berikutnya

adalah sulit. Namun, analisis terbaru dari Studi Kesehatan, yang melibatkan

penelitian besar, kohort longitudinal pada orang tua di Amerika, menyarankan

bahwa sepsis berat secara signifikan meningkatkan respon fisik dan menurunkan

respon neurokognitif.28

PATOFISIOLOGI

6

Respon Host

Sejak konsep tentang sepsis pada host dikemukakan, maka itu adalah

pertama kali nya sepsis diasumsikan hasil dari proses inflamasi yang berat.

Kemudian, Bone et al.29 mengajukan gagasan bahwa respon awal inflamasi akan

berlanjut menjadi "Sindrom respon kompensasi antiinflamasi”. Namun, telah

menjadi jelas bahwa infeksi memicu respon host yang jauh lebih kompleks,

beragam, dan berkepanjangan, di mana kedua mekanisme proinflamasi dan

antiinflamasi dapat berkontribusi untuk pemberantasan infeksi dan pemulihan

jaringan di satu sisi dan cedera organ dan infeksi sekunder di sisi yang lain.30

Tanggapan spesifik dalam setiap pasien tergantung pada patogen penyebab (beban

dan virulensi ) dan host (karakteristik genetik dan penyakit terdahulu yang muncul

bersamaan), dengan respon yang berbeda pada tingkat lokal, regional, dan

sistemik (Gambar.1 ). Komposisi dan arah respon host mungkin berubah seiring

waktu secara paralel dengan perjalanan klinis. Secara umum, reaksi proinflamasi

(diarahkan untuk menghilangkan patogen) dianggap bertanggung jawab atas

kerusakan jaringan pada sepsis berat, sedangkan respon antiinflamasi (penting

untuk membatasi cedera jaringan lokal dan sistemik) terlibat dalam peningkatan

kerentanan terhadap infeksi sekunder.

7

Gambar 1. Respon tubuh terhadap sepsis

Tubuh merespon adanya sepsis dengan mengeluarkan respon proinflamasi (bagian

atas, warna merah) dan respon antiinflamasi imunosupresan (bagian atas, warna

biru). Arah, perpanjangan dan durasi dari reaksi tersebut dipengaruhi oleh kedua

faktor tubuh (karakteristik genetik, umum, penyakit sekarang, dan pengobatan)

dan faktor patogen (masuknya bakresi dan virulensi). Respon inflamasi terinisiasi

dengan interaksi antara molekular patogen terkait yang diekspresikan oleh

patogen dan reseptor pengenal pola yang diekspresikan oleh sel tubuh pada

permukaan (toll-like reseptor (TLRs) dan reseptor lectin type C (CLRs), pada

endosome (TLRs), atau di sitoplasma (asam retinoid gen indusif 1 dan NLRs).

Konsekuensi dari penyebaran inflamasi adalah kerusakan jaringan kolateral, dan

kematian sel nekrosis, yang menyebabkan pelepasan pola kerusakan, yang disebut

molekular berbahaya yang yang emamancing inflamasi dengan berperan sebagai

reseptor dengan pola yang sama yang disebabkan oleh patogen.

8

Gambar 1. Respon Host pada Sepsis Berat

Imunitas Bawaan

Pengetahuan pengenalan patogen telah meningkat pesat dalam dekade

terakhir. Patogen mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh melalui interaksi dengan

reseptor pola pengenalan, telah di identifikasi terdapat empat kelas utama-reseptor

yaitu, reseptor lektin tipe C, reseptor- asam retinoat diinduksi gen reseptor 1, dan

reseptor-nukleotida yang berikatan utama dengan oligomerisasi, dimana

kelompok terakhir sebagian bertindak dalam kompleks protein yang disebut

inflammasomes (Gambar.1).31 Reseptor ini mengenali struktur yang kekal diantara

spesies mikroba, disebut patogen yang dihubungankan dengan pola molekuler,

dihasilkan pada up- regulasi transkripsi gen inflamasi dan inisiasi imunitas

bawaan. Reseptor yang sama juga mengenali molekul endogen dilepaskan dari sel

yang terluka, yang disebut kerusakan yang dihubungan dengan pola molekular,

atau alarmins , seperti - mobilitas tinggi kelompok protein B1, S100 protein, dan

