Perkembangan paru-paru pada janin adalah waktunya untuk mencapai kelancaran transisi ke menghirup udara luar pada bayi yang normal. Perkembangan organ yang kompleks ini dapat terganggu atau terputus oleh kelainan kehamilan terutama berkaitan dengan prematuritas. Efek dari kelainan kehamilan terkait pada paru-paru janin dapat baik dapat menambah atau mengurangi kemungkinan fungsi paru-paru yang baik saat melahirkan. Dokter memiliki sejumlah perawatan untuk meningkatkan fungsi paru-paru setelah ini persalinan normal, sehingga fungsi paru-paru tidak lagi membatasi kelangsungan hidup bagi sebagian besar bayi prematur.Kisah sukses yang paling luar biasa dalam kedokteran perinatal termasuk penggunaan kortikosteroid antenatal untuk mengurangi kejadian sindrom pernafasan distress (RDS), perawatan surfaktan untuk RDS, dan strategi perawatan dalam respirasi meningkat. Keberhasilan ini dihasilkan dari penelitian pengembangan paru-paru dan pematangan yang dimulai dengan korelasi penurunan kadar surfaktan dengan kegagalan pernafasan pada bayi prematur oleh Avery dan Mead pada tahun 1959. Yang pertama manfaat klinis langsung adalah pengembangan oleh Gluck dan rekannya pada tahun 1971 dari rasio lecithinsphingomyelin dengan menggunakan cairan ketuban untuk memprediksi risiko RDS pada bayi prematur. Komponen surfaktan lain, fosfatidilgliserol, kemudian dikembangkan untuk pengujian kematangan paru-paru. Berdasarkan studi pada janin domba, Liggins dan Howie menunjukkan penurunan kejadian di RDS dengan perawatan ibu dengan kortikosteroid pada tahun 1972. Banyak peneliti kemudian mengembangkan pengobatan surfaktan untuk RDS dan penyakit paru-paru neonatal lainnya.Kemajuan baru-baru ini dengan pendekatan yang kurang invasif bagi pernafasan juga telah memberikan kontribusi hasil yang lebih baik. Kemajuan di masa depan dengan masalah yang lebih keras akibat lahir sangat prematur, seperti pertumbuhan paru yang abnormal dan cedera paru yang mengakibatkan displasia bronkopulmoner (BPD), akan tergantung pada pemahaman jalur sinyal pada tingkat molekuler yang mengatur pengembangan paru-paru normal dan abnormal. Bab ini akan menjelaskan perkembangan paru-paru normal dan kemudian memperkenalkan konsep yang berkaitan dengan pematangan paru-paru yang relevan secara klinis pada akhir kehamilan.

Pengembangan paru yang normalTahap embrionik (3 sampai 7 minggu setelah pembuahan)paru Primordial muncul sebagai hasil dari endoderm foregut sekitar 22 hari setelah pembuahan (Gbr. 15-1). Sebuah bud paru muncul pada 26 hari dan tumbuh ke dalam mesenkim sekitar paralel foregut ke kerongkongan primitif. Lung bud yang diturunkan dari sel epitel membentuk tubulus yang membagi dalam dua cabang pada hari ke 28 yang bercabang menjadi bronkus mainstem kanan dan kiri, dan lanjut bercabang dengan inisiasi pengembangan pembuluh darah paru-paru. Pada akhir tahap embrio, pemisahan trakea dan esofagus selesai, dengan koneksi vaskular ke kiri dan atrium kanan. Faktor transkripsi dan molekul sinyal mengatur proses ini, seperti yang diidentifikasi dengan model sistem transgenik dan lainnya (Tabel 15-1). Penghapusan faktor pertumbuhan fibroblast-10 (FGF-10) atau penghapusan senyawa protein DNA yang mengikat jari zinc Gli2 dan Gli3 akan mengganggu perkembangan trakea. Kekurangan asam retinoat dapat mengganggu awal morfogenesis paru-paru, seperti penghapusan reseptor asam retinoat. Sinyal asam retinoat mengatur ekspresi spasial dan temporal gen homeoboks (Hox) dalam paru-paru embrio. Anggota keluarga FGF bertindak melalui reseptor FGF tertentu juga memodulasi percabangan nafas, seperti yang ditunjukkan oleh kelainan struktural yang dihasilkan dari sinyal yang terganggu atau penghapusan sinyal. Relevansi klinis, kelainan pada hasil pengembangan paru-paru embrio pada esofagus dan atresia trakea, trakea fistula esofagus, agenesis paru, dan cacat pada lobus paru.

TAHAP PSEUDOGLANDULAR (5 sampai 17 MINGGU)Periode pseudoglandular ditandai dengan pembagian progresif untuk 15 sampai 20 generasi saluran udara, tergantung pada panjang segmen saluran napas dan posisi lobus. Saluran udara berkembang dilapisi dengan sel kuboid sederhana yang mengandung banyak glikogen. Diferensiasi epitel adalah sentrifugal, sehingga tubulus distal paling dilapisi dengan sel yang dibeda-bedakan, dengan diferensiasi progresif yangi lebih proksimal pada saluran udara distal.Arteri pulmonalis tumbuh dalam hubungannya dengan saluran udara, dan arteri utama yang hadir dengan 14 minggu kehamilan. Mikrovaskulatur paru berkembang dalam mesenkim di sekitar saluran udara berkembang dengan proses angiogenesis (bermunculannya pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya) dan vasculogenesis (fusi pleksus vaskular primitif, yang kemudian terhubung dengan pembuluh darah). Proses ini berada di bawah kendali faktor-faktor seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF). Pembuluh darah paru berkembang secara paralel oleh angiogenesis dan vasculogenesis, tetapi dengan pola yang berbeda yang demarcates pada segmen paru dan subsegmen. Pada akhir tahap pseudoglandular, saluran udara, arteri, dan vena telah dikembangkan dalam pola yang sesuai dengan yang ditemukan pada orang dewasa. Diafragma akan memisahkan dada dari perut selama tahap perkembangan paru-paru, dan kegagalan diafragma untuk menutup hasil dalam hernia diafragma dan hipoplasia paru.

Tahap Canalicular (16 sampai 26 minggu setelah pembuahan)Tahap canalicular merupakan transformasi dari paru-paru previable ke paru-paru yang berpotensi layak yang dapat bertukar gas. Tiga peristiwa besar selama tahap ini adalah penampilan acinus tersebut, pengembangan penghalang udara-darah yang potensial, dan diferensiasi epitel dengan dimulainya sintesis surfaktan dalam alveolar sel epitel tipe II. Acinus ini adalah seberkas distal saluran udara yang berasal dari bronchiole terminal. Pengembangan awal adalah langkah pertama yang penting untuk pengembangan permukaan pertukaran gas pada paru di masa depan. Mesenchyme awalnya tervaskularisasi dengan buruk di sekitar saluran udara menjadi lebih tervaskularisasi dan lebih diselaraskan dengan sel epitel saluran napas. Kapiler awalnya adalah jaringan kapiler ganda antara pulmo di masa depan. Kapiler ini kemudian menyatu untuk membentuk dasar kapiler tunggal antara permukaan pertukaran gas di masa depan. Jika jaringan kapiler ganda tidak berfusi, bayi akan memiliki hipoksemia berat dan temuan histopatologis displasia alveolar-kapiler. Dengan aposisi vaskular dekat dengan dinding saccular dan involusi mesenkim, membran pernapasan alveolar-kapiler mulai terbentuk sekitar 21 minggu. Total luas permukaan yang ditempati oleh penghalang udara-darah meningkat secara eksponensial melalui tahap canalicular, dengan penurunan resultan ketebalan rata-rata dinding dan dengan potensi peningkatan untuk pertukaran gas. Diferensiasi epitel ditandai dengan penipisan proksimal ke distal dari epitel dengan transformasi sel kuboid menjadi sel tipis yang melapisi tabung lebar. Tabung tumbuh baik dalam panjang dan lebar dengan pelemahan dari mesenkim, yang secara bersamaan tervaskularisasi. Setelah kehamilan sekitar 20 minggu pada janin manusia, tipe dewasa II sel yang mengandung glikogen mulai memiliki tubuh pipih dalam sitoplasma mereka, menunjukkan inisiasi produksi surfaktan.

TAHAP saccular (24 sampai 36 minggu setelah pembuahan)Tahap saccular adalah periode perkembangan paru-paru ketika janin prematur berpotensi layak untuk dilahirkan. Saccule adalah elemen struktural terminal paru-paru janin, yang membagi atau septasi melalui mungkin tiga generasi dengan pembentukan bronkiolus pernapasan, dan selanjutnya tiga generasi untuk membentuk saluran alveolar sebelum dimulainya "sekunder" pembentukan sekat dari saccules menjadi alveoli . Selama tahap saccular ini perkembangan paru-paru, jumlah udara meningkat dari sekitar 65.000 pada 18 minggu sampai 4 juta 32-36 minggu usia kehamilan (Gambar. 15-2). Mikrovaskulatur paru terus meningkat, seperti halnya luas permukaan gas-pertukaran paru. Paru-paru janin sensitif terhadap perawatan glukokortikoid ibu dan dapat merespon dengan peningkatan sintesis surfaktan dan dengan pelemahan mesenchymal. Paru-paru juga sensitif terhadap perkembangan hipoplasia paru. Pembentukan sekat saccular dan vaskularisasi terkait adalah tahap penting perkembangan paru-paru yang dapat dipengaruhi oleh kelainan kehamilan dan dapat mempengaruhi fungsi paru-paru setelah lahir prematur.

TAHAP alveolarAlveolarisasi dimulai pada 32-36 minggu dari saccules terminal oleh penampilan septa yang mengandung kapiler, serat elastin, dan serat kolagen. Alveoli baru dengan cepat bersekat untuk menghasilkan sekitar 100 juta alveoli diada jangka panjang dan sekitar 500 juta alveoli pada manusia dewasa. Laju pembentukan alveolar maksimal antara usia kehamilan sekitar 36 minggu dan beberapa bulan setelah lahir, dan terus meningkat perlahan-lahan melalui masa kanak-kanak. Konsep penting adalah bahwa pembangunan alveolar dimulai pada akhir perkembangan janin dan berlanjut setelah persalinan pada manusia. Proses pembentukan sekat alveolar membutuhkan serat elastin untuk tumbuh dari membran pernapasan alveolar-kapiler distal bersama dengan jaringan kapiler ganda untuk membentuk pembentukan sekat baru. Kapiler ganda kemudian menjadi kapiler tunggal dengan hilangnya mesenkim untuk membentuk, membran kapiler, tipis, alveolar baru. Proses ini membutuhkan elastin, kolagen, dan ketetapan ekstraseluler matriks oleh faktor pertumbuhan fibroblast dan reseptor dan faktor transkripsi seperti FOXA2, TTFI, dan GATA6. Tema pengembangan paru-paru adalah bahwa unsur-unsur peraturan yang penting untuk perkembangan paru-paru embrio dan canalicular juga penting selama perkembangan paru terminal dengan pembentukan sekat alveolar, meskipun dengan peran dan lokalisasi yang berbeda.Sistem surfaktan sepenuhnya matang pada akhir kehamilan karena surfaktan kecukupan sangat penting untuk kelangsungan hidup bayi baru lahir. Pada tikus, pematangan surfaktan selesai pada saccular paru-paru, sebagai alveolarisasi terjadi setelah lahir. Dalam model tikus, baik ibu dan janin berkontribusi pada sinkronisasi pematangan paru dengan pengiriman jangka. Kelainan genetik berbasis surfaktan dapat hadir sebagai RDS setelah kelahiran karena adaptasi pernapasan yang buruk. Ini termasuk dalam kelainan pada protein surfaktan (SPs) SP-B dan SP-C dan sebuah transporter ABCA3 intraseluler yang merupakan bagian integral penyimpanan surfaktan dalam tubuh pipih.

Hipoplasia paruMeskipun anomali perkembangan embrio kadang-kadang menyebabkan atresia paru unilateral dan sindrom segmentasi paru yang abnormal, sindrom hipoplasia paru jauh lebih umum. Dalam seri otopsi yang tidak dipilih, paru-hipoplasia berat didiagnosis rendah 15% untuk 20% dari bayi yang telah meninggal. Mendiagnosis hipoplasia paru dengan kriteria kekakuan anatomi sehingga udara pada saluran napas menurun dan penurunan jumlah alveolar radial memakan waktu dan tidak rutin dilakukan, seperti pengukuran penurunan kandungan DNA relatif paru terhadap berat badan. Hipoplasia paru pada janin dapat diprediksi dengan USG dan Magnetic Resonance Imaging (MRI). Diagnosis dibuat setelah lahir atas dasar derajat keparahan kegagalan pernapasan dan asosiasi klinis.Janin harus menjaga volume cairan yang tepat pada paru janin dalam pulmo dan memiliki frekuensi yang normal dan amplitudo gerakan pernapasan janin untuk paru-paru untuk tumbuh secara normal. volume cairan paru Janin dapat dikurangi baik dengan kompresi dada eksternal (misalnya, oligohidramnion) atau ruang pendudukan di rongga dada (misalnya, hernia diafragma). Kondisi yang terkait dengan hipoplasia paru tercantum dalam Kotak 15-1. Sindrom kompresi thorax adalah yang paling merusak pertumbuhan paru selama periode canalicular pengembangan paru-paru manusia, setelah usia kehamilan 16 hingga 26 minggu. Oligohidramnion tidak terkait dengan anomali ginjal tidak selalu mengakibatkan hipoplasia paru. Namun, di awal kehamilan terjadi, semakin parah akan, semakin lama oligohidramnion akan berlangsung, dan semakin besar kemungkinan akan bahwa hipoplasia paru yang parah akan terjadi. Namun, beberapa bayi yang dilahirkan setelah beberapa minggu oligohidramnion akibat prematur atau prematur pecah ketuban dapat memiliki fungsi paru-paru yang baik. Hipoplasia paru, meskipun pemeliharaan cairan paru janin tampaknya normal dan volume cairan ketuban, dapat terjadi pada bayi dengan kerusakan sistem saraf pusat yang parah dari infeksi atau perkembangan neuropati dan miopati. Bayi dengan trisomi 21 atau sindrom lain mungkin memiliki perkembangan anomali paru atau mungkin memiliki pola pernapasan janin abnormal yang berkontribusi terhadap hipoplasia paru.Hernia diafragma adalah penyebab paling umum dari hipoplasia paru yang dihasilkan dari kompresi paru. Paru-paru pada sisi hernia diafragma sering parah hipoplasia, dan paru-paru kontralateral juga hipoplasia. Dalam model hewan, pematangan sistem surfaktan tertunda dalam paru-paru yang hipoplasia yang dihasilkan dari hernia diafragma. Komponen Surfaktan mengalami penurunan dalam cairan ketuban dari bayi dengan hernia diafragma. Intervensi untuk menghalangi trakea janin akan menyebabkan paru-paru janin untuk menggembung dengan cairan paru janin. Distensi paru ini akan merangsang pertumbuhan paru-paru, tetapi dapat menurunkan jumlah sel tipe II dan jumlah surfaktan. Sebagai aturan umum, paru-paru janin berkembang normal jika dikompresi, jika runtuh karena kehilangan cairan paru janin, atau jika berlebihan.Bayi dengan hernia diafragma dan dengan derajat yang lebih ringan dari hipoplasia paru dapat didukung dengan ventilasi mekanik. Upaya untuk mencapai pertukaran gas normal dan oksigenasi dengan ventilasi mekanis yang berlebihan akan menyebabkan cedera paru yang parah. Pendekatan lembut untuk ventilasi mekanis, bersama-sama dengan penggunaan selektif extracorporeal membrane oxygenation, dan koreksi bedah hernia diafragma tertunda yang mengakibatkan kelangsungan hidup 80% untuk bayi tanpa anomali lainnya.Cairan Paru JaninSaluran udara janin diisi dengan cairan sampai janin dilahirkan dan inisiasi ventilasi. Informasi kuantitatif tentang cairan paru janin telah datang dari studi dengan domba janin; sonografi dan patologis yang tersedia untuk manusia. Paru-paru janin yang mendekati aterm berisi cairan yang cukup untuk menjaga jalan nafas diperluas menjadi sekitar 25 mL / kg berat badan, yang mirip dengan kapasitas residual fungsional setelah menghirup udara. Komposisi cairan paru janin adalah unik dibandingkan dengan cairan janin lainnya. Kandungan klorida tinggi, bikarbonat rendah, dan protein rendah karena epitel janin pada dasarnya kedap protein. transportasi Aktif klorida oleh sel epitel dengan pergerakan air pasif menyebabkan 4 sampai 5 ml / kg / jam produksi cairan paru janin nanti kehamilan. produksi Bersih cairan paru janin adalah sekitar 400 mL / hari untuk 4 kg domba janin. Pada manusia, sekitar setengah dari cairan ditelan setengah bercampur dengan cairan ketuban dengan pernapasan janin. Tekanan dalam trakea janin melebihi bahwa dalam cairan ketuban sekitar 2 mm Hg, menghasilkan resistensi outflow yang mempertahankan volume cairan paru janin. Sekresi cairan paru janin terutama fungsi metabolisme intrinsik dari pengembangan alveolar dan epitel jalan nafas, karena perubahan tekanan hidrostatik pembuluh darah, tekanan trakea, dan gerakan pernapasan janin tidak sangat mempengaruhi produksi cairan paru janin.Meskipun cairan paru janin sangat penting untuk pengembangan paru-paru yang normal, hal yang sama penting untuk adaptasi pernapasan neonatal normal. Produksi cairan paru janin dapat benar-benar berhenti dan adsorpsi cairan dimulai pada janin domba hampir aterm yang diberi infus epinefrin pada konsentrasi yang mendekati tingkat epinefrin pada selama persalinan.perubahan epitel yang responsif Epinefrin pada wilayah udara dari sekresi cairan penyerapan cairan tidak ada dalam janin domba yang prematur, tetapi dapat disebabkan oleh kortisol jangka pendek dan infus triiodothyronine. Dengan demikian, pembersihan cairan paru janin tergantung pematangan dan diinduksi. Dalam kelinci percobaan aterm, penghambatan fungsi saluran natrium dalam penundaan pembersihan cairan dan menyebabkan gangguan pernapasan, menunjukkan bahwa transportasi natrium sangat penting untuk pembersihan cairan saluran napas setelah lahir.Dalam janin domba, volume cairan paru berkurang pada hari-hari sebelum persalinan untuk sekitar 65% dari volume maksimal hadir selama hidup janin. Selama persalinan aktif dan persalinan, 30% dari cairan dibersihkan dari saluran udara dan alveoli, hanya menyisakan sekitar 35% dari cairan paru janin akan terserap dan dibersihkan dari paru-paru dengan pernapasan. Sebagian besar cairan bergerak cepat ke dalam ruang interstitial dan kemudian langsung ke pembuluh darah paru, dengan clearance kurang dari 20% dari cairan limfatik oleh paru. Pembukaan cairan dari ruang interstitial terjadi selama berjam-jam. Pre-persalinan, persalinan, dan penting dari jumlah cairan paru-paru yang akan hadir di saat inisiasi awal janin akan menghirup udara. Volume cairan alveolar normal di paru yang bernapas hanya sekitar 0,3 mL / kg.

