BAB I

PENDAHULUAN

TB paru adalah penyakit menular yang disebabkan oleh basil Mycobacterium tuberculosis.

TB paru merupakan penyakit infeksi saluran napas bagian bawah yang masih sangat banyak dijumpai

di Indonesia. Basil M. tuberculosis tersebut masuk ke dalam jaringan paru melalui saluran napas

(droplet infection) sampai alveoli, terjadilah infeksi primer (Ghon). Selanjutnya menyebar ke kelenjar

getah bening setempat dan terbentuklah Primer Kompleks (Ranke). 1

Infeksi primer dan primer kompleks dinamakan TB primer, yang dalam perjalanan lebih

lanjut sebagian besar akan mengalami penyembuhan dengan pengobatan. Namun tidak semua

penyakit TB sembuh dengan pengobatan. Hal ini disebabkan pengobatan dari TB paru yang belum

terlaksana dengan baik sehingga dapat pula menyebabkan terjadinya resistensi terhadap Obat Anti

Tuberkulosis (OAT). 1

Di antara resistensi obat TB, multidrug-resistant (MDR)-TB merupakan penyakit dengan

resistensi M. tuberculosis untuk isoniazid (INH) dan rifampisin (RIF), dua obat lini pertama anti-TB.

Extensively drug-resistant (XDR)-TB merupakan sub kelompok MDR-TB dengan basil tambahan

yang resisten terhadap segala jenis fluroquinolone dan setidaknya salah satu dari tiga suntikan,

kanamisin (KM), amikasin (PM) dan kapreomisin (CM). 2

Pentingnya XDR-TB pertama kali dilaporkan pada awal tahun 2006 dan kemudian

dipublikasikan secara luas pada tahun yang sama ketika sebuah epidemi yang sangat fatal terjadi di

Afrika Selatan. XDR-TB membawa prognosis yang sangat buruk, dengan kegagalan pengobatan dan

tingkat kematian yang sangat tinggi. Pada Oktober 2006, WHO Global Task Force TB-XDR

menyerukan tanggapan internasional terhadap krisis XDR-TB. Menurut WHO, telah diperkirakan

bahwa sekitar 500.000 MDR-TB dan 40.000 kasus XDR-TB muncul setiap tahun di seluruh dunia.2

1

BAB II

PEMBAHASAN

II.1 DEFINISI RESISTENSI OBAT TB

Menurut Buku Ajar Ilmu Penyakit Paru 2010 Departemen Ilmu Penyakit Paru FK UNAIR-

RSUD Dr. Soetomo : 3

Mono-resistance, yaitu kekebalan terhadap salah satu OAT lini pertama.

Poly-resistance, yaitu kekebalan terhadap lebih dari satu OAT lini pertama, tapi

tidak resisten terhadap INH dan Rifampisin secara bersama-sama.

Multidrug-resistance (MDR), yaitu kekebalan terhadap sekurang-kurangnya isoniazid

dan rifampicin. Secara singkat MDR-TB adalah resistensi terhadap INH dan

rifampisin secara bersama dengan atau tanpa OAT lini pertama yang lain.

Extensive drug-resistance (XDR), yaitu selain MDR-TB, juga terjadi kekebalan

terhadap salah satu obat golongan florokuinolon sebagai OAT lini kedua

(kapreomisin, amikasin dan kanamisin).

Totally drug resistance, yaitu resistensi total ini dikenal dengan istilah super XDR-

TB, yaitu didefinisikan dengan kuman yang sudah resisten dengan seluruh OAT

lini pertama (INH, rifampisin, etambutol, streptomisin, pirazinamid) dan OAT lini

kedua (amikasin, kanamisin, kapreomisin, florokuinolon, tionamid, PAS).

Menurut WHO dalam Multidrugs and Extensively Drug Resistant Tuberculosis 2010 Global

Report on Surveillance and Response : 4

Multidrug-resitant TB (MDR-TB) didefinisikan sebagai tuberculosis yang disebabkan

kuman strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten paling sedikit terhadap

isoniazid dan rifampisin.

Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) didefinisikan sebagai MDR-TB ditambah

resistensi terhadap golongan floroquinolone dan paling sedikit satu obat injeksi lini

kedua (amikasin, kanamisin dan kapreomisin).

2

II.2 EPIDEMIOLOGI

Indonesia adalah negeri dengan prevalensi TB ke-3 tertinggi di dunia setelah China dan India.

Pada tahun 1998 diperkirakan TB di China, India dan Indonesia berturut-turut 1.828.000, 1.414.000,

dan 591.000 kasus. Perkiraan kejadian BTA di sputum yang positif di Indonesia adalah 266.000 tahun

1998. Berdasarkan survei kesehatan rumah tangga 1985 dan survei kesehatan nasional 2001, TB

menempati ranking nomor 1 sebagai penyebab kematian tertinggi di Indonesia. 5

Pada Januari 2010, 58 negara telah melaporkan kepada WHO setidaknya terdapat 1 kasus

XDR-TB. Di tahun 2008, 963 kasus XDR-TB dilaporkan pada WHO secara global dari 33 negara

dibandingkan dengan 772 kasus dari 28 negara di tahun 2007. Banyak kasus XDR-TB diyakini tidak

pernah terdiagnosa dihubungkan dengan lemahnya kapasitas laboratorium untuk menguji resistensi

terhadap obat lini kedua. Dari 27 negara yang tinggi MDR-TB, hanya 2 (Estonia dan Latvia) yang

rutin menguji kasus MDR-TB untuk kerentanan obat lini kedua. 11 negara belum melaporkan kasus

XDR-TB, dikarenakan kurangnya kapasitas laboratorium dibandingkan ketiadaan strain XDR-TB.4

Dulu, MDR-TB juga dimulai dengan hanya terjadi di Uni Soviet saja, sekarang didunia ada

425.000 kasus baru MDR setahunnya, termasuk di Indonesia. Sekarang XDR-TB baru ada di

beberapa negara, kita tidak tahu bagaimana perkembangannya kelak, apakah akan masuk negara kita

juga atau tidak. Juga dilaporkan ada kuman M. tuberculosis strain Beijing yang ternyata mudah MDR-

TB, dan mungkin juga mudah terjadi XDR-TB.4

II.3 PENYEBAB RESISTENSI OBAT TB

Penyebab resistensi obat TB atau drug-resistant TB (DR-TB) secara umum dapat dibagi

menjadi 3 faktor, yaitu faktor kuman, program dan manusia itu sendiri. Pada perspektif kuman, DR-

TB terjadi oleh karena adanya mutasi genetik yang menimbulkan obat tidak efektif melawan kuman

yang mengalami mutasi. Dari Perspektif program, DR-TB terjadi karena terapi yang tidak adekuat.6

Pada awalnya, resistensi obat TB dapat terjadi oleh karena kesalahan manusia yaitu meliputi

kesalahan dalam penatalaksanaan kasus, manajemen logistik, dan peresepan obat. Beberapa kesalahan

manusia yang sering terjadi terjadi antara lain ialah: 6

Pemakaian obat tunggal dalam pengobatan TB 

Pemberian obat yang tidak adekuat (tidak teratur, dosis kurang, waktu yang tidak tepat).

Penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya dilakukan tidak dengan baik sehingga

mengganggu bioavaibilitas obat.

Penyediaan obat yang tidak teratur.

3

Pengetahuan penderita yang minimal tentang penyakit TB akibat tidak ada/kurangnya KIE

dari provider terhadap penderita tersebut.4

 Jadi terdapat 3 faktor utama penyebab terjadinya pengobatan TB yang tidak adekuat yang pada

akhirnya memudahkan terjadinya kasus resistensi obat TB, yaitu: 3

1. Faktor penyedia sarana dan prasarana kesehatan

2. Faktor obat

3. Faktor pasien sendiri

Penyebab terapi OAT tidak adekuat 3

Penyelenggara kesehatan

(Regimen yang tidak adekuat)

Obat

(ketersediaan dan kualitas

yang tidak adekuat)

Pasien

(konsumsi obat yang tidak

adekuat)