RNA ekstraseluler, DNA, dan histon.32 Alarmins juga dilepaskan selama cedera

steril seperti trauma, sehingga menimbulkan konsep bahwa patogenesis gagal

organ ganda pada sepsis pada dasarnya tidak berbeda dari yang terjadi pada

penyakit kritis tidak menular.32

Kelainan Koagulasi

Sepsis berat hampir selalu dikaitkan dengan perubahan koagulasi, sering

menyebabkan disseminated intravascular coagulation.33 Kelebihan Deposit fibrin

disebabkan oleh koagulasi melalui aksi faktor jaringan, glikoprotein

transmembran yang diekspresikan oleh berbagai jenis sel, dengan mekanisme

gangguan antikoagulasi, termasuk sistem protein C dan antitrombin, dan oleh

penghapusan fibrin karena depresi dari sistem fibrinolitik (Gambar.2 ).33 Reseptor

Protease -diaktifkan ( PARs ) membentuk hubungan molekular antara koagulasi

dan peradangan. Di antara empat subtipe yang telah diidentifikasi, PAR1

khususnya yang terlibat dalam sepsis.33 PAR1 memberikan efek sitoprotektif jika

dirangsang oleh pengaktivan protein C atau trombin dosis rendah tetapi

memberikan efek mengganggu fungsi sel endotel sebagai barrier ketika diaktifkan

oleh trombin dosis tinggi.34 Efek pelindung protein C yang aktif pada hewan yang

9

terkena sepsis tergantung pada kapasitasnya untuk mengaktifkan PAR1 dan bukan

pada faktor antikoagulannya.34

Mekanisme Anti-inflamasi dan Imunosupresi

Mekanisme sistem kekebalan humoral, seluler, dan saraf yang

melemahkan efek berbahaya dari respon proinflamasi (Gambar.1).30 Fagosit dapat

beralih ke fenotipe antiinflamasi yang mempromosikan perbaikan jaringan, dan

sel T regulator dan mieloid yang berasal dari sel penekan selanjutnya akan

mengurangi peradangan. Selain itu, mekanisme saraf dapat menghambat

inflamasi.35 Dalam apa yang disebut refleks neuroinflammatori, input sensorik

disampaikan melalui nervus vagus aferen ke batang otak, yang mana nervus vagus

eferen mengaktifkan nervus splenicus dalam pleksus celiac, sehingga norepinefrin

dilepaskan dari limpa dan sekresi asetilkolin oleh bagian dari CD4+ sel T.

Asetilkolin melepaskan target reseptor kolinergik α7 pada makrofag, menekan

pelepasan proinflamasi sitokin.36 Dalam model hewan yang terkena sepsis,35

gangguan sistem saraf ini dengan vagotomi meningkatkan kerentanan terhadap

syok endotoksin, sedangkan stimulasi saraf vagus eferen atau α7 kolinergik

reseptor melemahkan inflamasi sistemik.

Pasien yang bertahan hidup pada tahap awal sepsis tetapi tetap bergantung

pada perawatan intensif menunjukkan bukti memiliki imunosupresi, sebagian

tercermin oleh berkurangnya ekspresi HLA-DR mieloid cells.37 Pasien-pasien ini

sering memiliki fokus infeksi yang sedang berlangsung, meskipun dengan terapi

antimikroba, atau reaktivasi infeksi virus laten.38,39 Beberapa studi telah

mendokumentasikan penurunan respon leukosit darah ke patogen pada pasien

dengan sepsis,30 temuan yang baru-baru ini diperkuat oleh penelitian postmortem

mengungkapkan gangguan fungsional kuat splenosit diperoleh dari pasien yang

meninggal karena sepsis dalam ICU.37 Selain pada limpa, paru-paru juga

menunjukkan bukti adanya imunosupresi, kedua organ telah ditingkatkan ekspresi

ligan untuk reseptor penghambatan sel T pada sel parenkim.37 Peningkatan

apoptosis, terutama sel B, sel CD4 + T, dan sel dendritik folikular, telah terlibat

dalam sepsis-terkait dengan imunosupresi dan kematian.40,41 Regulasi epigenetik

10

pada ekspresi gen juga dapat menyebabkan sepsis terkait immunosupresi.42

Disfungsi Organ

Meskipun mekanisme yang mendasari kegagalan organ pada sepsis telah

sebagian dijelaskan, gangguan oksigenasi jaringan memainkan peran kunci

(Gambar.2). Beberapa faktor - termasuk hipotensi, mengurangi deformabilitas sel

darah merah, dan trombosis mikrovaskular - berkontribusi pada berkurangnya

transfer oksigen pada syok septik. Peradangan dapat menyebabkan disfungsi

endotel pembuluh darah, disertai dengan kematian sel dan hilangnya integritas

barrier “sel pembatas”, sehingga menimbulkan edema pada jaringan subkutaneus

dan roangga tubuh.43 Selain itu, kerusakan mitokondria yang disebabkan oleh stres

oksidatif dan mekanisme lain merusak penggunaan oksigen seluler.44 Selain itu,

cedera pada mitokondria rilis alarmins ke lingkungan ekstraselular, termasuk

DNA mitokondria dan peptida formil, yang dapat mengaktifkan neutrofil dan

menyebabkan kerusakan lanjut pada jaringan.45

11

Gambar 2. Kegagalan Organ pada Sepsis Berat dan Disfungsi dari Endotel Vascular dan

Mitokondria

PENGOBATAN

Kampanye Penyelamatan Sepsis, sebuah konsorsium internasional

masyarakat profesional yang terlibat dalam perawatan kritis, pengobatan penyakit

menular, dan kedokteran kegawadaruratan, baru-baru ini mengeluarkan iterasi

ketiga pedoman klinis untuk pengelolaan sepsis berat dan syok septik ( Tabel.2).23

elemen yang paling penting dari pedoman tersebut akan disusun dalam dua "

bundel " perawatan : bundel manajemen awal harus diselesaikan dalam waktu 6

jam setelah presentasi pasien dan bundel manajemen untuk diselesaikan dalam

ICU.23 Pelaksanaan bundel dikaitkan dengan peningkatan outcome.46,47

Prinsip-prinsip bundel manajemen awal adalah memberikan resusitasi

kardiorespirasi dan mengurangi ancaman langsung infeksi yang tidak terkendali.

Resusitasi memerlukan penggunaan cairan intravena dan vasopressor, dengan

12

terapi oksigen dan ventilasi mekanik yang disediakan sesuai kebutuhan.

Komponen yang tepat yang diperlukan untuk mengoptimalkan resusitasi, seperti

pilihan dan jumlah cairan, jenis dan intensitas pemantauan hemodinamik yang

tepat, dan peran agen vasoaktif ajuvan, semua subyek tetap dalam perdebatan dan

uji klinis, banyak permasalahan akan dibahas di seri ini.23 Meskipun demikian,

beberapa bentuk resusitasi dianggap penting, dan pendekatan standar telah

dianjurkan untuk memastikan managemen yang cepat dan efektif.23 Manajemen

awal infeksi adalah menentukan kemungkinan diagnosis, memperoleh kultur, dan

memulai terapi antimikroba empiris yang sesuai dan tepat waktu dan sumber

kontrol (yaitu, drainase pus, jika diperlukan)

Pemilihan terapi empiris tergantung pada sumber infeksi yang dicurigai,

tempat di mana infeksi berkembang ( yaitu, rumah, panti jompo , atau rumah

sakit), riwayat medis, dan pola kerentanan mikroba lokal. Pengobatan antibiotik

yang tidak sesuai atau tertunda dikaitkan dengan peningkatan mortalititas.48,49

dengan demikian, terapi antibiotik intravena harus dimulai sedini mungkin dan

harus mencakup semua kemungkinan patogen. Ini belum ditentukan apakah terapi

antimikroba kombinasi menghasilkan hasil yang lebih baik daripada dosis tunggal

pada sepsis berat.50-53 Guidline saat ini menyarankan terapi antimikroba kombinasi

hanya untuk sepsis neutropenia dan sepsis yang disebabkan oleh pseudomonas.

Terapi empiris antijamur harus digunakan hanya pada pasien dengan risiko tinggi

untuk candidiasis yang invasif.50

Pasien juga harus dipindahkan ke tempat yang sesuai, seperti ICU, untuk perawatan berkelanjutan. Setelah 6 jam pertama,

perhatian berfokus pada pemantauan dan dukungan dari fungsi organ, menghindari komplikasi, dan de - eskalasi perawatan bila

memungkinkan. De eskalasi awal terapi dengan spektrum luas dapat mencegah munculnya resisitensi organisme, meminimalkan risiko

toksisitas obat, dan mengurangi biaya, dan bukti dari studi observasional menunjukkan bahwa pendekatan semacam ini adalah aman.54 Satu-

satunya terapi imunomodulator yang saat ini dianjurkan adalah terapi singkat hidrokortison ( 200 sampai 300 mg per hari selama 7 hari atau

sampai dukungan vasopresor tidak lagi diperlukan) untuk pasien dengan refraktori septik syok.23 Rekomendasi ini didukung oleh meta-

analisis,55 tetapi dua studi terbesar memiliki hasil yang bertentangan,56,57 dan pengujian klinis sedang berlangsung.58,59

Tabel 2. Guidline Terapi pada Sepsis Berat dan Syok Septik oleh “ Surviving Sepsis

Campaign”

Element care

Resusitasi

13

- Dimulai resusitasi selama 6 jam pertama setelah ditemukan

- Mulai resusitasi cairan dengan kristaloid dan pertimbangkan penambahan

albumin

- Dipertimbangkan penambahan albumin jika kristaloid yang diberikan di

butuhkan untuk maintain tekanan arteri yang adekuat

- Hindari formulasi hetastarch

- Mulai diberikan cairan pada pasien dengan hipoperfusi jaringan dan dicurigai

hipovolemi, untuk mencapai > 30 ml kristaloid/kgbb

- Lanjutkan cairan selama ada perkembangan hemodinamik

- Menggunakan norefenefrin sebagai pilihan pertama vasopressor untuk

menstabilkan mean arterial pressure > 65 mm Hg

- Menggunakan epineprin ketika membutuhkan MAP yang ade kuat

- Tambahkan vasopressin ( dosis 0,03 unit/menit) dengan penggunaan

norepinefrin, jika di toleransi

- Hindari penggunaan dopamine kecuali pada pasien yang di pilih secara hati-

hati (pasien dengan resiko rendah terjadinya aritmia dan adanya penanda

disfungsi sistolik pada ventrikel kiri atau heart rate rendah)

- Infus dobutamin atau tambahkan dengan terapi vasopressor pada disfungsi

miokard (meningkatnya tekanan pengisian jantung atau low cardiac out put)