surfaktanKOMPOSISI SURFAKTAN Surfaktan dalam paru-paru dari semua spesies mamalia adalah 70% sampai 80% fosfolipid, protein sekitar 8%, dan sekitar 8% lipid netral, terutama kolesterol (Gambar. 15-3). Spesies fosfatidilkolin dari fosfolipid berkontribusi sekitar 70% berat untuk surfactant. Komposisi fosfolipid dalam surfaktan berbeda dari komposisi lipid dari jaringan paru-paru atau organ lainnya. Sekitar 50% dari spesies fosfatidilkolin jenuh, bahwa dalam asam lemak yang ke glycerolphosphocholine backbone adalah asam lemak jenuh asam palmitat 16-karbon. Fosfatidilkolin jenuh ini adalah komponen aktif yang permukaan utamanya adalah surfaktan. fosfatidilgliserol fosfolipid asam membentuk 4% sampai 15% dari fosfolipid dalam surfaktan dari spesies yang berbeda. Komposisi fosfolipid dalam surfaktan merupakan perubahan lipoprotein kompleks selama akhir kehamilan. Fosfolipid surfaktan dari janin yang belum matang atau bayi baru lahir mengandung jumlah phosphatidylinositol yang relatif besar, dan jumlah ini menurun sebagai fosfatidilgliserol muncul dengan kematangan paru-paru. Meskipun fosfatidilgliserol merupakan penanda untuk kematangan paru-paru, kehadirannya tidak diperlukan untuk fungsi surfaktan normal.Banyak protein terisolasi dengan surfaktan dari lavage alveolar adalah protein serum yang tidak spesifik untuk surfaktan. Namun, empat SP telah ditandai dan fungsi mereka sebagian dijelaskan. Protein SP-A dan SP-D telah terkait struktur dan diklasifikasikan sebagai collectins, karena mereka mengikat lektin karbohidrat dengan cara yang tergantung kalsium. 26-kDa monomer dari SP-A, yang sangat glikosilasi, dirakit sebagai kompleks enam tetramer sekitar 650 kDa. Protein memiliki domain kolagen seperti yang memfasilitasi pembentukan tetramer, dan domain karbohidrat. SP-A dinyatakan terutama dalam jenis sel II dan sel Clara pada akhir-kehamilan dan paru-paru matang. SP-A muncul dalam cairan paru janin dan cairan amnion secara paralel dengan fosfolipid surfaktan selama akhir kehamilan. SP-A memiliki asosiasi dengan surfaktan dan diperlukan untuk pembentukan tubular mielin. SP-A bisa menjadi sistemik. Cacat di pertahanan host dapat dikoreksi dengan mengobati tikus yang kekurangan SP-A- dengan SP-A. Polimorfisme genetik dalam SP-A telah dikaitkan dengan peningkatan risiko RDS.Bayi yang lahir dengan rasio rendah SP-A untuk surfaktan fosfolipid berada pada peningkatan risiko untuk kematian dan displasia bronkopulmoner. Tingkat SP-A juga rendah pada model baboon prematur dari BPD, pada bayi dengan pernapasan syncytial virus pneumonia, dan pada pasien dengan RDS akut.SP-D mirip dalam struktur dan fungsi SP-A, tetapi ada perbedaan yang jelas. 43-kDa monomer dari SP-D membentuk tetramers yang mengasosiasikan menjadi multimer 560-kDa. SP-D, yang minimal terkait dengan lipid surfaktan, dinyatakan dalam paru-paru tipe II sel, sel Clara, dan sel-sel saluran napas lain dan kelenjar. Ekspresi di paru-paru meningkat dari akhir kehamilan, dan glukokortikoid dan peradangan dapat meningkatkan ekspresi. Ini adalah protein pertahanan host bawaan yang mengikat bakteri dan jamur, dan virus agregat dengan kekhususan yang tumpang tindih dengan orang-orang dari SP-A. SP-D mempromosikan opsonisasi dan fagositosis oleh makrofag dan memodulasi respon proinflamasi leukosit dalam paru-paru. Berbeda dengan SP-A, SP-D meningkat dengan cedera paru akut. Tikus yang kekurangan SP-D telah meningkat jaringan dan kolam alveolar lipid surfaktan dan mengembangkan emfisema dengan bertambahnya usia mereka. Tikus kekurangan SP-D- telah meningkatkan respon inflamasi terhadap RSV. Tidak ada keadaan defisiensi SP-D telah diidentifikasi pada manusia, dan kontribusinya terhadap patogenesis BPD dan infeksi paru-paru pada bayi baru lahir belum dapat dijelaskan.SP-B adalah, homodimer 79-asam amino kecil sekitar 18 kDa yaitu sekitar 2% dari surfaktan berat. Hal ini diperlukan untuk kemasan normal fosfolipid surfaktan ke dalam tubuh pipih untuk sekresi. Dengan tidak adanya SP-B, sel tipe II tidak memiliki tubuh pipih dan SP-C tidak lengkap untuuk diproses. Oleh karena itu, fungsional, defisiensi SP-B juga menghasilkan defisiensi SP-C. Tikus dan manusia yang kekurangan SP-B akan segera mati setelah lahir dengan sindrom RDS yang parah. Pengobatan Surfaktan tidak efektif, mungkin karena tidak ada jalur untuk pengolahan ulang komponen surfaktan. Kekurangan SP-B yang paling sering terjadi karena mutasi frame-shift, dengan frekuensi gen dari 1 per 1000-3000 individu. Ada juga banyak mutasi lainnya di SP-B, dan mutasi defisiensi SP-B menyumbang sekitar 30% dari bayi cukup bulan yang meninggal saat lahir dari penyebab genetik adalah kemungkinan kegagalan pernapasan. Diagnosis antenatal kekurangan SP-B dapat dibuat dengan menggunakan cairan amniotic. Beberapa mutasi mengakibatkan ekspresi rendah SP-B yang dapat meningkatk dengan pengobatan glukokortikoid. Bayi dengan ekspresi yang rendah mungkin memiliki penyakit paru-paru kronis progresif dibedakan dari displasia bronkopulmoner.SP-C sangat mudah berkembang, protein 35-asam amino yaitu sekitar 2% berat surfaktan. SP-C RNA messenger dinyatakan dalam tips berkembang dari saluran udara bercabang selama pengembangan paru-paru dini. Selama akhir kehamilan, SP-C dinyatakan, diproses, dan disekresi oleh sel tipe II, dengan SP-B dan lipid sur factant dalam tubuh pipih. protein Ini yang sangat hidrofobik mempromosikan film yang adsorpsi surfaktan. Defisiensi SP-C pada tikus tidak menyebabkan kelainan perkembangan paru-paru atau kelainan mencolok dalam fungsi surfaktan. Namun, tikus mendapatkan penyakit paru-paru interstitial progresif dengan bertambahnya usia mereka. Defisiensi SP-C pada manusia juga dapat menyebabkan penyakit paru-paru interstitial progresif yang dapat hadir pada masa bayi dan dapat membuat ceptible sus- individu untuk mengembangkan RDS akut. Cedera paru akut akan mengurangi ekspresi SP-C.Defisiensi transporter ABCA3 menyebabkan defisiensi surfaktan dan RDS yang menyebabkan kematian pada bayi cukup bulan. ABCA3 melokalisasi pada membran yang membatasi tubuh pipih dalam jenis sel II. Defisiensi yang mengganggu transportasi lipid dan pembentukan tubuh pipih, sehingga defisiensi surfaktan parah. Penyakit defisiensi berbasis genetik ini lebih sering terjadi pada bayi cukup bulan daripada kekurangan SP-B atau SP-C.

Metabolisme SURFAKTAN Sel Tipe II dan makrofag adalah sel-sel yang bertanggung jawab untuk jalur utama yang terlibat dalam metabolisme surfaktan (Gbr. 15-4). Sintesis dan sekresi jalur dalam jenis sel II adalah urutan kompleks peristiwa biokimia yang mengakibatkan eksositosis badan lamellar(mengandung lipid surfaktan, SP-B, dan SP-C) ke alveolus. Enzim tertentu dalam retikulum endoplasma tipe II sel menggunakan glukosa, fosfat, dan asam lemak sebagai substrat untuk sintesis fosfolipid. Fosfolipid utama dalam surfaktan disintesis oleh sel tipe II sebagai molekul 2-asil tak jenuh, yang merupakan permukaan minimal yang aktif. Fosfatidilkolin ini kemudian direnovasi untuk menghasilkan fosfatidilkolin dengan asam palmitat di posisi 1 dan 2-asil-asil, disebut sebagai jenuh fosfatidilkolin. Lipid ini sangat aktif pada permukaan tetapi padat pada suhu tubuh. Fosfolipid lainnya, seperti phosphatidylinositol dan fosfatidilgliserol, dan protein surfaktan memfasilitasi adsorpsi permukaan fosfatidilkolin jenuh dan dengan demikian mempengaruhi fungsi surfaktan. Setelah sel tipe II telah waktu yang cukup untuk memiliki kadar surfaktan, sekresi dapat dirangsang dari jenis sel II oleh -agonis, 40 oleh purin seperti adenosin trifosfat, dan dengan rangsangan mekanik, seperti distensi paru-paru dan hiperventilasi. Sekresi surfaktan yang terjadi dengan inisiasi ventilasi setelah lahir mungkin hasil dari efek gabungan dari katekolamin elemen vated, purin, dan ekspansi paru.Setelah Avery dan Mead mengamati bahwa ekstrak saline dari paru-paru bayi dengan RDS memiliki tinggi ketegangan permukaan minimal, penurunan alveolar dan kolam surfaktan jaringan didokumentasikan dalam perkembangan hewan. Secara umum, ukuran kolam surfaktan berkorelasi dengan kepatuhan paru selama pengembangan, meskipun faktor-faktor lain, seperti pematangan struktural, juga mempengaruhi pengukuran kepatuhan. Surfaktan dari bayi dengan RDS kurang aktif permukaan dan lebih rentan terhadap inaktivasi oleh cairan edema protein dari surfaktan dari paru-paru matang.Pematangan sistem surfaktan melibatkan penampilan penyimpanan surfaktan dan organel sekretori, tubuh pipih tipe II sel, biasanya setelah usia kehamilan 22 hingga 24 minggu. Perubahan-perubahan yang terjadi ketika jatuh tempo surfaktan dewasa mencakup peningkatan fosfatidilkolin jenuh, penurunan phosphatidylinositol, peningkatan fosfatidilgliserol (biasanya setelah usia kehamilan sekitar 35 minggu), dan kenaikan besar dalam protein surfaktan. Dengan pematangan, jumlah surfactan melebihi jumlah dalam paru-paru orang dewasa sekitar 10 kali lipat.Metabolisme Surfaktan setelah kelahiran prematur membantu menjelaskan perjalanan klinis RDS. Dalam monyet prematur berventilasi dengan RDS, ukuran kolam surfaktan alveolar meningkat dari sekitar 5 mg / kg saat lahir prematur, untuk dekat dengan 100 mg / kg diukur dalam pada monyet, dalam 3 sampai 4 hari. Meskipun tidak ada kolam yang sebanding pengukuran ukuran bagi manusia, konsentrasi fosfatidilkolin jenuh dalam sampel pulmo dari bayi yang pulih dari RDS meningkat selama 4 sampai 5 hari untuk menjadi sebanding dengan nilai untuk normal atau surfaktan pada anak yang diobati. peningkatan lambat ini dalam ukuran kolam menjelaskan mengapa perjalanan klinis rumit dari RDS berlangsung dari 3 sampai 5 hari. Pengukuran kinetika sekresi surfaktan dan pembersihan pada bayi baru lahir menjelaskan peningkatan lambat dalam ukuran kolam surfaktan setelah kelahiran prematur. Meskipun penggabungan prekursor ke fosfatidilkolin paru cepat, ada penundaan panjang antara sintesis dan gerakan komponen-komponen surfaktan untuk tubuh pipih untuk sekresi. Puncak waktu sekresi lipid surfaktan berlabel dengan karbon 13 (dari 13 C-glukosa) adalah sekitar 70 jam pada bayi dengan RDS (Fig.15-5A). Peningkatan lambat dalam surfaktan kolam alveolar dari de novo sintesis diimbangi oleh katabolisme lambat. Fosfolipid surfaktan radiolabeled diberikan ke pulmo domba jangka dibersihkan dari paru-paru dengan paruh sekitar 6 hari. Waktu paruh biologis lipid surfaktan pada bayi dengan RDS adalah sekitar 35 jam (lihat Gambar. 15-5B).Paru prematur membutuhkan beberapa hari untuk mencapai biasa ukuran surfaktan kolam renang dan metabolisme. Surfaktan tidak tetap statis dalam pulmo. Fosfolipid surfaktan bergerak dari pulmo kembali ke sel jenis II oleh endositosis ke dalam tubuh multivesicular (lihat Gambar. 15-4).Dalam paru-paru matur dan prematur, sekitar 90% dari fosfolipid yang didaur ulang kembali ke tubuh pipih untuk kembali sekresi ke pulmo. Dalam paru-paru orang dewasa, proses ini adalah sekitar 25% efisien. Fosfolipid didaur ulang sebagai molekul utuh tanpa degradasi dan resynthesis. Dalam paru-paru orang dewasa, makrofag catabolize sekitar 50% dari surfaktan. Ada beberapa makrofag dalam paru-paru prematur saat lahir, tetapi jumlah makrofag meningkat dengan usia postnatal, peradangan, dan cedera. dinamika metabolisme surfaktan Itu yang lebih rumit oleh transisi dari bentuk agregat surfaktan dalam ruang alveolar.Transisi fosfatidilkolin Surfaktan dari yang dikeluarkan oleh badan lamellar ke kolam tubular myelin, yang merupakan reservoir di hypophase dari mana film permukaan dipertahankan. SP-A berpartisipasi dalam transisi ini. Daerah kompresi film permukaan diperkirakan kemudian berkonsentrasi fosfatidilkolin jenuh dengan memeras keluar lipid lain dan protein surfaktan. Surfaktan baru di adsorbsi menjadi film permukaan, dan surfaktan digunakan daun vesikel kecil, yang dibersihkan dari pulmo.

EFEK fisiologis SURFAKTANEfek surfaktan pada prematur diilustrasikan oleh hubungan tekanan-volume selama inflasi kuasi-statis dan deflasi. Tekanan yang dibutuhkan untuk membuka unit paru berhubungan dengan jari-jari kelengkungan permukaan dan ketegangan dari meniskus cairan di saluran napas ke unit tersebut. Dengan defisiensi surfaktan, ketegangan permukaan yang tinggi dan variabel. Paru yang tidak inflasi berisi cairan saluran udara dengan jari-jari yang berbeda. Dalam kekurangan -surfaktan paru, unit distal saluran udara dengan jari-jari yang lebih besar dan dengan ketegangan permukaan bawah terbuka pertama, membuat seragam inflasi paru-paru. paru Prematur yang defisiensi surfaktan pada kelinci tidak mengembang sampai tekanan melebihi 25 cm H2O (Gbr. 15-6). Pengobatan Surfaktan menurunkan tekanan pembukaan sekitar 15 cm H2O. Karena pengobatan tidak mengubah jari-jari saluran udara, yang menurun membuka hasil tekanan dari adsorpsi surfaktan ke menisci. Inflasi lebih seragam karena ketegangan permukaan rendah membuat aerasi saluran udara kurang bergantung pada ukuran saluran napas. Unit lebih terbuka pada tekanan yang lebih rendah, dan ada kurang overdistensi unit yang terbuka. Inflasi lebih seragam dengan kecukupan kadar surfaktan atau pengobatan surfaktan. Efek mencolok surfaktan pada paru-paru dengan kekurangan surfactant adalah 2,5 kali peningkatan volume maksimal pada 35 cm pada tekanan saluran udara H2O. Perbedaan volume gas paru yang disebabkan oleh pengobatan surfaktan diterjemahkan menjadi luas permukaan meningkat untuk pertukaran gas. Surfaktan juga menstabilkan paru pada deflasi. paru yang kekurangan Surfaktan runtuh pada tekanan transpulmonary rendah. Surfaktan paru mempertahankan sekitar 36% dari volume paru-paru dengan deflasi tekanan H2O 5 cm. Stabilitas ini pada deflasi menjelaskan peningkatan kapasitas residual yang fungsi keseluruhan dalam paru-surfaktan yang cukup.

SURFAKTAN UNTUK SINDROM DISTRESS PERNAPASAN Fujiwara dan rekan pertama kali melaporkan pada tahun 1980 bahwa berangsur-angsur dari jalan napas dengan surfaktan yang meningkatkan oksigenasi pada bayi dengan RDS parah. Surfaktan disiapkan untuk paru-paru hewan yang tersedia untuk pengobatan RDS pada tahun 1990 setelah ekstensif uji klinis. Karakteristik metabolisme surfaktan di prematur adalah menguntungkan untuk pengobatan surfaktan. Pada bayi dengan RDS, ukuran kolam alveolar dan jaringan yang kecil, dan kolam alveolar meningkat perlahan-lahan setelah lahir. Pengobatan akut meningkatkan baik alveolar dan jaringan kolam karena surfaktan eksogen diambil ke dalam sel tipe II dan diproses untuk kembali sekresi. Surfaktan diberikan sebagai pengobatan menjadi substrat metabolik untuk paru-paru prematur, yang dapat meningkatkan fungsinya. pengobatan Surfaktan metetap di paru-paru dan tidak terdegradasi dengan cepat. Dosis pengobatan surfaktan tidak menghambat sintesis endogen fosfatidilkolin jenuh atau protein surfaktan oleh mekanisme umpan balik. Tidak ada konsekuensi metabolik samping dalam pengobatan surfaktan pada metabolisme endogen surfaktan atau fungsi paru-paru lainnya telah diidentifikasi.Uji klinis pasien dengan konsisten RDS menunjukkan bahwa angka kematian dari tingkat kematian bayi RDS dan secara keseluruhan menurun dengan pengobatan surfaktan (Gbr. 15-7). Perawatan juga menurunkan kejadian pneumotoraks, kebutuhan oksigen, dan persyaratan ventilasi selama beberapa hari pertama kehidupan. Menurunnya hasil buruk diikuti penurunan konsisten dalam kejadian BPD yang selamat setelah pengobatan surfaktan dari RDS. Agaknya, bayi yang hidupnya diselamatkan oleh pengobatan surfaktan adalah yang paling mungkin untuk mengembangkan BPD. Untungnya, tingkat keparahan BPD mengalami penurunan sebagai bayi yang lebih matang. Perawatan surfaktan tampaknya tidak mempengaruhi komplikasi paru non prematuritas, seperti patent ductus arteriosus dan perdarahan intraventrikular, Surfaktan awalnya dievaluasi untuk mengobati bayi berisiko untuk RDS sesegera mungkin setelah lahir, umumnya selama resusitasi, atau untuk mengobati didirikan RDS pada bayi pada 6 sampai 24 jam setelah melahirkan. Dalam praktek klinis, pengobatan surfaktan yang tertunda selama bayi berisiko sampai ada tanda-tanda awal dari RDS. Percobaan yang lebih baru menunjukkan bahwa menggunakan gejala pada waktu perawatan tidak berubah hasil seperti BPD dan perdarahan intraventrikular. Sebuah penggunaan baru pengobatan surfaktan adalah untuk memungkinkan bayi prematur untuk memulai ventilasi tanpa intubasi atau ventilasi tekanan positif. Dalam beberapa percobaan, pendekatan ini mengalami penurunan kebutuhan untuk perawatan surfaktan atau ventilasi mekanis sementara mencapai hasil yang setara atau sedikit lebih baik.Bayi dengan defisiensi terutama surfaktan harus merespon dengan baik untuk surfaktan. Alasan untuk sedikit tanggapan termasuk cedera pada paru-paru prematur oleh peradangan atau luka ventilasi sebelum pengobatan surfaktan, hipoplasia paru, atau struktur paru-paru matur. kortikosteroid Antenatal care sebelum kelahiran prematur tampaknya bertindak sinergis dengan surfaktan untuk meningkatkan hasil bagi bayi dengan meningkatkan fungsi pernafasan dan mengurangi pneumothorax dan perdarahan intraventrikular. Beberapa interaksi menguntungkan antara kortikosteroid antenatal dan postnatal perawatan surfaktan dapat ditunjukkan dalam model eksperimental. Paparan kortikosteroid membuat surfaktan endogen lebih tahan terhadap penghambatan oleh protein dan mediator inflamasi. Peningkatan kortikosteroid yang diinduksi dalam volume udara dan penurunan permeabilitas epitel saluran napas mengurangi dosis surfaktan eksogen yang diperlukan untuk memperbaiki fungsi paru-paru dan mengurangi inaktivasi surfaktan. Efek lain dari kortikosteroid pada pembersihan cairan dan peradangan mungkin juga berkontribusi terhadap membaiknya respon klinis. Ketersediaan perawatan surfaktan bukan alasan untuk menahan pengobatan kortikosteroid antenatal pada perempuan yang berisiko untuk persalinan prematur.

Induksi pematangan paru dan hasil pada pulmoFrekuensi dari maturasi paru yang diinduksi

Sulit untuk mengidentifikasi titik di mana paru-paru janin manusia normal matang dan menjadi mampu untuk transisi ke menghirup udara tanpa bantuan. Ada variabialitas biologis janin perempuan dewasa sekitar seminggu sebelum janin laki-laki, seperti yang diperkirakan oleh kejadian RDS-dan mungkin ada variabilitas genetik. Selain itu, kelainan yang berhubungan dengan kehamilan mempengaruhi waktu pematangan paru. Berdasarkan rasio lesitin -sphingomyelin (L / S) cairan ketuban dari kehamilan normal, pematangan paru (juga ditentukan oleh adanya RDS) harus terjadi setelah sekitar 35 minggu usia kehamilan (Gambar. 15-8). Seperti yang terlihat pada Gambar 15-8, hanya sekitar 10% dari bayi yang lahir pada 35 minggu kehamilan memiliki RDS. Sekitar 50% bayi pada 30 minggu kehamilan dan hampir 100% dari bayi usia kehamilan muda dari 28 minggu memiliki RDS. Dari 9575 bayi yang lahir pada usia kehamilan kurang dari 29 minggu 2003-2007 dilaporkan oleh NICHD, 93% memiliki RDS.Namun, uji coba baru-baru ini bayi usia kehamilan yang sama diperlakukan dengan continuous positive airway pressure melaporkan penggunaan ventilasi mekanis atau perawatan surfaktan hanya 30% sampai 60% dari bayi. Dengan demikian, banyak bayi yang sangat prematur memiliki baik tidak ada RDS atau RDS ringan, menunjukkan bahwa sebagian besar bayi ini memiliki beberapa derajat pematangan paru yang disebabkan. Variasi dalam jumlah diagnosa RDS dihasilkan dari bagaimana bayi awalnya dikelola. Pematangan paru yang disebabkan mungkin adaptasi janin yang paling penting yang memfasilitasi kelangsungan hidup pada bayi yang lahir preterm.Di sisi lain, kelahiran sangat prematur dapat mengakibatkan anak-anak dengan kelainan (Gbr. 15-9). Dua asosiasi utama dengan kelahiran prematur sangat adalah sindrom perkembangan normal pembuluh darah, sering dikaitkan dengan preeklampsia dan pembatasan pertumbuhan janin, dan korioamnionitis atau paparan janin peradangan. Paru-paru janin juga dipengaruhi oleh paparan ibu, misalnya, tembakau dan alkohol. Meskipun pemahaman tentang eksposur janin dan tanggapan yang mengubah akut pasca natal (misalnya, RDS) dan lebih lama (misalnya, BPD) hasil paru tidak lengkap, pengalaman klinis dengan pematangan paru diinduksi dan hasil dari model hewan memberikan wawasan yang bermanfaat.

PEMBANGUNAN NORMAL DAN PEMBATASAN PERTUMBUHAN VASCULAR Meskipun kelainan pembuluh darah yang berhubungan dengan prematuritas terutama pada plasenta asal, perkembangan paru-paru janin juga dapat diubah untuk mempromosikan RDS atau BPD. Pre Eklampsia dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk RDS di kelahiran sangat prematur tetapi dengan penurunan risiko untuk RDS untuk persalinan prematur-akhir. Hasil yang berbeda ini menunjukkan respon janin secara gestasional tergantung. Pembatasan pertumbuhan intrauterin dan preeklamsia merupakan prediktor utama peningkatan morbiditas pernapasan dan BPD. Pengamatan klinis ini konsisten dengan sejumlah hasil eksperimen yang menunjukkan perkembangan paru yang abnormal dalam model pembatasan pertumbuhan. Pembatasan pertumbuhan janin pada domba menurun pada alveolar dan pengembangan pembuluh darah, baik efek yang dapat mendorong perkembangan selanjutnya BPD setelah kelahiran prematur. perkembangan paru yang abnormal ini, dengan apa yang harus menjadi titik penting dari fetal stress dari kegagalan pertumbuhan, bisa dimediasi sebagian dari peningkatan produksi kortikosteroid oleh janin, tetapi peningkatan RDS tidak menunjukkan respon pematangan.

kortikosteroid

Pengalaman klinis dan hasil dengan model tikus transgenik menunjukkan bahwa kortisol endogen tidak benar-benar diperlukan untuk perkembangan. paru normal janin pertengahan kehamilan membedakan paru-paru manusia dan mengembangkan pematangan jenis sel tipe II dan surfaktan dalam ketiadaan glukokortikoid. Bayi yang lahir tanpa fungsi hipotalamus-hipofisis umumnya memiliki paru-paru normal, menunjukkan bahwa paru-paru manusia janin dapat berkembang tanpa produksi kortisol janin. Namun, beberapa kortisol maternal yang melintasi plasenta-janin, seperti yang ditunjukkan oleh percobaan dengan tikus transgenik. Gangguan hormon corticotropin-releasing (CRH) gen (CRH - / -) hasil pada tikus dewasa dengan tingkat kortikosteron plasma sangat rendah, dan mereka membutuhkan suplementasi kortikosteron untuk mereproduksi. CRH - / - janin dari CRH - / - tikus mati setelah lahir dengan paru-paru yang memiliki penipisan ditangkap dari saccules, meskipun sistem surfaktan matang relatif normal. supplementasi Kortikosteron dalam air dari CRH - / - mencegah perkembangan paru tertunda di CRH - / - janin, karena kebocoran glukokortikoid dari bendungan ke janin. Paru-paru dari CRH - / - janin berkembang secara normal di bendungan CRH + karena kortikosteron ditransfer ke janin. Rendahnya tingkat paparan glukokortikoid janin yang cukup untuk mendukung pematangan paru-paru normal.Masalah-masalah klinis mengenai diagnosis dan induksi pematangan paru janin dengan kortikosteroid antenatal dibahas dalam Bab 34. Namun, beberapa poin tentang mekanisme dasar relevan pada saat ini. Induksi farmakologis untuk pematangan paru dini adalah alasan untuk penggunaan klinis glukokortikoid antenatal pada wanita berisiko untuk persalinan prematur. Beberapa penelitian pada hewan dan uji klinis menunjukkan bahwa glukokortikoid dapat menginduksi pematangan paru-paru dan organ lainnya. Berbagai efek kortikosteroid antenatal meliputi perubahan struktur paru-paru dan meningkatkan sintesis surfaktan (Kotak 15-2). Perubahan ini menguntungkan meningkatkan fungsi paru-paru setelah lahir prematur dan efek pengobatan surfaktan pada lebih struktural yang paru-paru agar matang. Pengobatan ibu dengan kortikosteroid menyebabkan perubahan struktur paru domba janin dalam waktu 24 jam, namun surfaktan tidak meningkatkan selama beberapa hari. Secara klinis, efek bersih adalah penurunan pada RDS dan kematian bayi, tetapi tidak ada penurunan BPD, mungkin karena peningkatan kelangsungan hidup bayi dengan risiko tertinggi BPD. Namun, perawatan kortikosteroid antenatal menurunkan pembentukan sekat alveolar pada domba janin dan primata, dan perawatan kortikosteroid postnatal alveolar tumpul dan pengembangan mikrovaskuler pada hewan pengerat yang paru-paru alveolarized setelah lahir. Perubahan ini mirip dengan penghentian pengembangan paru-paru dengan BPD. Dalam janin domba, efek samping kortikosteroid ibu membalikkan dengan perkembangan janin lebih lanjut, tapi lama dan takaran tinggi eksposur janin dapat mempengaruhi hasil paru.

Korioamnionitis DAN INFLAMASI JANIN

Sebuah asosiasi utama dengan tenaga kerja yang sangat prematur dan pengiriman korioamnionitis, yang sering "diam" dan hanya terlihat dari histopatologi dari selaput janin. Sekitar 50% dari bayi prematur dengan kehamilan kelahiran kurang dari 30 minggu terkena korioamnionitis. Bayi-bayi ini sering tidak memiliki RDS, tetapi mereka mungkin memiliki peningkatan risiko untuk BPD. Korelasi klinis dengan histologis korioamnionitis dikacaukan karena eksposur inflamasi parah yang disebabkan oleh patogen bisa melukai paru-paru janin, sedangkan eksposur yang lebih sering untuk patogen yang rendah virulensi seperti Ureaplasma dan Mycoplasma dapat mematangkan paru-paru janin dan dengan demikian mengurangi RDS. Dalam model janin domba, kolonisasi kronis cairan ketuban dengan Ureaplasma menginduksi pematangan paru tanpa efek samping lainnya janin. Pematangan paru ini memerlukan kontak dari agonis proinflamasi dengan paru-paru janin dan rekrutmen selanjutnya sel-sel inflamasi ke paru-paru janin.sitokin proinflamasi poten interleukin-1 merupakan mediator utama pematangan paru yang disebabkan oleh lipopolisakarida Escherichia coli. Tanggapan pematangan inflamasi intra-amnion yang lebih konsisten dan lebih besar daripada respon terhadap kortikosteroid ibu. Dalam praktek klinis, janin terkena korioamnionitis dalam persalinan prematur kemudian terkena kortikosteroid antenatal. Efek dari dua eksposur tersebut pada volume paru-paru gas janin, surfaktan, dan protein pertahanan host SP-D bawaan pada domba janin menunjukkan efek interaktif yang meningkatkan fungsi paru-paru (Gambar. 15-10).

pematangan PARU gestasional yang terlambatPeningkatan tingkat morbiditas pernapasan sekarang terlihat pada akhir prematur (34 sampai