Pedoman yang tidak sesuai

Tidak adanya pedoman

Pelatihan yang kurang

Tidak

adanya pengawasan pengo

batan

Kualitas yang buruk 

Ketersediaan beberapa

obat yang kurang

Penyimpanan

yang buruk 

Kesalahan

dosis/kombinasi

Kepatuhan

yang buruk 

Kurangnya informasi

Kurangnya biaya

Kekurangan

transportasi

Efek samping obat

Hambatan sosial

malabsorbsi

II.4 MEKANISME RESISTENSI OBAT TB

Antimikroba membutuhkan suasana optimal saat bakteri bereplikasi sehingga pada keadaan

inaktif terdapat resistensi. Organisme dalam keadaan resisten ini tidak dapat dibasmi dengan

antimikroba namun jika berkembang biak menjadi peka. Penyebab resistensi obat secara umum bisa

dibedakan secara genetik dan non genetik. Secara genetik resistensi dibagi menjadi resistensi

kromosomal dan ekstrakromosomal. Resistensi kromosomal terjadi akibat mutasi spontan dalam

lokus yang mengontrol kepekaan terhadap obat yang diberikan. Resistensi ekstrakromosomal

berhubungan dengan plasmid. Gen plasmid dapat mengontrol pembentukan enzim yang mampu

merusak antimikroba. Mekanisme berbagai OAT diterangkan secara singkat sebagai berikut : 6

4

A. Rifampisin

Rifampisin memiliki efek bakterisid kuat saat bakteri aktif membelah maupun saat tidak aktif.

Rifampisin bekerja secara spesifik mengikat subunit enzim RNA polimerase menyebabkan

hambatan pada proses transkipsi. Mekanisme resistensi terhadap rifampisin didasari terjadinya mutasi

spesifik gen rpo ( penyandi unit enzim RNA polimerase) sehingga terjadi perubahan konformasi

protein sub unit menurunkan afinitas ikatan rifampisin terhadap enzim polimerase. Resistensi ini

terjadi pada 1 dalam 107 – 108 populasi dan saat ini ditemukan pada lebih 95% isolat klinis

Mycobacterium tuberculosis. Data di Inggris menyebutkan lebih 90% resistensi tehadap rifampisin

disertai resistensi INH. Mutasi umumnya terjadi pada high level resistance (Minimum Inhibitory

Concentration (MIC) > 32µg/ml) dan umumnya berhubungan dengan resistensi terhadap semua

golongan rifampisin (rifampin, rifapentin dan rifabutin).6

B. Isoniazid

Obat ini merupakan OAT lini yang mulai diperkenalkan tahun 1952 dan merupakan OAT

utama karena memiliki efek bakterisid yang kuat. Isoniazid dapat masuk ke dalam sel M.Tuberculosis

dengan MIC 0,02 ± 0,2 µg/ml. Zhang dkk berhasil mengkloning gen Kat G dari M.Tuberculosis dan

memperlihatkan bahwa mutasi pada Kat Gakan menimbulkan resistensi terhadap INH. Delesi gen Kat

G terjadi pada 2 dari 8 isolat klinis M.Tuberculosis. Resistensi terhadap INH juga dipengaruhi oleh

gen lain yaitu InhA, kasa A, ndh dan ahpc serta banyak gen lain. Mutasi InhA terdapat pada 15-34%

strain dengan low level MIC (0,2-1µg/ml) dan juga berhubungan dengan resistensi terhadap

etambutol dan etionamid.6

C. Pirazinamid

Pirazinamid aktif hanya terhadap M.Tb dan M. africanum. Mekanisme kerja pirazinamid

belum sepenuhnya dimengerti. Pirazinamid memasuki M.Tb dengan cara difusi pasif, diubah menjadi

pyrazinoic acid oleh enzim pirazinamidase kemudian dieksresi dengan efek pump lemah. Protonated

pyrazinoic acid kemudian diabsorpsi ke dalam basil pada kondisi asam dan terjadi akumulasi karena

ekskresi tidak efisien menyebabkan kerusakan sel basil. Resistensi terhadap pirazinamid berhubungan

dengan mutasi gen pncA (penyandi enzim piramidase yang menghidrolisis pirazinamid menjadi

bentuk aktif).6

D. Etambutol

Obat ini menghambat arabinogalaktan, polisakarida penting dinding sel mikobakterium. Mutasi paling

sering terjadi pada kodon 306 dari Emb (penyandi arabinoyltransferase) meskipun hal ini juga terjadi

5

pada residu asam amino Asp3 28, Gly 406 dan Glu 49. Penelitian di Rusia menunjukkan bahwa

mutasi Emb 406 tidak hanya terdeteksi pada 48,3% strain resisten namun juga pada 31,2% strain

sensitif. Meskipun telah banyak ditemukan gen baru yang berhubungan dengan resistensi terhadap

etambutol namun 24% diantaranya tidak didapatkan mutasi. Diperlukan penelitian genetik dan

biokimia lebih lanjut untuk konfirmasi berbagai gen lain yang mungkin terlibat.6

E. Streptomisin

Obat injeksi utama OAT adalah streptomisin dan pilihan selanjutnya adalah kanamisin dan

amikasin. Mekanisme kerja ketiganya adalah dengan mengganggu proses translasi sehingga terjadi

gangguan sintesis protein yang berakhir dengan kematian organisme. Streptomisin berkaitan langsung

dengan proses pembentukan protein tetapi juga berefek pada kerusakan membran sel, inhibisi pada

proses respirasi sel serta merangsang pembentukan RNA. Streptomisin dapat menyebabkan miscoding

kode genetik. Tempat kerja streptomisin DNA pada ribosom subunit S12 terutama protein ribosom

12S dan 16S rRNA.6

F. Florokuinolon

Florokuinolon generasi akhir yaitu gafloksasin dan moksifloksasin mempunyai aktivitas

invitro dan invivo yang baik terhadap M.Tb. Aktivitas awalnya tidak berbeda bermakna dengan INH

dan secara keseluruhan aktivitas dapat menyamai rifampisin. Beberapa penelitian melaporkan

fklorokuinolon tidak memiliki efek letal sebagai OAT dan lebih efektif bila dikombinasi dengan OAT

lain. Target kerja florokuinolon pada enzim yang berperan untuk masih topologi DNA yaitu DNA

topoisomerase terutama gyrase. Resistensi sering terjadi akibat mutasi pada gen gyr A, gyr B yaitu

penyandi DNA gyrase subunit A dan B serta gen ifr A.6

II.5 PENULARAN

XDR-TB dapat ditularkan melalui bakteri yang disebarkan oleh orang yang sudah terkena

resistensi obat. Jalan kedua perkembangan MDR atau XDR-TB adalah dari pasien sendiri yang

berkembang menjadi resisten. Hal ini dapat terjadi pada putus obat OAT atau pengobatan tidak

terkontrol. Ditemukan juga apabila program kontrol TB tidak dikelola dengan baik, contohnya saat

pasien tidak didukung untuk mendapatkan pengobatan yang tuntas, penyedia sarana kesehatan

memberi pengobatan yang salah, dosis yang salah atau periode pengobatan yang terlalu singkat,

ketersediaan obat yang terbatas, atau kualitas obat yang buruk.7

6

Tidak ada perbedaan penyebaran XDR-TB dengan bentuk TB yang lain. Penyebaran bakteri

TB bergantung dari beberapa faktor yaitu jumlah dan konsentrasi orang terinfeksi hidup di lingkungan

yang sama dengan terdapatnya orang yang beresiko terkena TB (misalnya orang dengan HIV-AIDS).7

Resiko penyebaran kuman TB meningkat dimana terdapat konsentrasi bakteri TB yang tinggi,

misalnya di lingkungan tertutup dan padat, rumah sakit, atau penjara. Resiko akan lebih tinggi dengan

ventilasi yang buruk. 7

II.6 DIAGNOSIS

Diagnosis XDR-TB sangat tergantung pada akses pasien untuk perawatan layanan kesehatan.

