1

Epidemiologi T5

Kursmål epidemiologiKunna förklara och använda grundläggande epidemiologiska begrepp

PrevalensIncidensRiskanalys

Kursmål epidemiologiKunna beräkna en diagnostisk metods informationsvärde…

SensitivitetSpecificitetPrediktiva värden

…och diskutera metodens användbarhet vid diagnostik, vid uppföljning av sjuk-domstillstånd och i hälsoundersökningar

2

Dessutom…Epidemiologisk studiedesign

Fall-kontroll och kohortstudierProspektiva och retrospektiva studier, tvärsnittsstudier

Felkällor i epidemiologiska studierBias och felklassificieringConfounding och effektmodifiering

Varför epidemiologi?

Är exponerade mer eller mindre sjuka än ej exponerade = kohortstudieÄr sjuka mer eller mindre exponerade än friska = fall-kontroll-studie

Exponering Utfall (t.ex. sjukdom)?

Definition av exponering och utfallInnan man börjar fundera kring studiedesign måste man bestämma

Vilken är exponeringen?Vad innebär ”oexponerad”?Vem definieras som sjuk?Vem definieras som frisk?

Ovanstående definitioner måste vara entydigt bestämda!

3

Definition av exponering och utfallOm utfallet är att födas med en missbildad hand – vem har inte utfallet?

Barn utan missbildningar?Barn med andra missbildningar?

Om exponering är att arbeta vid en datorskärm, vem är ej exponerad?

De som bara använder dator hemma?De som aldrig använder dator?

Definition av exponering och utfallMåste alla exponerade vara lika mycket exponerade?

Inom t.ex. en yrkeskategori kan det finnas vissa individer som slutat med yrket i frågaPå en arbetsplats kan det finnas individer med olika nivåer av exponeringOlika individer kan ha varit exponerade olika länge

KohortstudierÄr exponerade mer sjuka än oexponerade?

ExponeradeSjuka

Intesjuka

OexponeradeSjuka

Intesjuka

Population

Kan vara fleraolika sjuk-

domar!

4

Att mäta riskHur vet man om exponerade och oexponeradeskiljer sig åt m.a.p. sjukdomsrisk?För att kunna beräkna detta måste man känna till begreppen

RiskTid under riskPersontid

RiskAtt vara ”under risk” – att ha möjlighet att fåen viss sjukdom

Alla levande är under risk att döEndast män är under risk att få prostatacancerEndast kvinnor är under risk att bli gravidaEndast barn är under risk att dö i plötslig spädbarnsdöd

Tid under riskDen period man är under risk

Exempel: En kvinna är under risk att bli gravid mellan menarche och menopausExempel: En kvinna är under risk att få missfall medan hon är gravid

5

PersontidTid under risk anges ofta som ”persontid”För persontid kan användas olika enheter som t.ex. personår eller persontimme1 personår = 1 person observerad i 1 år…eller 2 personer observerade i ½ år…eller 365 personer observerade i 1 dag

Exempel: PersontidVi studerar utfallet ”missfall eller dödfött barn”hos 10 gravida kvinnor7 kvinnor födde levande barn efter 9 månader –tid under risk för var och en är 9 månader1 kvinna gjorde abort efter 1 månad – hennes tid under risk är 1 månad2 kvinnor fick missfall efter 1 resp. 2 månader –deras tid under risk är 1 resp. 2 månader

Exempel: Persontid

212Missfall 2

111Missfall 1

111Abort

6379Barn

Personmån.

Antal kvinnor

Tid under risk

Utfall Total tid under risk är63+1+1+2 = 67 personmånaderKan också uttryckassom 67/12 = 5,6 personårEller som 67x30 = 2010 persondagar

6

Prevalens (P)

Andelen sjuka (eller med viss egenskap) i en population vid ett specifikt tillfälleP = antal sjuka / totalt antal0 ≤ P ≤ 1

Prevalens av pojkarVid tid 0: P = 6/10 = 60%Vid tid 1: P = 5/8 = 63%Vid födsel:P = 4/7 = 57%

Missfall efter 1 månad

Missfall efter 2 månader

Abort efter 1 månad

Flicka Pojke

Incidens (I)Ett mått på ”insjuknandehastighet”I = antal fall / total tid under risk0 ≤ I < ∞

7

Skattning av tid under riskIbland känner man inte till exakt tid under riskUtfallen inträffar jämnt över perioden → anta att alla inföll efter halva tiden

Uppföljning vart femte år med registrering av nya fall.Antag att sex individer insjuknat med ett års intervall. Tid under risk = 0 + 1 + 2 + 3 + 4 + 5 = 15 årSkattning = 6*2,5 = 15 år

Utfallen inträffar inte jämnt över perioden →incidens kan ej beräknas

Incidens av missfallHela graviditeten:

Tid under risk=67 personmånaderAntal fall=2I=2/67=0,03

Första månadenTid under risk=10 personmånaderAntal fall=1I=1/10=0,1

Missfall efter 1 månad

Missfall efter 2 månader

Abort efter 1 månad

Kumulativ incidens (KI)Andelen insjuknade under en specificerad tidsperiodKI = antal insjuknade / antal friska vid start0 ≤ KI ≤ 1(Kumulativ incidens och konfidensintervall betecknas båda KI, men det brukar framgå av omständigheterna vad som avses)

8

Kumulativ incidens av missfallHela graviditeten

Antal vid start=10Antal fall=2KI=2/10=20%

Andra månadenAntal vid start=8Antal fall=1KI=1/8=12,5%

Missfall efter 1 månad

Missfall efter 2 månader

Abort efter 1 månad

Absolut riskMan använder P, I eller KI för att beskriva hur det ser ut i en grupp av individerExempel: Den kumulativa missfallsincidensen mäts i grupp A (KI=0,02) och grupp B (KI=0,01). Detta är absoluta risker.

RiskdifferensMan tittar på differensen mellan två grupper med avseende på P, I eller KIExempel: Riskdifferensen mellan grupp A och grupp B är 0,02-0,01=0,01

Missfallsfrekvensen är 1 %-enhet högre i grupp A än i grupp BOm det inte finns någon skillnad mellan A och B är differensen 0

9

Relativ riskMan tittar på kvoten mellan två grupper med avseende på P, I eller KIExempel: Den relativa risken för grupp A i förhållande till grupp B är 0,02/0,01=2

Dubbel risk för missfall i grupp A jämfört med grupp BOm det inte finns någon skillnad mellan A och B är kvoten 1

Riskmått i kohortstudierPrevalens, incidens och kumulativ incidensAbsolut risk, riskdifferens och relativ riskStandardiserad mortalitetsrat (SMR) och standardiserad incidensrat (SIR)

Standardiserad = tar hänsyn till t.ex. åldersfördelningRelativa riskerJämför observerade fall med förväntade fall

Risk i kohortstudieExponerad kohort (E+): Arbetare på ett företagOexponerad kohort (E-): Personer från samma stadExponeringen är bestämdSjukdomsfrekvensen undersöksRisken för arbetarna är ca 7 gånger högre än för de oexponerade

3,7110

10150

100==RR

100

50

D-

11010E-

150100E+

TotaltD+

10

KohorterEn exponerad kohort vs en oexponerad

Arbetsplatsen man vill undersöka jämfört med en liknande utan den aktuella exponeringen

En exponerad vs en oexponerad och riketSom ovan, plus jämförelser med t.ex. cancerincidensen i landet i helhet

Flera exponeradeOlika grader av exponering beroende på t.ex. hur länge man varit exponerad

Sammanfattning kohortstudierMan utgår från exponering och tittar påsjukdomsbildMan kan studera flera sjukdomar, men oftast endast en exponeringEffektiv design vid vanlig sjukdom och sällsynt exponeringRelativ risk uttrycks ofta som SMR eller SIR

Fall-kontroll-studierÄr sjuka (fall) mer exponerade än friska (kontroller)?

Fall(personer somhar sjukdomen)

Exponerade

Oexponerade

Kontroller(personer som inte

har sjukdomen)

Exponerade

Oexponerade

Population

Kan vara flera olika exponeringar

11

Risk i fall-kontroll-studier?

10010E-

50100E+

D-D+

100010E-

500100E+

D-D+

3,7110

10150

100==RR 8,16

101010

600100

==RR

Odds

10010E-

50100E+

D-D+

1,010010

110100

11010

250

10015050

150100

===

===

−

+

E

E

Odds

Odds

Sannolikhet för händelse genom sannolikhet för ejhändelseOddset att vara sjuk beräknas som slh(sjuk)/slh(frisk)

Oddskvot (OR)Man kan få ett relativt riskmått genom att beräkna kvoten mellan två oddsDenna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR)Om oddset för E+ är 2 och oddset för E- är 0,1 blir oddskvoten 2/0,1=20Detta tolkas som att E+ har 20 gånger så stor risk att vara sjuk som E-

12

Fall-kontroll-studier → oddskvot

10010E-

50100E+

D-D+

100010E-

500100E+

D-D+

205010100100

10010

50100

=⋅⋅

==OR 20500101000100

100010

500100

=⋅⋅

==OR

Sammanfattning fall-kontrollMan utgår från sjukdom och tittar påexponeringsbildMan kan studera flera exponeringar, men endast en sjukdomEffektiv design vid vanlig exponering och sällsynt sjukdomRelativ risk uttrycks som OR

TidsperspektivTvärsnittsstudie

Man undersöker förhållandena (t.ex. sjukdomsförekomsten) vid ett specifikt tillfälle

Longitudinell studieMan undersöker hur förhållandena ser ut under en viss tidsperiod

Prospektiv studie = man påbörjar studien innan fallen har inträffatRetrospektiv studie = man påbörjar studien efter att fallen har inträffat

13

Exempel: TidsperspektivTvärsnittsstudie: Hur många kvinnor i populationen är gravida just nu?Longitudinell studie (retrospektiv): Hur många kvinnor i populationen är gravida just nu, eller har någonsin varit gravida?Longitudinell studie (prospektiv): Hur många kvinnor i populationen blir gravidainom t.ex. 10 år?

InformationskällorEnkäter

Intervju/fylla i självTillfråga anhöriga

BiomarkörerDatabaserade register

Dödsfallsregistret, tumörregistret, medicinska födelseregistret, m.fl.Listor över anställda, studenter, etc.

Geographical Informations System (GIS)

Precision och validitetSlumpmässiga fel = upprepade mätningar ger inte samma resultatPrecision = frånvaro av slumpmässiga felSystematiska fel (bias) = mätinstrumentet mäter inte exakt det vi vill mätaValiditet = frånvaro av systematiska fel

14

Precision och validitet

Hög precision

Låg precision

Hög validitetLåg validitet

SelektionsbiasStickprovet är inte representativt för studiepopulationen

Exponeradesjuka

Oexponeradefriska

Oexponeradesjuka

Exponeradefriska

Selektionsbias – effektStudie om rökning och missfall

Rökande mammor med missfall deltar ej:Ingen verkar ha fått missfall efter att ha rökt, alltså dras slutsatsen att rökning inte är skadligtIcke-rökande mammor utan missfall deltar ej:Alla som inte röker har fått missfall, alltså dras slutsatsen att rökning inte är skadligt

15

Selektionsbias – effektStudie om rökning och missfall (forts)

Icke-rökande mammor med missfall deltar ej:Alla missfall verkar ha skett hos rökare, alltsådras slutsatsen att rökning är farligare än det faktiskt ärRökande mammor utan missfall deltar ej:Alla rökare verkar ha fått missfall, alltså dras slutsatsen att rökning är mer skadligt än det faktiskt är

Selektionsbias – effektRisken underskattas om

Exponerade sjuka ej deltarOexponerade friska ej deltar

Risken överskattas omExponerade friska ej deltarOexponerade sjuka ej deltar

SelektionsbiasFör vilken studie-population är deltagarna representativa?För vilken studie-population kan man dra slutsatser av undersökningen?

16

Recall biasSjuka och friska minns sin exponering olikaExponerade och oexponerade redogör för sjukdom olika

Recall bias – exponeringMammor med missbildade barn överdriver exponeringen (t.ex. rökning)

Det verkar som att alla med missbildade barn var exponerade, alltså överskattas risken

Mammor med friska barn underskattar exponeringen

Det verkar som att ingen med friskt barn var exponerad, alltså överskattas risken

Recall bias – exponeringMammor med missbildade barn underskattar sin exponering

Det verkar som att ingen med missbildade barn var exponerad, alltså underskattas risken

Mammor med friska barn överdriver sin exponering

Det verkar som att alla med friska barn var exponerade, alltså underskattas risken

17

Recall bias – effekterRisken överskattas om

Sjuka överdriver sin exponeringFriska underskattar sin exponering

Risken underskattas omSjuka underskattar sin exponeringFriska överdriver sin exponering

Recall bias – sjukdomExponerade på ett undersökt företag underskattar sin sjukdom

Det verkar som att exponeringen inte leder till sjukdom, alltså underskattas risken

Oexponerade på ett kontrollföretag överdriver sin sjukdom

Det verkar som att man blir sjuk även utan exponeringen, alltså underskattas risken

Recall bias – sjukdomExponerade överdriver sin sjukdom

Det verkar som att alla exponerade blir sjuka, alltså överskattas risken

Oexponerade underskattar sin sjukdomDet verkar som att man inte blir sjuk om man inte är exponerad, alltså överskattas risken

18

Recall bias – effekterRisken överskattas om

Exponerade överdriver sin sjukdomOexponerade underskattar sin sjukdom

Risken underskattas omExponerade underskattar sin sjukdomOexponerade överdriver sin sjukdom

IntervjuarbiasIntervjuaren lägger in personliga tolkningar i frågeställningarna Man samlar in data på olika sätt för fall och kontroller / exponerade och oexponeradeExempel: Fallen intervjuas av läkaren medan kontrollerna får en enkät hemskickad

FelklassificeringBias kan leda till felklassificeringDetta innebär att

En frisk antas vara (klassas som) sjukEn sjuk antas vara friskEn exponerad antas vara oexponeradEn oexponerad antas vara exponerad

19

Felklassificering – exempelMamma anger inte att hon har rökt –exponerad klassas som oexponerad… eller minns inte riktigt när hon slutade röka – oexponerad klassas som exponeradArbetare vill inte erkänna att han har ont –sjuk klassas som frisk… eller överdriver sina smärtor – frisk klassas som sjuk

Oberoende felklassificeringMammor till friska och missbildade barn har samma ”risk” att överdriva eller underskatta exponering

Risken att bli felklassad vad gäller exponering beror inte av sjukdomsstatus

Exponerade och oexponerade arbetare har lika stor ”risk” att överdriva eller underskatta sin sjukdom

Risken att bli felklassad vad gäller sjukdom beror inte av exponeringsstatus

Detta kallas oberoende felklassificering

Oberoende felklassificeringGrupperna ”späds ut”

Resulterar i att nollhypotesen stärksMan missar att förkasta när man borde ha gjort det

20

Beroende felklassificeringMammor med missbildade barn har större ”risk” att överdriva sin exponering än de med friska barn

Risken att bli felklassad vad gäller exponering beror av sjukdomsstatus

Exponerade arbetare har större ”risk” att överdriva sin sjukdom

Risken att bli felklassad vad gäller sjukdom beror av exponeringsstatus

Detta kallas för beroende felklassificering

Beroende felklassificering

Stärker H0

Falskt positiv

Under-skattar

Falskt positiv

Stärker H0

Över-driver

SjukaFriska

Falskt positiv

Stärker H0

Under-skattar

Stärker H0

Falskt positiv

Över-driver

OexpExp

Vilken sorts fel?I en undersökning bland bilförare uppgav 90% att de var bättre förare än genomsnittet

Fel lägesmått?Selektionsbias?Felklassificering?

