SINDROM KARDIO-RENAL-ANEMIASinergisme menuju perburukan

Andria Priyana

Bandung, 2006

PENDAHULUANChronic Kidney Disease End Stage Renal DiseaseMeningkatkan kematian karena jantung 10-20x * LVH 75%, PJK 40%,+ IMA 50%^

43,6% kematian karena jantung*

* Bongartz. Eur Heart J 2005;26+ ^

Foley. J Am Soc Nephrol 1998;9 suppl 12 Herzog. NEJM 1998;339

Mortalitas kardiovaskular pada populasi umum & gagal ginjal yang menjalani dialisis dan transplantasi

Sarnak. Circulation 2003;108

Approximate Prevalence of CVD in the General Population and CKDIschemic Heart Disease (Clinical) General population CKD stages 34 (diabetic and nondiabetic) CKD stages 14 (kidney transplant recipients) CKD stage 5 (hemodialysis) CKD stage 5 (peritoneal dialysis) LVH (Echo) Heart Failure (Clinical)

813 NA 15

20(varies with level of kidney function)

3-6 NA NA

2550

50-70

40 40

75 75

40 40

Age standardized rate of cardiovascular events40 35 30 25 20 15 10 5 0 11.29 2.11 > 60 3.65 45-59 30-44 15-29 < 15 21.8 36.6

r e p s nev E ( t

Go AS. N Engl J Med 2004;351:1296-305.

Estimated GFR (ml/min/1.73m2)

GFR and cardiovascular outcomes70

Estimated event rate (%)

60 50 40 30 20 10 0

GFR 75.0 ml/min/1.73 m2 GFR 60.074.9 ml/min/1.73 m2 GFR 45.059.9 ml/min/1.73m2 GFR 1,3 mg/dl Rawat inap: peningkatan Cr > 0,3 mg/dl + Sekitar 1/3 pasien CHF disertai CKD* Penurunan fungsi ginjal dapat timbul pada EF dan CO normal

LFG dianggap prediktor mortalitas lebih baik daripada EF pada CHF **+

Shlipak. Circulation 2004;109 Fedele. Ital Heart J 2005;6(12):941-5

* Khan et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:244-53**

Penurunan survival pada pasien gagal jantung + gagal ginjal dibandingkan pasien gagal jantung saja

= Gagal jantung = Gagal jantung + ginjal

Cohen. www.medscape.com

Anemia pada CHF- Prevalensi anemia pada CHF: 4 - 61% - Anemia pada HF merupakan prediktor bagi:

Kematian

Hospitalisasi

Perburukan CHF

Jurkovitz. J Am Soc Nephrol 2003; 14:291925.

Anemia pada CKD Kadar Hb & Ht berhubungan dengan risiko ESRD Pada pasien CKD: terdapat interaksi antara anemia dan LVH dengan mortalitas Pasien dengan anemia + penyakit ginjal Risiko PJK (HR: 2,74; 95% CI: 1.425.28) Hubungan antara kreatinin dan hemoglobin

Jurkovitz. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15:117122

Derajat anemia lebih berat pada CKD yang disertai HF

Cohen. www.medscape.com

Terminologi Definisi sindrom kardio-renal (SKR) belum ditetapkan secara pasti Bongartz: penyakit kardiovaskular progresif dan luas karena kombinasi gagal ginjal dan penyakit jantung* Perburukan fungsi ginjal ( kreatinin) pada CHF digunakan untuk mengidentifikasi SKR**

* Bongartz. Hypertension 2004;43:14 ** Praught. Curr Opin Nephrol Hypertens 14:26570.

Hasil akhir interaksi kardiovaskular dengan ginjalCardiac Disease Renal Disease

Nonfatal MCI Acute and/or chronic renal failure and death in cardiac patient Heart failure Valvular disease Arrhythmias Cardiac death in renal patient

Pathologies that affect the organ of one system can affect the other

McCullough. Rev Cardiovasc Med 2002;3:71-6

Prevalensi ESRD & CHF meningkatUsia meningkat Perbaikan survival post MCI Terapi HF yang terus berkembang

Kombinasi CHF-CKD meningkat (kardiorenal)

Morbiditas dan mortalitas tinggi

Gagal Jantung / Heart Failure Sindrom klinis akibat disfungsi ventrikel, akut atau kronik, pada venous return yang normal Perfusi jaringan menurun, termasuk ginjal

Penurunan perfusi ginjalAktivasi SRAAVasokonstriksi arteriol ginjal (eferen) Reabsorbsi air & natrium Proliferasi & remodeling Hipertrofi ddg vaskular Sitokin inflamasi aterosklerosis Protrombotik (PAI-1 )

Aktivasi SNS

Vasokonstriksi Proliferasi sel otot polos & fibroblas di vaskular Merusak podosit glomerulosklerosis

Heart Failure due to LV dysfunction

Arterial underfilling (baroreceptor)

Renin Angiotensin System

Cathecolamine

Endotheli n

Vasopressi n

Natriureti c peptide

+ +

+

+

-

Renal sodium & water retention

Reabsorbsi Natrium & Air Angiotensin II Aktivasi enzim Na+/K+ ATPase & kotransporter Na+/HCO3- di tubulus; kanal Na+ di dukt kolektivus Vasokonstriksi pembuluh darah medula aliran darah di medula Menurunkan tekanan di interstisial

Aldosteron Reabsorbsi Na+ melalui kanal Na+ di nefron distal

Angiotensin II: Efek Mitogenik Melalui reseptor AT I: stimulasi TGF- , platelet derived GF, nuclear factor .