Jika bakteri TB ditemukan di dalam dahak, diagnosis TB dapat ditentukan dalam satu atau dua hari,

namun penemuan bakteri ini tidak akan mampu membedakan antara yang peka dan yang resistaen

terhadap obat TB. 7

Diagnosis XDR-TB ditegakkan dengan uji sensitivitas obat atau drug susceptibility testing

(DST), bukan sekedar berdasarkan gambaran foto toraks dan adanya faktor resiko yang ada pada

seseorang. Untuk mengevaluasi resistensi obat, dibutuhkan bakteri untuk dibudidayakan dan diuji di

laboratorium yang sesuai. Diagnosis akhir dengan cara ini untuk TB, dan terutama untuk XDR-TB,

dibutuhkan waktu 6 sampai 16 minggu. 7

Diagnosis TB-XDR adalah salah satu hal yang paling bermasalah dari penelitiannya.

Rekomendasi WHO untuk lini kedua DST adalah meminta untuk pengujian satu fluorokuinolon dan

ketiga obat suntikan.8

II.7 PENATALAKSANAAN

Resistensi terhadap OAT merupakan masalah besar dalam penanggulangan TB saat ini.

Pemberian OAT yang benar dan terawasi secara baik merupakan salah satu kunci keberhasilan

mencegah dan mengatasi masalah ini. Konsep Directly Observed Treatment Short Course (DOTS)

yang kemudian dikembangkan menjadi DOTS-plus merupakan salah satu upaya penting dalam

menjamin keteraturan berobat dan menanggulangi masalah resistensi M.tuberculosis terhadap OAT.

Saat ini belum terdapat rekomendasi rejimen OAT yang direkomendasikan untuk kasus XDR-TB.6

Rekomendasi strategi penatalaksanaan XDR-TB berdasarkan pedoman WHO adalah: 6

1. Memperkuat penatalaksanaan dasar TB untuk mencegah resistensi.

7

2. Menjamin diagnosis dan pengobatan yang tepat untuk kasus resistensi OAT untuk mencapai

penyembuhan dan mencegah penularan strain resisten.

3. Meningkatkan kolaborasi antara program kontrol TB dan HIV supaya didapatkan program

pencegahan dan dan pengobatan yang tepat untuk kasus ko-infeksi TB dan HIV.

4. Meningkatkan infrastuktur laboratorium supaya didapatkan deteksi dan penatalaksanaan

kasus resisten yang lebih baik.

Berdasarkan protokol standar jika seorang pasien resisten terhadap semua OAT kecuali hanya 2

atau 3 OAT yang relatif lemah maka direkomendasikan tindakan bedah.Tindakan bedah tidak bisa

dilakukan pada pasien keadaan tertentu seperti pasien dengan fungsi paru yang buruk atau kavitas

yang sangat besar. Keadaan problematik seperti ini belum memiliki solusi yang efektif sampai saat

ini. The WHO Global Task Force for XDR-TB di Jenewa 9-10 Oktober 2006 merumuskan 7 butir

rekomendasi pencegahan dan kontrol XDR-TB sebagai berikut: 6

 

1. Pencegahan XDR-TB dengan memperkuat kontrol dasar terhadap TB dan HIV. Strategi baru

dan perencanaan global stop TB sangat penting sebagai pedoman intervensi utama ini.

2. Peningkatan penatalaksanaan terhadap pasien suspek XDR-TB dengan memperbanyak

fasilitas laboratorium yang memadai, termasuk uji sensitivitas OAT yang cepat untuk

mendeteksi strain MDR-TB baik di area prevalensi HIV tinggi maupun rendah.

3. Memperkuat penatalaksanaan XDR-TB dan rancangan pengobatan HIV positif dan negatif.

Intervensi ini akan didasarkan atas penerapan protokol baru WHO untuk kasus TB resisten

dengan OAT lini kedua yang adekuat dan pendekatan dan pengawasan individual.

4. Standarisasi definisi XDR-TB dan diharapkan penggunaan definisi baru secara global akan

meningkatkan validasi data dan perbandingannya.

5. Peningkatan kontrol dan proteksi terhadap infeksi HIV. Intervensi ini dicapai

melalui pencegahan penularan MDR-TB terutama pasien positif HIV terutama pada

daerah prevalensi HIV tinggi.

6. Pelaksanaan surveillance XDR-TB segera sehingga dibutuhkan laboratorium rujukan nasional

dan internasional untuk mencapai terselenggaranya survei global secepatnya mulai awal 2007.

7. Inisiasi aktivitas advokasi komunikasi dan mobilisasi sosial karena hal yang sangat penting

adalah meningkatkan informasi dan kewaspadaan terhadap TB khususnya XDR-TB.

8

BAB III

KESIMPULAN

9

TB adalah penyakit infeksi kronis menular yang masih merupakan masalah kesehatan

masyarakat di Dunia termasuk Indonesia. Sebuah kategori baru telah diusulkan, resistan terhadap obat

TB secara ekstensif (XDR-TB) didefinisikan sebagai MDR (resistensi paling tidak terhadap INH dan

RMP) dalam kombinasi dengan resistensi terhadap Fluoroquinolones dan sedikitnya salah satu dari

agen injeksi lini kedua.

Penyebab resistensi obat TB atau drug-resistant TB (DR-TB) secara umum dapat terbagi

menjadi 3 faktor, yaitu yang pertama faktor kuman, kedua klinis dan ketiga program. Mekanisme

resistensi obat secara umum bisa dibedakan secara genetik dan non genetik. Secara genetik resistensi

dibagi menjadi resistensi kromosomal dan ekstrakromosomal. Resistensi kromosomal terjadi akibat

mutasi spontan dalam lokus yang mengontrol kepekaan terhadap obat yang diberikan. Resistensi

ekstrakromosomal berhubungan dengan plasmid. Gen plasmid dapat mengontrol pembentukan enzim

yang mampu merusak antimikroba.

XDR-TB dapat ditularkan melalui bakteri yang disebarkan oleh orang yang sudah terkena

resistensi obat. Jalan kedua perkembangan XDR-TB adalah dari pasien sendiri yang berkembang

menjadi resisten. Diagnosis XDR-TB ditegakkan dengan uji sensitiviti obat atau drug susceptibility

testing (DST), bukan sekedar berdasarkan gambaran foto toraks dan adanya faktor resiko yang ada

pada seseorang. Saat ini belum terdapat rekomendasi rejimen OAT yang direkomendasikan

untuk kasus XDR-TB

DAFTAR PUSTAKA

10

1. Amin M, Alsagaff H, Saleh T. Infeksi. Dalam : Ilmu Penyakit Paru. Surabaya : Airlangga

University Press, 1989 ; 13-7.

2. Tam MC, Yew WW, Yuen YK. Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-

Resistant Tuberculosis: Current Status and Future Prospects. [Online]. 2009. [cited 2011

November 20]. Available from URL : http://www.medscape.com/

3. Soedarsono. Multidrug-Resistant (MDR)-TB. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Paru.

Surabaya : Departemen Ilmu Penyakit Paru FK Unair - RSUD Dr.Soetomo : 2010 :27-36.

4. World Health Organization, Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB) . The

WHO global report on surveillance and response. Genewa, World Health Organization, 2010.

5. Amin Z, Bahar A. Tuberkulosis Paru. Sudoyo WA, Setiyohadi B, Alwi I, et al. Dalam : Buku

Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi IV. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit

Dalam FKUI, 2006 ; 988-9

6. Viska, Oke. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB). Jurnal Tuberkulosis

Indonesia. Vol. 5. Jakarta : PPDS I Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK

UI - R.S. Persahabatan : 2007.

7. Stop TB partnership, World Health Organization. Extensively drug-resistant tuberculosis

(XDR-TB). World TB Day. 2007.

8. Sotgiu G, Ferrara G, Matteelli A, et al. Epidemiology and clinical management of XDR-TB :

a systematic review by TBNET. European Respiratory Journal. 2009

9. Price AS, Standrige PM. Tuberkulosis Paru. Price AS, Wilson ML. Dalam : Patofisiologi

Konsep Klinis Proses-proses Penyakit. Volume 2. Edisi 6. Jakarta: EGC, 2006; 852-3

10. IDM RSUD DR. Slamet – FK Yarsi. Hemoptoe. [Online]. 2009. [cited 2011 November 20].

Available from URL : http://idmgarut.wordpress.com/2009/02/01/hemoptoe/

11