atau hipoperfusi terus menerus meskipun dengan volume intravaskuler yang

adeakuat dan MAP

- Hindari penggunaan hidrocortison IV jika cairan resusitasi yang diberikan

adekuat dan terapi vasopressor hemodinamik yang stabil; jika hidrocortison di

gunakan tambahkan sedikit dengan dosis 200 mg/hari

- Target level hemoglobin 7 – 9 g/dl pada pasien tanpa hipoperfusi, penyakit

arteri coroner yang akut atau iskemik miokard atau perdarahan akut

Kontrol Infeksi

- Lakukan kultur darah sebelum dilakukan terapi antibiotik

- Lakukan pembelajaran untuk mengkonfirmasi sumber infeksi

- Tambahkan terapi antibiotik spektrum luas dalam 1 jam setelah diagnosis atau

terjadinya sepsis maupun syok sepsis

14

- Berikan terapi antibiotik perhari jika di butuhkan

- Lakukan kontrol sumber infeksi dengan mempertimbangkan resiko dan

keuntungan dari metode yang di pilih dalam 12 jam setelah diagnose

Respiratory Support

- Menggunakan volume tidal yang rendah dan membatasi tekanan inspirasi-

plateau untuk ARDS

- Gunakan jumlah minimal dari tekana positive end-respiratory pada ARDS

- Gunakan tekanan positive end-respiratory yang lumayan tinggi pada pasien

dengan induksi sepsis ARDS

- Gunakan manuver penerimaan rekruitmen pada pasien dengan hopoksemia

respirasi yang ringan dikarenakan ARDS

- Gunakan posisi tegak untuk pasien dengan sepsis yang menginduksi ARDS

dan rasio dari setengah tekanan oksigen di arteri (mmHg) kepada fraksi

oksigen yang dihirup <100, pada fasilitas yang sudah pernah melakukan hal

tersebut.

- Naikkan kepala pasien di ranjang pada pasien dengan gangguan ventilasi,

kecuali ada kontraindikasi

- Gunakan strategi cairan untuk menstabilkan perlukaan akut pada paru-paru

atau ARDS tanpa adanya bukti hipoperfusi jaringan

Dukungan system saraf pusat

- Gunakan protokal sedasi, targetkan dosis yang spesifik

- Hindari neuromuscular bloker jika memungkinkan pada pasien tanpa ARDS

- Berikan neuromuscular bloker (<48jam) pada pasien pada tahap awal dan

lanjut ARDS’

Penatalaksanaan Umum

- Gunakan protocol spesifik untuk memanegement glukosa, dengan pemberian

insulin setelah level hasil pengukuran glukosa darah sebanyak 2x >180mg/dl,

dan targetkan level glukosa <180 mg/dl

- Gunakan perbandingan dari hemofiltrasivevovenous atau hemodialysis terus-

menerus sebanyak yang dibutuhkan untuk gagal ginjal atau kelebihan vairan

15

- Gunakan profilaksis untuk deep-vein thrombosis

- Gunakan profilaksis stress-ulcer untuk mencegah perdarahan gastrointestinal

atas

- Gunakan makanan oral atau enteral, jika ditoleransi, dibandingkan puasa total

ataupun hanya diberikan glukosa IV selama 48jam pertama setelah

ditegakkan diagnosis dari sepsis berat maupun shock septik

- Lakukan perencanaan pengobatan dan pengobatan akhir hidup jika diperlukan

- Data diadaptasi dari Dellinger dkk. ARDS merupakan akut respiratori

distress sindrom, dan perawatan di ICU.

- Untuk semua tingkatan, angka mengindikasikan kekuatan dari

rekomendasi yang akan dilakukan (1, direkomendasikan; 2, disarankan),

dan hurug untuk mengindikasikan level dari suatu bukti, dari tinggi (A)

ke rendah (D), dengan indikasi UG. Rekomendasi yang spesifik pada

sepsis berat pediatric termasuk terapi dengan oksigen menggunakan

masker, oksigen aliran tinggi melalui nasal canula jika terjadi distress

respiratori dan hipoksemia (2C); penggunaan terapi dari pemeriksaan

fisik, seperti capillary refill (2C); tambahkan kristaloid 20ml melalui

bolus(atau perbandingan dengan albumin)per kilograma berat badan

selama periode 5-10 menit untuk hipovolemi (2C); tingkatkan

penggunaan inotropic dan vasodilator pada shock septik dengan cardiac

output yang rendah yang berhubungan dengan resistensi vaskuler yang

sistemik (2C); dan penggunaan hanya hidrokortison pada anak yang

dicurigai atau telah dibuktikan dengan isufisiensi adrenal yang pasti

(2C).