Inflamasi jaringan, produksi fibroblas dan kolagen

Glomerulosklerosis dan fibrosis tubulointerstisial Aldosteron melalui TGF- ada efek

promitogenik & proinflamasi

Chronic kidney disease Kelainan jantung pada kelainan ginjal:Meningkatnya dan akselerasi aterosklerosis Menurunnya toleransi iskemik Fibrosis miokard LVH Peningkatan aktivitas simpatis Berkurangnya NO Peningkatan stres oksidatif

Atherosklerosis Pada CKD terjadi peningkatan dan akselerasi aterosklerosis Meningkatnya inflamasi (IL-6 & komplemen) dan stres oksidatif pada uremia

Aterosklerosis pada CKD beda komposisi

Kalsifikasi >

Penebalan intima

Mikroinflamasi (komplemen) (CRP)

Fibrosis interstisial miokard Akibat aktivasi fibrosit di interstisial jantung , disertai deposit kolagen Ada peran hormon paratiroid terhadap aktivasi fibroblas di interstisial*

* Amann. J Am Soc Nephrol 1994;4: 1814-9

Terjadi ekspresi proliferating cellular nuclear antigen (PCNA) Integrin Laminin mRNA Renin & angiotensin Endotelin

SRAA & endoteli n

Fibrosis interstisial miokard

Left Ventricular HypertrophyAnemia TD LVH SRAA

simpatis

Hiper volemia

LVH: prediktor kematian pada ESRD+ Akibat LVH: LV filling pressure meningkat risiko edema paru Koroner kecil, respon vasodilatasi berkurang, rasio kapiler / miokard Perfusi koroner berkurang Konduktivitas miosit , Ca+ di sitosol, norepinefrin Risiko aritmia *+

Silverberg. Kidney Int 1989;36:286-90

* Amann. Clin Nephrol 2002;58 suppl1:S62-72

Peningkatan aktivitas simpatis (CKD) Kadar katekolamin meningkat pada pasien CKD Pada uremia terjadi penurunan reuptake katekolamin Meningkatnya ADMA (asymetrical dimethyl arginine = inhibitor NO)

Berhubungan dengan defisiensi Nitric oxyde

Iskemi renal paling berperan pada aktivasi simpatis: Aktivitas sinyal aferen dari ginjal Aktivitas AT II

Menstimulasi Hipotalamus posterior

Aktivitas simpatis

Menstimulasi pusat vasomotor

Dampak peningkatan simpatis pada jantung Hipertensi beban tekanan Apoptosis & hipertrofi miokard LVH, terlepas dari pengaruh hipertensi (norepinefrin, induksi superoksida) Mengaktivasi renin SRAA Retensi air dan natrium beban volume Meningkatkan produksi ROS kardiotoksik

Stres Oksidatif Meningkat pada CKD ROS (aktivasi NADH/NADPH) NO ; ADMA (inhibitor NO)

Berperan pada: Aterogenesis Hipertensi

Reactive Oxygen Species Komponen ROS yang berperan: 4-Hydroxynonenal (HNE) Malondialdehida (MDA) Oksiterol

Angiotoksik (disfungsi endotel, aterogenesis, MCP) Kardiotoksik (LVH, disfungsi LV)*, ** Berhubungan dgn anemia (Eritrosit ~ antioksidan)*** * Siems. Clin Nephrology 2002;58 Suppl 1:S20-S25**

monocyte chemoattractant protein-1

Siems Clic Nephrol 2002;58 Suppl 1: S12-9. Siems W. Clin Nephrol 2003; 60 Suppl 1:S22-30.

***

Sindrom Kardio Renal

ECFV (ginjal); CO, MAP (jantung)

Keseimbangan NO-ROS

Sistem simpatis

Gagal GinjalSRAAKoneksi kardiorenal

Gagal JantungInflamasi

Bongartz. Eur Heart J 2005;26 (1):11-7

SRAA SNS activation by failing kidney ROS production via NADPH-oxidase NF kB mediated inflammation

NO-ROS dysbalance

SNS activation by ROS

Inflammation by oxidatively modified protein, CH, lipid

Renin release by afferent vasoconstriction

Bongartz. Eur Heart J 2005;26 (1):11-7

Inflammation

Renin release as systemic response

NA release stimulated by Cytokines

ROS release by macrophage

Sympathetic activation

ROS production

Renin release by renal sympathetic neurons

NA mediated macrophage activation & cytokine releaseBongartz. Eur Heart J 2005;26 (1):11-7

ANEMIA

Collins A. Anemia alert 2003;1 (2)

Penyebab Anemia pada HF

TNF

Tipe anemia pada 12065 pasien dengan onset CHF baru58%Anemia of chronic disease Iron deficiency

13% 8% 21%

Other deficiency Others

Steinborn W. Clin Nephrol 2003;60 suppl1:S103-7

ANEMIA

Tissue hypoxia Peripheral vasodilation

CHF

LVH & eventual

cell death

BP Sympathetic

Ventricular diameter

Plasma volumeFluid retention RAA

Renal flow

Silverberg et al. Clin Nephrol 2003;60 suppl 1

Penyebab Anemia pada CKD Rendahnya produksi EPO Dapat pula multifaktorial: Defisiensi Fe, asam folat, vitamin B 12 Perdarahan (saluran cerna, uterus) Toksin uremik (poliamin) Penurunan usia eritrosit

Knebel. Clin Nephrol 2003;60 Suppl 1:S859-66

Pasien HF anemik berisiko dialisis lebih besar Pasien HF anemikPenurunan LFG 1 ml/menit/bulan

ESRD

Silverberg, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1737-44

Prevalensi Hb rendah meningkat seiring penurunan LFG

K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidn