Interleukin1 in the Brain

9
β α β αβ

Transcript of Interleukin1 in the Brain

��

��������������� ����������������������������������������������� �����

�!��"�#� �$%� ��!&��'� �

(�&� ��������! ��� ���#!����#����)����! ��

��������������� �����������������

��������������������� ����������������������� ���� ������������ ��������

�� ��������������� ���!

�'�*+�,*�� �!��"�#� �$%�� -$%���.��!����#�/������� 0�����! ���� ��!&��/� �1

��� !� ��#����!"����""��2!���!&!� !���!� /#!���!���.2�� ���!""�� ��#��

��#����)����! ����(#&���� !& �� ��/��������!#� ���#� �)�!&�� -$%����2!��

�!)�� �!1� �& &� �& / !�� �""� ��!&� #���� /�� �&�� 1� /� �� �3#��1� ��

�. !�!�. ����4#�� �� ��!����!��� ���&�������&���� ��!&��/� �� -$%�!��!�

2���#��!&��������!���(��!����!&����#����)����! 0������!����� -$%����!&�#)&!

!��/��!&��#)&� -$%���5���0��1����&0���!� �2" ! �)� -$%�� ���. !�!�.

�""���!&��6#�!&�������� ��"� �)�/�!&� -$%� ��� -$%���&������! ""�

���#��� �&�� ��""���!&1��&�������"�! ������ -$%����� -$%��"����� "��!�

��� �����)��� !�&��"���/����������!�!���!&!� -$%��.��/!��� �&��

�3#��� ��� �� ��!&��/��������!&��!�2�� � -$%����2!��1��#))��! �)�!&���. �!$

���������0�"� -$%����2!���� ��!&��/� ��� -$%�"������! ""���.��/!��

��#���"� "���� �� ���2����� !�� �!��!� !"� �� � �!�! ��� ��� !&�� �. !�!�. �

�(7�� ��!&���!�/� �1�������!���2� ���/�������� ������� ���!�� ��

�.2���� ��� ��!&������!�2� �!"���!�.1��& &�2��������#/��8#��!��""���!&

��!& ����) ���� �!��!� !"��(7��"������#"!�� ��" �/ ��� 9#����!&!�����.$

��/!��� /�� -$%1� ��� ��� &�2�!&�� 9�1� !&�������1� !&!� -$%� �.��/!��� �""

��!&� !&��#)&� ������� �� 9#��� ! 0 !��� *&�������1� -$%� 22���� !�� ��#�

#!����#����)����! ���!&��#)&���#�/��������&� ����

:;�<4+=��� �!��"�#� �$%>��. !�!�. ��""���!&>����/�"� �&�� >��� 9#���

�*+4=?,* 4�

����������������������� ��!��� �"#�$"�"��%���& ���'����� �� �( ������& "�%�)#���

*���� *#)"#��%� #+� �,��-β� ��� �%��� ���&#�.&� #�&��� "�� ��/�� ���� ��(�$"��� & /�

��*����$�(�����%����+��%������'����� ���0#�0����*& � *����1�%���#+#�)�����α� �%

����23���� ��� ���"�*�+�*�������*�"�#�� �� .#���������� ��& �� ��#�(�����%�����

+��%� �%�*& � *����1�%��,����α� �%����β� ����&��"�#%�*���#+���" � ���.������#* ��%#��*&�#)#�#)��,�,��&�$��& ����#)������*��� ��&#)#�#.$� �%� ���(#�&�"�#%�*�%� �

"��*���#��� 0&�*&� � *�� �� %��� ��4���*��� �%� ��4����� ��1$) ��*� *�� / .�� �#� �&�

��������� %%����5�������67�����8���8�����93�-�"� *��%��.���� ���*���*�:�-9����� $*�%�'�6� �*��

�%%����� +#�� *#����"#�%��*�5� ����� ��� �� �*&##�� #+� ��#�#.�* �� �*���*��� ���,-� ��#"+#�%����%��.� ��/�����$�#+�� �*&�������'+#�%�8# %�� �*&��������3�:���� ;��<#�*�5�=--��>�,!?�?,??@�+ '5�=--��>��,!?�?:-A�

��� ��� �� �B) �� *���

�� ����-���;<��4+:��,�=;(��46��, ;�,;�

) �����+#�)�($��"�*�+�*�*����� ��"�#�� �����C&��� ��"�#���� ���� *��/���� *��/��"�#�

���β�%�"��%��#�� *��/ ��#��($�����*#�/�����.���1$)��������#�&��0������#0�� �

* �" ��� �� 0&�*&� ��� �� �)"#�� ��� �'�*��#�� #+� "#"�#����-?� ���α� �%� ���β� *��&�#�.&�(��%��.��#��&��������*�"�#��������8��A9��� ��0&�*&���4������ ��#*� ��#�

0��&� �� **���#�$� "�#����� ��*��� +#�� *����� �� *��/ ��#���>��&�� #�&��� ��#0�� ���

��*�"�#������8���& ���#����� *����� ��%#) ��� �%������ (����#��� ��%�*������ *�����

� �� ��.� ���!A� �&�� ���� ��*�"�#�� �� .#����� ����� �� & �� � )#��*�� �� 0��.&�� #+

,, �� � �%�(��%���#��&��������*�"�#��0��&#�����%�*��.�*����� �� *��/ ��#��

��������#��.���� ��$��'"�����%�#����*����%�����#�) ��&� ��&$��������� �%�"� $�

�������" �������#�) ��.�#0�&� �%�%�/��#")����������) ����#����&���+#��� ""� ����#�(�

��)���%��#�%��� ����� ����0&����������'"�����%���� �0�%��� �.��#+���������,

-$%�� ���,?*;�'+� �� �@?+�

���/ ��%���/����#+����β� �%����� �& /��(�����#��%�����&��*���(�#�"�� ��+���%�#+" ������� 0��&� ��/���� &� %� ��D��$� #�� ��( � *&�#�%� &�)#��& .��:�9� 6���&��)#��

��*�� ��%��'"�����#��#+����β�)8��� �%�"�#���������/�%��������'"���)��� ��(� ��

��D��$�* ���%�($��'*��#�#'�����+���#��*���(� ����*&�)� �#���� �) ��*�(� �����D��$���

�#%�������2�!����&#�.&���������+�%#����#��* ��������#� ��*����%� �&����� ���� � �#������ *���(�#/�����*�� ����*/����D�*��#��#+��������������� ���.��+�* �����*�� ������&��) .����%��#+�*����%� �&�* ���%�($��'*��#�#'�*���*&�)�*�#���� �) ��*�(� �����D��

�$�����#%������A2,9��$�/������#+������"�*�+�*� �� .#���)��#������&��.�� ������/�%��*�

��""#����.� �* �� ���#���+#���������(� �����D��$�*#)���+�#)��'"���)��������0&�*&

���� ���&��� ��� ��$�#**�����.�������*�"�#�� �� .#������& ��(�������%����D�*��#��#+

���� ��*/����� ���� � ��$�#��"���"&�� ��$�* ����� �?92>9E���%�*��#�����*����%� �&

��� ���)#%����#+��'"���)��� ��(� �����D��$�����#%������:2,,�6���&����/�%��*����""#���

��.� �* �� ���#���+#�������� *����(� �����D��$�*#)���+�#)�#(���/ ��#������0&�*&

��%�*��#������*����%� �&�& /��(������"#���%�����#%������'"#��%��#�*���(� ����*&�)�

�%���� ��%�0��&�������&�(��#���#�����β� ���(#%$�,3,-

(;,5�� �(�46��,* 4��46� -$%�� ���,?*;�'+� �� �@?+��� *;$�7;, 6 ,�*5;4+�

�&��)�*& ���)����($�0&�*&�����' *��( ���� *����(� �����D��$�&#0�/������

) ��������#0���������..����#������& �����β��' *��( ����(� �����D��$��&�#�.&��"��*�+�*�����������&��(� �����&���&$"#�&������& �����β� *����&�#�.&��"�*�+�*�����������&�(� ������( ��%�#�� ���)(���#+�#(���/ ��#���

C&��� &�) �� ��*#)(�� ��� �&��� ���β� ��� *#��D�*��%� ���#� �&�� ���� ��)�0��&� �&�

�'*��#�#'����������� �.��� ) ��� .#������ �%� ) ��*���*�� �������"��� ��� ��*#���* �

% ) .�� ��� #(���/�%� �6�F�� �����A� �&�� % ) .�� ++�*��� �&��0&#��� �"��� ��� �� &�)��

�"&���� �%���� �� ������%��� ����#��&�������#+���D�*��#�������#���*�� ������*����%� �&���

����� +����*#��D�*��#��#+��������0��&�&�����/��������������&��*#���'�A����& �

(����"#���� ��%��& ������' *��( ��������#%�.���� ��#��($� *���.��"�*�+�* ��$����&�� ���� ��)���#���������0��&�#(���/ ��#���#+� ��*�� ��%�*#���* �� %� �&� ��%�*�%�($

���� � ����D�*��#��#+��������0��&�&������*�� ��%���+ �*��/#��)���!9E���*�� ���

��� ��#������0&���&���������D�*��%����#��&������ ��)�#�����#��&��*���(� ��/�����*���

�%7�*;-��������� -$%���=��,?*;��;?+4=;A;�;+�* 4�

���� �����(D�*��%��#�)�%%���*���(� �� ����$�#**����#����#���*�� �����������&#0�/��

0&��� &����β� ��� ��D�*��%� %���*��$� ���#� �&�� ��*&�)�*� *#���'� ��""#����.� �&�� �����

�"�*�+�*� *��#���#+���������0��&��'*��#�#'�*���D�*��#���,?

�&��#(���/ ��#���& ������ ��'�������������#"�#��*��/���++�*���#��$�0&�����D�*��%

���#��&������ ��)�#��.�/����*/�(���+ �����#�%#��#�0&�����D�*��%�%���*��$����#��&�������#+

*#���* ��% ) .��+���&�����""#�����&��"#���� ����& ������)�%� ������������#%�.�����

��/���++�*����&�#�.&��"�*�+�*�����������&��(� ����A,,

8�*����$� �&��&$"#�& � )���& �� ��#�(���� �%����+��%� �� �"#����� �� ����� �&�#�.&

0&�*&� ���β� *���� �&��� ��� ( ��%� #�� �/�%��*�� #+� � ��$� ���β� )8��� �%� "�#����

�'"�����#���"��*�%��.�*#���* ��*����%� �&�� +�����'*��#�#'�*�% ) .��*#)(���%�0��&

�&��#(���/ ��#���& ����+���#��#+�&�������#��&��&$"#�& � )�����& �*���0&��� �

6 A?+; %� ���� 8�"������ ��/�� (� ��� ��*��#��� %�)#���� ���.� *#���* �� *���� %� �&� #(����/�%�������"#�����#���������!�?��)#���#����������!�?��)#���+�&����β���9��.����'��&#�#)�*�#.� "&��� ���� ��&�.&�"#0����&#0��.��))��#�� *��/�����β�*��������������&��*#����'�������"#�����#���������!�?��)#���+�&����β���9��.��A�&#���� +�������� � ����D�*��#����* ���( ��=��9�µ)���++�*��#+����� *#���* ���������� ���9�µ.��#����������?��,?��)#�@�������*�"�#�� �� .#������ �%���GH� �,?��)#�@������ ��*�"�#�� �� .#������ #�� ����#��/#��)���%�*�%�($����� � ����D�*��#��#+���������!�?��)#���+�&����β���9��.����I��<9�9������ � �������� �%�&�����+����� ��*#���'��/��/�&�*����*#���'�@����� � ��������� �%�&�����+����?��*#���'��/��/�&�*����

�� ����-���;<��4+:��,�=;(��46��, ;�,;�

��D�*��#��#+����� ���.��+�* ���$���%�*���*#���* ��% ) .����%�*�%�($����� � ����+��

��#��#+�������� �%��������0��&�&�������"�*��/��$�����&��/���� ������ ��)� �%

�&����*����� **�)(���� ��� ��#�*#���%���%��#�(���)"#�� ���������+#������ *��#��(��

* ������D�*��#��#+���������&���� �� �������������.�� ����+��4���*$�#+�*#���* ������#��

�& ���& ��#(���/�%�0��&���D�*��#������#�&�����.�#���#+��&������ ��)�,>

�#0�/���0����*����$�#(���/�%��& ���))��#�� *��/�����β�����"��.�� ��%�����&�*#���'����� ���A�&#���� +�������� � ����D�*��#��#+��������0��&�&����β �%�"��*�%��*#���* ��*����%� �&� ��%����)���%�($��' )����.� %D *������*��#����� ���%�0��&�+��#�#�

D %���6�F������

��D�*��#�� #+� ���� � ���#� �&�� *#���'� ��%�*�%� *#���* �� *���� %� �&� "�#%�*�%� ��

���"#�����#����� � ��*#���+���#��#+��������0��&�&����β� �6�F�������6���&��)#��

*#���* ����D�*��#��#+��&���������*�"�#�� �� .#��������?� ��#���%�*�%�*����%� �&���

�&��*#���'���%�*�%�($����� � ����D�*��#��#+��������0��&�&�����6�F��������#���

#/�������& ��(�����&#0���#�%�*�� ����&���"� ���#+�.��� ) ���($� ���#*$���,!� �%

�&���+#����&���) $�"� $� ���)"#�� ����#������)�%� ���.��&��J����#�#'�*K��++�*���#+���

������#.��&��� �&����% � � ��..���� �& �� �����' *��( ����(� ��� ��D��$� �&�#�.&� �#* �

�++�*����& ����*��%��)#%�� ��#��#+�.��� ) ��� *��#������ ��� �%L#���"� ���

-$%����=��; B?+;�

���������� �.��� ) ��� �� .#������& �� *���/� �����L� �� �����*�"�#��� �%�& �

(���� %�)#���� ��%� �#� ��%�*�� ���1������ ���� &�""#* )" �� ������� �������� ��� *���

%� �&����������J%��� ��K��#��&�������#+���D�*��#����&���%��� ���*����%� �&������%�*�%�($

�&�� ���*#�/��� ��� %� 1�" )@� �&���+#��� ��� & �� (���� ��..����%� �& �� J%��� ��K� *���

%� �&������� ��%��#����1���� *��/��$�,A��&���"#���� ������+���&�����""#���%�($��&��#(����

/ ��#���& ����.�#���#+�&�.&�)�� (#��*� *��/��$�*#���������0��&����1���� *��/��$�*#����

�"#�%��#�������#+��'*��#�#'�����%�*�%�%��� ���*����%� �&�,:

����0 ����*����$�%�)#���� ��%��#�(���"��.�� ��%�������"#�����#����1���� *��/��

�$�393��6���&��)#���������*�� �����&��%�� ��#��#+�� �� �����%�*�%����1���������&�

� �� �%�#/���'"�����#��#+� ���� �& ��(�����&#0���#���%�*�� �&��%�� ��#��#+�(�*��

*���������%�*�%����1���������&��)#����3�3,�C���&���+#�����/����. ��%��&���++�*��#+

���� � ����D�*��#��#+��������/�������������0��&�����#���&����)(���#+�������#+�*���

%� �&�

�#���+���#��#+��������0��&�&����β�/��������������������%���� ����*�� �����

�&����)(���#+�������#+�*����%� �&�������%� �&�0 ������������)�� ����(*#���* �� �%� ��#�

*#���* �� ��.�#��� ��� ���"#���� �#� ������� /������ ������� 0��&� &����β� ������� ��0&�*&�*����%� �&�0 ������������"�������%����6�F 8��,�����#���+���#��#+�������

0��&�&����β �������%���� �>AE���*�� �������&����)(���#+����������0&�*&�*����%� �&

0 ��#(���/�%�������"#�����#����� � ����D�*��#��#+�������� �#������ 1�" )���%�*�%

�&��� ��*�� ��� ��%�*�%� ($� *#���+���#�� #+� ������� 0��&� &����β� /������ ������

�#��� ��..�����.� �& �� �&�� ��*�� ��%�*����%� �&� ��%�*�%�($��������0��&�&����β) $�(����� ��%��#����1���� *��/��$��6�F��,���

�&��)�*& ���)�($�0&�*&�������*�� �������1�����&#0�/�����) ��������#0��

�'#.��#�������+ �����#� ������&��� ���*$��#�#�����#+�� ���*� *�%����1���������&��� �3�

�%����� �%#����#��)#%�+$�(�*�*���������%�*�%�������*� ���"����.�����&��)#����&�"�

"#* )"�����..�����.��& ������%#����#����+����*��+#* ������#� ���'*�� (����$�#���&�

)�*& ���)�� #+� ���1���� .���� ��#��� �#0�/��� �&�� #(���/ ��#�� �& �� (�*�*�������

��7�*;-��������� -$%���=��,?*;��;?+4=;A;�;+�* 4�

6 A?+; �� ����������#+�*����%� �&� �%�+��4���*$�#+�*����%� �&�"��������#(���/�%�,-&#���� +���� ���� � �� ��D�*��#�� #+� ������� �!�?� �)#��� ��� ������� �!�?� �)#��� +� &����β��9 �.���� � � ����'"�����%� ��"��*��� .��� ������*�������������@�%)��%#��#)�%� �� �& � �)��@������(�� ��� ����#)�� � @�(���(�%���*�����#+����� ����)�� ���@���L1������*�� ���& � )��L1#� � ��*��� @� *�L�"�� *� �����)L��%#"���+#�)���*����@� ��� � ��� �� ��"��)��� �'����)(��� #+���������0&�*&�*����%� �&�0 �������������"#�����#����� � ����D�*��#��#+���������!�?��)#���±%� 1�" )��?�).L�.���"��� �%���������!�?��)#���+�&����β���9��.��±�%� 1�" )��I��<9�99��

�� ����-���;<��4+:��,�=;(��46��, ;�,;�

��%�*�%� (�� ��� �� ��#*#���* �� *�+#�� �'"�����#�� ��� ��%�*�%� #�� (����� ���)�*�� #/���

�'"������.����� ��/��0��%��$"��)�*�����..������& ������) $���*�� ������1���� *��/�

��$�($���%�*��.����1����.���� ��1 ��#��3,

+4-;�46� $%�

�#���% � �#���&���#���#+�������� *����(� �����D��$�& ��(����*������%�#�����β �%��&���#���#+����α�����' *��( ���.�(� �����D��$������)���%��C��& /���&#0���& ����

�α�)8��� �%�"�#����� �����*�� ��%�����&��*#���'�������"#�����#����� � ����D�*��#��#+

�������0��&�&����β� ��&#�.&�)#������β )8��� �%�"�#�������������������"#���

�#��&��� )�����)������6�F��3������ %%���#��*#���D�*��#��#+��������0��&���������#

�&��� ������ ��)� ��#������������ ���.��+�* �����*�� �������&��/#��)��#+�*����%� �&�/�����

������� �#�������0��&� �' *��( ��#��#+� *���� %� �&� ��� ���"#���� �#��������0��&

&����β� �&�� ��*�� ��� ��� *���� %� �&� ��%�*�%�($� ���� � �� ��D�*��#��#+��������0��&

�����α�0 ��) ���$� ��������#+���*�� ��%��"��� ��� ��*#���* ��*����%� �&����������

�����%� �&�������"#�����#�)�%%���*���(� �� ����$�#**����#����� ��#�" ��� ��$�)�%��

��%�($�������+ �*��/#��)������#����.��+�* ���$�%�++������(��0����)�*��� *���.��&�

���β�#�����α�.����/������0��%��$"��)�*��������"#�����#�*���(� ����*&�)� ���%�*�%

($�)�%%���*���(� �� ����$�#**����#����#0�/�����+ �*��/#��)�������%�*�%��($�!9E�

*�'-; %� C�"#��� ��� �""� ��!&� �� ���2����� !�� �!� !"� �3�! ��� ��� �$�(7�

���D ���"�1� �$�(7�� ���D ���"�� +� ����/ ��!� �!� ���� -$%�� �%�� �)�� ��� �$�(7�

���D ���"��+��� -$%���D���)�

I��<9�9?@�II�� <9�9��/��������� �#���

���� � ����� �)���

���#��/#��)��))3

���� � ����D�*��#� �#���* ����D�*��#�

��������!�?��)#��

� �=��,�,��-�±�3�� ,,�?�±�?�,,

��������!�?��)#���+�������99��.�

� �=����

,-�,�±�,�!3 >!�!�±��>�:I

��������!�?��)#���+������?9��.�

� �=��3�

,A�-�±�3�,A A?�:�±�,��3II

*�'-; �� ,�""���!&�0�"#��� �����2�����!��!��� ��!����/�"� �&�� � ��� ��

��&���$�)������)�%%��� *���(� �� ����$� #**����#�� ��� ���α� ���β� #�� ���αLβ� .������#*�#���;���/��0��%��$"��)�*���C��������α/β�;��/��C��I��<9�9?�

C��%��$"� -$%α�:4 -$%β�:4 "$%αβ�:4

���#��/#��)��

�))3�

?,�±�> --�±�? ?-�±�? �>�±�,I

�D7�*;-��������� -$%���=��,?*;��;?+4=;A;�;+�* 4�

���)�*��� *���.�(#�&����α� �%����β�.�����/������0��%��$"�� ��) �����..�����.�

��4����)����+#��(#�&����α� �%����β����)�%� ���.��&���++�*���#+�������� *����(� ��

��D��$�������,��33

�#0�/��� ���β� �%��#�� ���α�)8���0 ���"��.�� ��%� ��� ���"#���� �#�)�%%��

*���(� �� ����$�#**����#�����0��%��$"�� �%������#*�#���)�*�� ��#���..�����.�

"��+������ ���#���+#�����β���#0�/������� �+ ���%��#���%�*����+ �*��/#��)��������β#�����αLβ���#*�#���)�*����..�����.� �*#)"��� �#�$���*�� ������������%�"��%���

)�%� �#���#+�*����%� �&���������*�"�#����#*�#���)�*��33����& �� ��#�(������..����%

�& �����β� *�����%�"��%����$�#+��&������8����*�"�#���#��' *��( ���(� �����D��$� �

���� %)��������%����� *���(�#/�����*�� ��$���' *��( ��%���+ �*��/#��)��������8�

��#*�#���)�*���& ��0 ���#�� ����� ��%�($����� �3-

6 A?+; �� �������α� �%����β�)8��� �%�"�#�����#(���/�%�����&��*#���'�������"#����#����� � ����D�*��#��#+�/�&�*���&����β���9��.����������!�?��)#���#����������!�?��)#��=�&����β���9��.��

�E ����-���;<��4+:��,�=;(��46��, ;�,;�

,4�,-?� 4��

�&��%�������#����#���#+�������� *����(� �����D��$�����#0�+��)�$���� (���&�%� �%���

��""#���%�($��'"���)��� ���/�%��*�� *�#����"�*���� �%� *�#�����)��#���(� �����D��$

)#%��������&#�.&�0��& /����..����%��#)��#+��&��)�*& ���)����($�0&�*&������'�

*��( ����*����%� �&����0#��%����)��& ������)�%� ����*����%� �&��&�#�.&�) �$�%�+�

+������0 $�� �#)��#+�0&�*&�& /��$��� �#�(�� ���%��%� ��++�*���#��(� ��� ��)"�� ����

�++�*���#��(�##%�(� ���( ������(�� �%#0���++�*���#�������#"&��� **�)�� ��#����*��

�&����+� ������& /���&��"#����� ���#� ++�*��) �$�%�++������" �&0 $��#+�*����%� �&� �%

) $����������)��.�� �� �)#���*����* ��$��++�* *�#����&�� "����*�� �.����& ��#�&���

� �.����.�#����"�*�+�*�*����%� �&�" �&0 $��& ��& /��� �.��$�+ ���%�

+;6;+;�,;�

�� ����8��� ����� M� 8���� ���������� �::��� ��#*���.� ���5� �������������� ��*�"�#� �� .#����� ����� �%� ��������))��#����#% $�%���-9-2-�9�

,� ����8���������::-���&����������������+ )��$5��9�$� ���#+�%��*#/��$��6�����7��F��3�-2�3,?�

3� 8���C��7��M�F�� �������,999��������������������&��(� ��5�(�#�#.$�" �&#�#.$� �%�&�� "����*�� �.��������������>�A2>,?�

-� ����8����������6�8�����������8��M�F����C��;���::?����#���.� �%��'"�����#�#+�+#����#/�����#+#�)��#+�&�) ����������������(�� �*#�/�����.���1$)��0��&�%�++����� "#"�#��*� *��/�������7����#����&�)�������-3�,2-3�!�

?� ���8��������� F�M������F������::?����/#�/�)����#+� �����������"�#�� ������6 ��)�%� ��%� "#"�#������ �������D��!A2A��

>� ����8�������� �::!����#*���.� �������������� �%� ��)#�� ��*�#���� + *�#�� ��� %��� ���������$�#��������0��F��,:-2,:>�

!� F8���6���8���������� ������;C�����������::?���#��*�� ��*�#���.� �%�*& � *�����1 ��#��#+� ���*#�%���(�����#+��&������������������*�"�#��*#)"��'��7����#����&�)�������3!?!2�3!>?�

A� �����;���������� ������;�����������::A������������������*�"�#��5�*�#���.����%��� �%� �#��� ��� *���� �� ���/#��� �$���)�%��#�%������� ���8������ ���8����8�/���E��39>23�:�

:� ���������7�������������������������:A!��<�����*�� ��+���%��������������� *��/��$���" �������0��&�&� %���D��$��7�� (����������%��%%���-A2?-�

�9� �������������F������8���� 6�8�����M��������8�������::!������(�#�"�� ��+���%�������������� ��*�"�#�� �� .#����� �%� ��)#�� ��*�#���� + *�#��α� +#��#0��.� ��( � *&��#�%�&�)#��& .���7������#���.��F���,�?2,,9�

��� ���������������8;�8�����������������,999���#���* ��*����%� �&���%�*�%�($��������)�%� ��%�/� � *��#�������&��&$"#�& � )���#+��&��� �����#*��� �����* %���*��� ������??A92??A?�

�,� � ������ ��� ��� �� ��8� M� ��C�� �����;��� �::-�� ��%�*��#�� #+� �������������� (�� )8��� +����+#* ��*���(� ����*& �)� �����&��� ����� ���8�����#����� ���8���������,>2�3-�

�3� ��<�������������������;������ �� �����������:::���&��"�#.�����#�� �%� �#"#�.� "&�*�%�����(���#��#+��������������(�� ��'"�����#�� +����"��) �����)�%%���*���(� � ����$�#**����#������&��� ���7������(�����##%�6�#0���� (��%���A!2:A�

�-� ��������� 6�� ��� ;���� 8�� C��8� ��� ���� �::3�� ������������ �(� ��� +#* �� *���(� ���*& �)� ����� ����7������(����##%�6�#0���� (��%�����,?�

�?� ������� ��� N�� ; 8������ ;�� N�� ���� ��� ���� �::,�� ��%�*��#�� #+� �������������β)8������� ��(� ��� +������ �������+#��(� �����*&�)� ��7������#*&�)��DF��3:923:,�

�>� ���8����<�����7��8���C��M������ �� �����:::���'*��#�#'�*�(� ���% ) .�����&��� ����%�*����������������(�� �"�#��������)�*�#.�� � �%� ���#*$���5�*#���� ��#��0��&�&��"�#.�����#��#+�*����%� �&��F�� ��D��3��23,3�

��7�*;-��������� -$%���=��,?*;��;?+4=;A;�;+�* 4�

�!� N�� ����;������������ ���;��� �����M����������� �::3�� ��� ����� &$(��%�1 ��#����%$�#+���������������(�� �)8�����%�*�%�($�� ���*� *�%�����&��� ��(� ������ ���8�����#����� ���8���������?32�>��

�A� �C8����� ����� ����� ���� M� ��7�� 8���C��� �::A�� �������������(�� � �%� �&�����������������*�"�#�� �� .#����� *������&������ ��)��#�)#%�+$��'*��#�#'�*�(� ���% )� .������&��� ��������7������#�*���%�����AA2��:?�

�:� �����;������M���7��8���C����::>������#"�#��*��/���++�*���#+�&�) ����*#)(�� ���������������� ��*�"�#�� �� .#����� ��� +#* �� *���(� �� ��*& �)� � ��� �&�� � ��� 7�� ����(���##%�6�#0���� (��%E��:3,2:-9�

,9� 8����� 7�;�� M� ��7�� 8���C��� �::,�� �������������� ��*�"�#�� �� .#����� ��&�(�����*& �)�*� �%��'*��#�#'�*�����#� ��% ) .������&��� ����� ���8��������������,-32,->�

,�� ���O�����F���� �����;��M�F��N��N��F�� �::>�� �������������� ��� *���(� �� ��*&�)� �;��#�7����%��-?5�,392,3A�

,,� ��8����8�8����M���7��8���C����::!���#���* ��"�#��*��#��($��#* ��1�%����� � ����D�*���#��#+����� �+#��#0��.�*���(� ����*&�)� �����&��� ���7������(����##%�6�#0���� (��%��?:!2>9-�

,3� �����;������������;��O���M���7��8���C����::>�����������&�(��#��1�<������ ����� ������*& �)�*�(� ���% ) .������&��� �������#��"#�������->?2�->A�

,-� N�����;��N��M�;��;�F �8��� �::!���$�#������ .�#0�&� + *�#��� %&���#��)#��*���� �%� ��+� )) ��#�� +���� ��*&�)� �� " � ���)��� #�� ����(�#/ �*�� �� ���� ����� ;�����C��*&��8��; "� ����7��8������;������D#�M����C�����%��� 5,>?���* %�)�*��������*��� �����.#�

,?� ��8����8�8����M���7��8���C����::A���' *��( ��#��#+� ��*&�)�*�(� ���% ) .��($�#* ��1�%� ���� � �� ��D�*��#�� #+� �������������(�� � ��� �&�� � ��� 7�� ����(��� ��##%� 6�#0��� (��%F��A332A3:�

,>� F8 ��N�8������7��8���C��M�����������,99,��������"�*�+�*� *��#���#+����������������#���'*��#�#'�*�*����%� �&�����&��� ������ ��)���� ���8������E���-,2�-A�

,!� N��O����M�������������8�� �::>���$�#�����)#%�� ��#��#+� .�� �� .��� ) ��� �"� ��5� "#���(�����/#�/�)����#+������*�#'�%�������#��"#������,�A�2,�A?�

,A� ����F�7��M�C�����F��,99������/�/#��&��%���*�� �%����1������%�*�%�����#� ��*$�#��#'�*��$�#+�� �� ��� �%���������)#%�+��%�($��&���#��*#)"�����/�� �� .#�����FN;�?,->>���� ���8����F����>>2!!�

,:� �����8��N������8����N����������8����M���������8 ����:A9���&���#���#+��"���"���*� *��/��$� ��� &�""#* )" �� �%� J��)#��K� *���(� �� ����#��� ��%�*�%� ($� � ���*� *�%��� ���8����%�%��!:2:!�

39� ��� ���������F�� ��� ��8�F�� ��� 8�<�OO�� ��� ���� ,999�� ��+� )) �#�$� *$�#������ �%��� ��%�.����� �����%�*�%�����&��� ��&�""#* )"���($���)(�*��� �����"���"��*���������7�����#�*���%���,>,32,>33�

3�� <�OO���������������������� �F����������:::���������������(�� ��))��#�� *��/��$ �%� )�*�#.�� � ��� ��& �*�%� ��� �&�� � �� &�""#* )"��� ($� +#* �� � �� ��� ""��* ��#�5+��*��#� �� �/�%��*�� +#�� ��& �*�)���� #+� ���*��#.� "&�*� ���1������ 7�� ����#�*��� %��?9?-2?9>?�

3,� <�OO���������������������������������,999���#0��+��� ���*#�/��� ��� *��#��#+����� ��*�"�#�� �� .#����� #�� ���� *���(� �� ��D�*��#�� �%� ���#*$��*� #/���'"�����#�� ��)�*�����#*��� �����* %���*�� ���������?3-2��?3:�

33� �� �������8�����6� <8��8����8����������,99���8#���#+���� �"& � �%����(�� �����*&�)�*�(� ���% ) .���7������#�*����%��??,A2??3-�

3-� �� O������������ ����8���6� <8���������,99,������������������+����*�����*&�)�*(� ���% ) .������&��)#������%�"��%����$�#+��&�����������������$"������*�"�#���7�������#�*�������3A2-3