Studi Populasi

Sebanyak 20.869 anak-anak dengan usia antara 9 dan 16 tahun

diberikan Vaksin (13920) atau plasebo (6949). Sebanyak 2000 anak-anak

diberikan vaksin yang berefek togenicity dan imunogenisitas dengan dibagi

menjadi subkelompok yaitu 1334 di kelompok vaksin dan 666 pada kelompok

kontrol (Lampiran Tambahan dalam Gambar. S2). Nomor dari anggota peserta

dari masing-masing negara adalah sebagai berikut: Kolombia, 9743 (921 di

subkelompok); Brasil, 3548 (300 di subkelompok); Meksiko, 3464 (327 di

subkelompok); Honduras, 2799 (300 di subkelompok); dan Puerto Rico, 1315

(152 di subkelompok). Lebih dari 95% dari peserta masing-masing kelompok

menerima semua tiga suntikan, dan 90% di masing-masing kelompok yang

termasuk dalam per-protokol analisis efektif.

Pada permulaan, dua kelompok penelitian adalah sekelompok yang

hampir sama sehubungan dengan usia dan perbandingan jenis kelamin (Tabel

1). Pada subkelompok vaksin yang berefek togenicity dan imunogenisitas yaitu

79,4% dari anak-anak memiliki respon yang sudah ada sebelumnya terhadap

satu atau lebih VCD serotipe pada PNRT pada pengujian: 724 dari 967 anak

(74,9%) 9 sampai 11 tahun dan 819 dari 977 anak (83,8%) yang berusia 12

sampai 16 tahun.

Insiden VCD

Sebanyak 10.053 episode demam yang dilaporkan, dengan

mengumpulkan sampel darah sebanyak 99,9% , termasuk 8.965 sampel (89,2%)

yang dikumpulkan dalam waktu 5 hari setelah onset demam.

HASIL

*Plus-Minus adalah nilai dari ± SD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok.

†Populasi untuk per-protokol analisis efikasi termasuk peserta yang menerima semua tiga suntikan menurut protokol dan yang tidak hadir dengan salah satu kriteria dalam daftar yang sudah ditentukan (lihat Lampiran Tambahan).

‡Populasi untuk analisis keselamatan termasuk semua peserta yang menerima setidaknya satu suntikan, dan peserta dievaluasi sesuai dengan dosis pertama diterima.

§Populasi untuk analisis imunogenisitas, termasuk semua peserta dalam imunogenisitas . subkelompok yang menerima setidaknya satu injeksi yang memiliki sampel darah dan hasil setelah menerima injeksi spesifik

¶Dengue seropositif didefinisikan sebagai titer dari 10 atau lebih tinggi pada tes plaque-reduction neutralization (PRNT50). Menjadi penyebab serotipe reaktivitas silang setelah terjadi infeksi, tingkat terdaftar dari serotipe spesifik seropositif pada Prnt mungkin tidak mewakili persentase sebenarnya dari peserta yang telah terinfeksi dengan masing-masing serotipe.

VCD itu didiagnosis pada 668 episode di antara 662 anak (3 anak-anak

dalam setiap kelompok memiliki dua episode). Dikelompok kontrol, kejadian

keseluruhan VCD adalah 3,8 kasus per 100 orang-tahun berisiko antara bulan

13 dan 25 dan 2,9 kasus per 100 khususnya tahun selama periode 25-bulan

penuh, dengan variasi kejadian dan serotipe di antara negara-negara (Lampiran

Tambahan di Tabel S1).

Keefektifan Vaksin

Dalam analisis per-protokol, keefektifan vaksin adalah 60,8% (95%

confidence interval [CI], 52,0 untuk 68,0), atas dasar 176 kasus VCD di

kelompok vaksin dan 221 pada kelompok kontrol yang didiagnosis lebih dari 28

hari setelah dosis ketiga(Hasil primer) (Tabel 2). Dalam analisis untuk

pengobatan, yang mencakup semua anak-anak yang menerima setidaknya satu

suntikan dari bulan ke 0 sampai bulan 25,

*Kasus didefinisikan sebagai episode virologi pertama dikonfirmasi dengue (VCD) dengan cara tes ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) untuk dengue nonstruktural protein 1 antigen, skrining dengue pada reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaksi kuantitatif (RT-PCR) assay, atau serotype spesifik RT-PCR. Di antara kasus VCD 90% memiliki hasil positif untuk kedua RNA dengue dan nonstruktural protein 1 antigen, 6% untuk RNA dengue saja, dan 2% untuk nonstruktural protein 1 antigen saja.

†Data untuk tahun yang berisiko adalah waktu kumulatif dalam tahun sampai VCD didiagnosis atau sampai akhir aktif periode tindak lanjut.yang episode virologi pertama. Nilai ini adalah jumlah unit masing-masing waktu dimana peserta berkontribusi pada analisis.

‡Kepadatan kejadian dihitung sebagai jumlah kasus dibagi dengan orang-tahun kumulatif beresiko.

§Enam peserta (3 di masing-masing kelompok) yang memiliki dua episode VCD memiliki serotipe berikut: 2 peserta, tidak diketahui serotipe sebuah serotipe 2;1 peserta, serotipe 1 dan 2; 1 peserta, serotipe 1 dan 3; 1 peserta, serotipe 3 dan 1; dan 1 peserta, dua serotipe yang tidak diketahui.Sebanyak 14 peserta (6 dalam kelompok vaksin dan 8 pada kelompok kontrol) memiliki dua serotipe terdeteksi selama episode febris

dengan semua episode kecuali dua terjadi setelah injeksi ketiga; 7 peserta memiliki serotipe 1 dan 2 (1 setelah injeksi pertama), 5 peserta memiliki serotipe 1 dan 3 (1 setelah penyuntikan kedua), dan 2 peserta memiliki serotipe 2 dan 3

Kemanjuran vaksin adalah 64,7% (95% CI,58,7-69,8) (Tabel 2). Selain

itu, keberhasilan diamati antara dosis pertama dan dosis kedua dan antara dosis

kedua dan ketiga

dosis (Lampiran Tambahan dalam Tabel S2) dan selama periode 25 bulan (Gbr.

1).

Khasiat tertinggi untuk serotipe 4 dan rendah untuk serotipe 2. Untuk

semua empat serotipe, semakin rendah batas interval kepercayaan semakin

meningkat yaitu 95% untuk khasiat vaksin lebih dari 0 di kedua per- protokol

tersebut dan intention-to-treat analisis (Tabel 3).Khasiat serupa pada kedua

kelompok usia adalah 83,7% (95% CI, 62,2-93,7) di antara anak-anak yang

memiliki antibdi terhadap dengue pada awal dibandingkan dengan 43,2% (95%

CI, -61,5 ke 80,0) di antara mereka yang tidak berpengaruh (Lampiran

Tambahan di Tabel S2). Keampuhan vaksin bervariasi menurut negara

(Lampiran Tambahan di Tabel S1).

Ada 17 rumah sakit untuk VCD setelah setidaknya satu suntikan pada

kelompok vaksin dibandingkan dengan 43 rumah sakit di kelompok kontrol,

untuk keampuhan vaksin dari 80,3% (95% CI,64,7-89,5). Di antara anak-anak

yang dirawat di rumah sakit, keempat serotipe yang terdeteksi, dan anak lebih

sedikit pada kelompok vaksin daripada dikelompok kontrol memiliki jenis

perdarahan, manifestasi viceral, atau kebocoran plasma dengan tanda-tanda

klinis (Tambahan di Tabel S3). Panjang rata-rata rawat inap adalah 6 hari dalam

kelompok vaksin dan 4 hari di kelompok kontrol, terdapat perbedaan yang tidak

signifikan (Lampiran Tambahan dalam Tabel S3).

Ada 12 kasus demam berdarah yang parah: 1 dalam kelompok vaksin

(serotipe 1) dan 11 di kontrol Kelompok (3 kasus serotipe 1, 4 kasus serotipe

2,3 kasus serotipe 3, dan 1 kasus serotipe 4).Efisiensi terhadap dengue berat

adalah 95,5% (95%CI, 68,8-99,9) setelah injeksi pertama dan 91,7% (95% CI,

31,4-99,8) setelah injeksi ketiga. Sebelas dari pasien dengan VCD parah

memiliki dengue berdarah demam (menurut definisi WHO): 1 pasien dalam

kelompok vaksin (kelas 2) dan 10 pasien pada kelompok kontrol (2 pasien-

dengan kelas 1 dan 8 pasien dengan kelas 2).Efisiensi terhadap demam berdarah

dengue adalah 95,0% (95% CI, 64,9-99,9) setelah injeksi pertama dan 90,0%

(95% CI, 10,7-99,8) setelah injeksi ketiga. Episode tunggal dengue demam

berdarah pada kelompok vaksin itu separah berdasarkan hanya hasil

laboratorium; anak tidak dirawat di rumah sakit.

Keselamatan, Reactogenicity, dan Imunogenisitas

Efek samping yang serius dalam waktu 28 hari setelah injeksi dilaporkan

di 121 anak: 81 dari 13.915 anak (0,6%) pada kelompok vaksin dan 40 dari

6.939 (0,6%) pada kelompok kontrol (Tabel 4).Tidak ada kematian terjadi

selama periode ini. Dalam Waktu seluruh periode penelitian, tingkat kejadian

merugikan pada kedua kelompok yang paling umum adalah infeksi dan luka

tidak dianggap berkaitan dengan vaksinasi (Lampiran Tambahan dalam Tabel

S4). Dua belas kematian (Enam di masing-masing kelompok), yang semuanya

dianggap tidak terkait dengan vaksin, yang dilaporkan. Dalam kelompok vaksin,

empat kematian akibat kecelakaan, salah satu adalah karena kegagalan

pernapasan 9 bulan setelah injeksi ketiga, dan satu adalah karena sistemik

vaskulitis dengan gagal ginjal 10 bulan setelahinjeksi ketiga.

Empat efek samping yang dianggap serius adalah vaksin terkait dengan

peneliti: tiga dari kelompok vaksin (serangan asma sedang 16 jam setelah

suntikan pertama, urtikaria alergi 4 jam setelah penyuntikan kedua, dan

polineuropati perifer akut yang terkait dengan meningitis viral 3 hari setelah

injeksi pertama, tanpa mendeteksi mampu virus vaksin dalam sampel) dan satu

di kelompok kontrol (gangguan visual transient 1 hari setelah suntikan

pertama). Seperlima serius merugikan pada kelompok vaksin (kejang yang

idiopatik 18 jam setelah injeksi pertama, tanpa mendeteksi virus dalam vaksin

sampel) yang tidak dinilai vaksin yang berhubungan dengan peneliti. Kelima

anak pulih sepenuhnya tanpa gejala sisa. Tidak ada kasus penyakit viscerotropic

atau neurotropik (Peristiwa yang merugikan kepentingan khusus, karena vaksin

ini didasarkan tulang belakang dari yellow fever vaccine virus) atau reaksi

anafilaksis parah terkait dengan vaksin. Dalam reactogenicity dan

imunogenisitas subkelompok, tingkat dan profil dari reaksi diminta dan tidak

diinginkan yang merugikan peristiwa serupa di kelompok vaksin dan plasebo

(Lampiran Tambahan diTabel 4; dan Tabel S5, S6, S7 ).

Titer rata-rata geometrik antibodi terhadap setiap serotipe meningkat

setelah vaksinasi di kelompok vaksin tetapi tidak pada kelompok kontrol

(Lampiran Tambahan dalam Table S8). Di Kalangan anak-anak dengan status

yang seronegatif pada awal, geotiter antibodi rata-rata metrik meningkat setelah

dosis kedua dan ketiga vaksin, tetapi dalam tingkatan yang lebih rendah

dibandingkan pada anak-anak dengan status seropositif pada awal.