21

Confounding

Confounder = en faktor som förändrar (stör) förhållandet mellan exponering och utfallKallas även konfounder, störfaktor eller skensamband

Exponering Utfall (t.ex. sjukdom)?

Exempel: Paritet och Down’s syndrom

0

0.5

1

1.5

2

1 2 3 4 5+

Exempel: Paritet och Down’s syndrom

0123456789

10

<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+

1 2 3 4 5+

22

ConfoundingFör att vara en confounder skall faktorn

vara associerad med exponeringenvara associerad med utfalletinte ligga i kausalkedjan

Behöver inte vara biologiskt associerad, utan kanuppkomma genom snedfördelning i stickprovet

Exp Utfall

Confounder

MatchningAntag att ålder är en confounderMatcha på ålder (i förväg!)För varje 32-årigt fall välj en 32-årig kontroll (individuell matchning)Hitta kontroller så att åldersfördelningen är lika i båda grupperna (gruppmatchning)

StratifieringAntag att kön är en confounderAnalysera män och kvinnor var för sigGruppvis analyser – grupp = strataSpecialfall: Analysera bara kvinnor (restriktion)

23

JusteringDet vanligaste sättetInte samma justering som i ”justerat R2”Man tar hänsyn till andra faktorer så att riskestimatet blir oberoende av dessaEn åldersjusterad risk för kvinnor vs män innebär att kvinnor har denna risk oavsett ålderMedför risk för bredare konfidensintervall

Justering – exempelExponerade: 98 av 144 är sjuka, d.v.s. risken för sjukdom är 0,68Oexponerade: 21 av 101 är sjuka, d.v.s. risken för sjukdom är 0,21Riskkvoten är 3,23Exponerade har drygt 3 gånger så hög risk

3,23Risk-kvot

0,210,68Risk

8046Frisk

2198Sjuk

E-E+

Justering – exempel

Andelen E+ skiljer mellan män (73%) och kvinnor (44%)Andelen sjuka skiljer mellan män (36%) och kvinnor (50%)Kön är alltså en confounder

0,150,44Risk2952Frisk540SjukE-E+Män

0,490,50Risk3426Frisk3326SjukE-E+Kvinnor

24

Justering – exempel

47,050,044,0=

+⋅+⋅

kvinnormän

kvinnormän

nnnn 32,049,015,0

=+

⋅+⋅

kvinnormän

kvinnormän

nnnn

Viktad risk för exponerade: Viktad risk för oexponerade:

Den könsjusterade risken för exponerade är 0,47/0,32 = 1,49

0,150,44Risk2952Frisk540SjukE-E+Män

0,490,50Risk3426Frisk3326SjukE-E+Kvinnor

Effektmodifiering

Om man får olika riskestimat för olika nivåer av en variabel kallas denna variabel för en effektmodifierareExempel: I en studie om ryggsmärtor (utfall) vid datorarbete (exponering) visade det sig att hos kvinnor förelåg en ökad risk, men hos män syntes ingen effekt.

Kön är en effektmodifierare

Datorarbete och ryggsmärta

0

1

2

3

4

5

1-2 h/dag 3-4 h/dag 5-6 h/dag 7-8 h/dag

Män Kvinnor

25

Viktigt!Resultat från epidemiologiska studier kan tillämpas på populationer, inte på individer!

Rökare har ökad risk för lungcancer MEN alla rökare får inte lungcancerFör (i princip) alla utfall finns flera faktorer som spelar inJämför förklaringsgrad!

Diagnostiska testSensitivitet och specificitet är två egenskaper hos diagnostiska testSensitivitet är sannolikheten att ett diagnostiskt test klassar sjuk som sjuk

Om patienten har urinvägsinfektion, hur stor sannolikhet är det att en nitritsticka visar positivt?