- Guideline merekomendasikan penyelesaian resusitasi cairan selama 3

jam (UG)

MENCARI TERAPI BARU

Kegagalan Terbaru

Salah satu kekecewaan besar selama 30 tahun terakhir telah menjadi

kegagalan untuk mengkonversi kemajuan dalam pemahaman kita tentang fitur

16

biologis yang mendasari sepsis menjadi terapi yang efektif.60 Baru-baru ini

peneliti telah menguji kedua agen sangat spesifik dan agen yang mengarahkan

efek yang lebih pleiotropik. Para agen tertentu dapat dibagi menjadi yang

dirancang untuk mengganggu sitokin kaskade awal (misalnya,

antilipopolysaccharide atau strategi sitokin anti proinflamasi anti) dan yang

dirancang untuk mengganggu koagulasi disregulasi ( misalnya, antitrombin atau

activated protein c).61 Satu-satunya agen baru yang mendapatkan persetujuan

peraturan adalah activated protein c.62 Namun, kekhawatiran tentang keamanan

dan kemanjuran activated protein c mendorong studi ulang, yang tidak

menunjukkan manfaat dan memimpin produsen, Eli Lilly , untuk menarik obat

dari market.11 Semua strategi lain sejauh ini belum menunjukkan keberhasilan.

Dengan keputusan yang baru untuk menghentikan pengembangan klinis lanjut

CytoFab, sebuah anti-tumor necrosis faktor antibodi poliklonal (clinicalTrials.gov

nomor, NCT01145560 ), tidak ada uji coba skala besar saat ini untuk strategi

antisitokin dalam pengobatan sepsis.

Di antara agen dengan efek imunomodulator yang lebih luas,

glukokortikoid menerima perhatian yang lebih. Immune globulin intravenous juga

dikaitkan dengan potensi manfaat, tapi 63 pertanyaan penting, dan penggunaannya

bukan bagian dari rutinitas praktik.23 Meskipun sejumlah besar studi observasional

menunjukkan bahwa penggunaan statin mengurangi angka kejadian atau

meningkatkan hasil pengobatan sepsis dan infeksi yang berat,64 temuan tersebut

belum dikonfirmasi secara acak, belum di uji coba, sehingga penggunaan statin

bukan bagian dari tatalaksana rutin sepsis rutin care.23

Masalah Dengan Pengembangan Terapi

Dihadapkan dengan hasil yang mengecewakan, banyak pengamat

mempertanyakan pendekatan saat ini untuk pengembangan obat untuk sepsis.

Studi praklinis umumnya menguji obat pada anak, tikus sehat atau tikus yang

terkena tantangan septik (misalnya, bakteri atau racun bakteri) dengan pengobatan

tambahan terbatas atau tidak ada. Sebaliknya, pasien dengan sepsis seringkali

orang tua atau memiliki penyakit kronik lain yang serius, yang dapat

mempengaruhi respon host dan meningkatkan risiko disfungsi organ akut.

17

Selanjutnya, kematian dalam pengaturan klinis sering terjadi meskipun

penggunaan antibiotik, resusitasi ,dan dukungan kehidupan yang intensif, dan

mekanisme penyakit dalam kasus tersebut mungkin sangat berbeda dari yang

mendasari kerusakan awal yang biasanya terjadi pada hewan model tanpa adanya

dukungan perawatan. Besar perbedaan antara spesies - genetik dalam respon

inflamasi pada host.65 Dalam studi klinis, kriteria pendaftaran biasanya sangat luas

, agen diberikan atas dasar formula standar untuk hanya waktu singkat, ada sedikit

informasi tentang bagaimana agen perubahan respon host dan interaksi inang-

patogen, dan titik akhir primer adalah kematian dari setiap penyebab. Strategi

penelitian seperti ini mungkin terlalu sederhana dalam hal itu tidak memilih

pasien yang paling mungkin untuk manfaat, tidak dapat menyesuaikan terapi

berdasarkan respon host berkembang dan perjalanan klinis , dan tidak menangkap

efek berpotensi penting pada hasil fatal.