Specificitet är sannolikheten att ett diagnostiskt test klassar frisk som frisk

Om patienten inte har urinvägsinfektion, hur stor är sannolikheten att en nitritsticka visar negativt?

Diagnostiska test

dc-ba+Test-+

Sjukdom

Sensitivitet=a/(a+c)

Specificitet=d/(b+d)

Om prevalensen av sjukdomen ökar kommer A, B, C och D att förändras, men sensitiviteten och specificiteten kommer ej att påverkas!

26

Frisk eller sjuk?

FriskaSjuka

Sensitivitet och specificitetDiagnostiska test utgår ofta från ett medicinskt referensvärdeOm patienten har ett värde högre än referensvärdet klassas h-n som sjukSänker man referensvärdet hittar man fler sjuka… (sensitiviteten ökar)… men fler friska klassas som sjuka (specificiteten minskar)

Sensitivitet och specificitet

27

ExempelHälsoundersökning med tumörmarkör

Kostnad 48:-Åtgärdsgräns 50 µg/L → sensitivitet = 75%, specificitet = 98%

Exakt metod finns, men är dyrareHur gör man för att…

… inte missa någon person med tumör?… minimera kostnaderna?

Exempel (forts)Sänk åtgärdsgränsen för det billiga testet

Sensitiviteten ökar, d.v.s. fler sjuka hittasSpecificiteten minskar, d.v.s. fler friska klassas som sjuka

Gör uppföljning med det dyra testetFelklassade friska får rätt diagnos

Diagnostiska testPrediktiva värden anger hur stor tilltro man kan sätta till provresultatenPositivt prediktivt värde (+PV) är sannolikheten att klassad sjuk (pos provresultat) är sjuk

Om nitritstickan visar positivt, hur stor är sannolikheten att patienten har urinvägsinfektion?

Negativt prediktivt värde (-PV) är sannolikheten att klassad frisk (neg provresultat) är frisk

Om nitritstickan visar negativt, hur stor är sannolikheten att patienten inte har urinvägsinfektion?

28

Diagnostiska test

dc-ba+Test-+

Sjukdom

Sensitivitet=a/(a+c)

Specificitet=d/(b+d)

+PV = a/(a+b)

-PV = d/(c+d)

Om prevalensen av sjukdomen ökar kommer A, B, C och D att förändras, och de prediktiva värdena kommer att bli annorlunda!

ExempelVi använder samma test som i tidigare exempel → 75% sensitivitet och 98% specificitet

På en grupp patienter remitterade p.g.a. misstanke om sjukdom (totalt 500, varav 400 sjuka och 100 friska)Vid en hälsoundersökning (totalt 500, varav 40 sjuka och 460 friska)

Exempel (forts) – remitteradeSensitivitet 75% → 300 av 400 sjuka klassas som sjukaSpecificitet 98% → 98 av 100 friska klassas som friskaPV+ = 300/302 = 99%Slh att diagnos ”sjuk”betyder sjuk är 99%PV- = 98/198 = 49%Slh att diagnos ”frisk”betyder frisk är 49% 100400

98100-

2300+Test

-+

Sjd

29

Exempel (forts) – hälsokontrollSensitivitet 75% → 30 sjuka klassas som sjukaSpecificitet 98% → 450 friska klassas som friskaPV+ = 30/40 = 75%Slh att diagnos ”sjuk”betyder sjuk är 75%PV- = 450/460 = 98%Slh att diagnos ”frisk”betyder frisk är 98% 46040

45010-

1030+Test

-+

Sjd

Diagnostiska testSensitivitet och specificitet är egenskaper hos testet och påverkas inte av sjukdomsfrekvensen i populationenPrediktiva värden är beroende av testets egenskaper och sjukdomsförekomsten i populationen

Epi-övningenDesigna epidemiologiska studier

Fall-kontroll / kohortTvärsnitt / prospektiv / retrospektivInformationskällorFelkällor

Inte räknestuga!