Strategi Baru

Akibatnya, harapan yang disematkan pada apa yang disebut strategi baru

presisi -obat dengan model praklinis baik, pengembangan obat lebih bertarget, dan

uji klinis yang menggabungkan pilihan pasien yang lebih baik pasien, pemberian

obat, dan hasil pengukuran. Misalnya, pilihan untuk memperkaya portofolio

praklinis mencakup studi hewan yang lebih beragam secara genetik, lebih tua ,

atau telah ada sebelumnya penyakit. Eksperimen berikutnya dengan perawatan

suportif yang lebih canggih akan memungkinkan mimikri yang lebih baik dari

tahap selanjutnya dari sepsis dan kegagalan multiorgan, yang memungkinkan

pengujian narkoba dalam lingkungan yang lebih realistis dan mungkin

memfasilitasi pengukuran hasil seperti fungsi kognitif dan fisik. Selain itu, studi

praklinis dapat digunakan sebagai biomarker potensi respon terapi yang ada pada

homolog manusia.

Activated protein mutan C yang tidak memiliki sifat antikoagulan adalah

contoh pengembangan obat lebih bertarget dan ditunjukkan untuk memberikan

perlindungan dari sepsis yang meninduksi kematian pada hewan, tanpa

peningkatan risiko pendarahan.66 Biomarker seperti pola ekspresi seluruh genom

dalam leukosit darah perifer dapat membantu dalam stratifikasi pasien menjadi

18

subkelompok yang lebih homogen atau dalam mengembangkan intervensi terapi

yang lebih bertarget.67 Wawasan tentang sepsis berat dapat menyebabkan

imunosupresi meningkatkan kemungkinan menggunakan terapi stimulasi

kekebalan (misalnya, interleukin-7, faktor colon stimulating granulosit-

makrofag,68 atau interferon - γ 69), tetapi idealnya, terapi tersebut akan digunakan

hanya pada pasien yang imunosupresinya diidentifikasi atau diprediksi. Dengan

demikian, terapi tersebut dapat digunakan atas dasar tindakan laboratorium,

seperti monosit ekspresi HLA DR. Selain itu, kekhawatiran tentang percepatan

penurunan neurokognitif pada penderita sepsis membuka jalan untuk

mengeksplorasi agen saat ini yang sedang diuji pada pasien dengan demensia dan

kondisi terkait.

Desain penelitian dapat dimodifikasi untuk lebih memudahkan

penggabungan ide. Misalnya, ketidakpastian pada awal percobaan berkaitan

dengan pilihan yang tepat dari pasien dan strategi obat - administrasi dan

kemungkinan interaksi pengobatan mungkin lebih baik ditangani dengan

menggunakan desain Bayesian. Sebuah penelitian bisa dimulai dengan beberapa

kelompok belajar yang mencerminkan berbagai ketidakpastian yang akan diuji

tetapi kemudian pemilihian kelompok yang terbaik berdasarkan standar - respon

pengaturan acak adaptif. Desain seperti bisa sangat membantu ketika menguji

terapi kombinasi atau menggabungkan biomarker yang potensial terhadap respon

pengobatan.

KESIMPULAN

Sepsis berat dan syok septik merupakan salah satu yang tertua dan

masalah paling mendesak dalam kedokteran. Dengan kemajuan dalam perawatan

intensif, peningkatan kesadaran, dan penyebaran pedoman berbasis bukti, dokter

telah mengambil langkah besar dalam mengurangi risiko kematian yang dekat

hubungannya dengan sepsis. Namun, karena lebih banyak pasien sepsis yang

bertahan, kekhawatiran atas gunung sequelae apa yang sebelumnya sepsis

peristiwa mematikan. Strategi juga dibutuhkan untuk mencapai jutaan pasien

dengan sepsis yang jauh dari perawatan intensif modern. Pada saat yang sama,

kemajuan dalam biologi molekuler telah memberikan wawasan yang tajam

19

kompleksitas patogen dan adanya pengenalan alarm pada host (manusia) dan

petunjuk penting pada respon host yang telah terganggu. Namun, memanfaatkan

informasi tersebut untuk menyediakan terapi baru yang efektif telah terbukti sulit

Untuk lebih meningkatkan hasil/ pengeluaran pada pasien dengan sepsis dapat

melalui pengembangan agen terapi baru, terbaru, desain penelitian yang cerdas,

pelaksanaan adalah hal sangat penting.

20