1

INFEKSI VIRUS PADA KULIT DAN JARINGAN PENUNJANG

Welcome to the virus world :D mari kita berkenalan lebih dekat dengan virus2 yang sering

menyebabkan kelainan pada kulit, yaitu Herpes simpleks virus, Herpes zoster virus, Human

papilloma virus, dan Poxvirus. Sebelumnya harus inget dulu patogenesis infeksi virus secara

umum, yuk mari dibaca :)

PATOGENESIS VIRUS2

Langkah patogenesisnya ada lima :

Masuknya virus dan replikasi primer : berhubungan dengan tempat pertama

masuknya, misalnya lewat sal.nafas, sal.pencernaan, Nah disinilah tempat dia bereplikasi

pertama. Bisa juga langsung ke darah misalnya lewat tusukan jarum ky HIV, kalo udah gini,

tambah gampang dia menemukan sel yang ia sukai.

Penyebaran virus dan tropisme sel : Nah, kalo udah sukses bereplikasi di dekat tempat

ia masuk, dia bakal nyebar, terutama ke aliran darah (viremia) dan getah bening, proses ini

biasanya cepat. Trus kemana dia mengalir? Nah dia bakal cari tempat spesifiknya di organ

yang ia sukai, ini dia yang namanya kemampuan tropisme virus, soalnya dia nemu reseptor

yang cocok. Selain itu, bisa juga nyebar lewat neuron.

Cedera sel dan Penyakit klinis : Begitu udah nyampe di organ yang ia sukai, ia baru

akan bereplikasi dengan lebih baik sehingga bisa menyebabkan penampakan sitopatologi di

sel2 inang, malah bisa pada lisis nih sel2. Nah kalo banyak yang udah disfungsi, timbul deh

respon imun lebih kuat yang biasanya berhubungan dengan manifestasi klinis. Untuk virus

yang virulensinya tinggi, bisa dengan cepat merubah fisiologis, termasuk sistem hormonal.

Makanya tergantung juga sama organnya, kalo ketahannnya baik ky di epitel usus yang

gampang beregenerasi, ya si virus susah ngerusak selnya, tapi kalo kaya di otak yang sulit

beregenerasi, ya mudah deh bagi si virus membuat lesi yang luas.

Penyembuhan dari infeksi : kalo respon imunnya kuat dan berhasil memberantas virus

di tubuh, ya kalah deh virusnya. Tapi kalo nggak berhasil malah bisa nyebabkan inang mati.

Keuntungannya sih si virus jadi susah nyebar.

Pelepasan virus : Ini fase terpenting nih kalo virusnya infeksius banget. Bisa berpeluang

nyebar ke lingkungan. Pelepasan ini biasanya melalui tempat dimana ia masuk pertama kali.

PATOGENESIS LESI MUKOKUTANEUS AKIBAT INFEKSI

Tadi udah virus, kalo gitu sekarang mari kita bahas apa yang ditampakkan kulit ketika ada

infeksi virus? Lesi mukokutan lain yang mungkin terjadi:

1. Makula : lesi datar, berbatas tegas, semata-mata hanya perubahan warna. Ex:

eritema akibat vasodilatasi dan inflamasi.

2. Papula : massa padat berbatas tegas (sirkumskrip), menonjol di atas permukaan

kulit, diameter <0,5 cm. Bentuk dapat berupa kerucut, kubah, umblikasi.

3. Vesikel : gelembung berisi cairan serum, diameter <0,5cm, mempunyai dasar &

atap.

4. Ulkus : Hilangnya jaringan kulit sampai dermis, ditandai adanya tepi, dinding,

dasar, dan isi.

Nah tadi itu penampakan lesinya, terus kalo penyebab lesi terbagi menjadi tiga :

2

~ HERPES SIMPLEX VIRUS ~

Herpesviridae merupakan keluarga yang memilki banyak anggota virus. Salah

dua anggotanya adalah herpes Simplex tipe 1 sama 2. Ciri-ciri virus ini adalah

punya kapsid ikosahedral berselubung mengandung genom DNA rantai

ganda linier berukuran 150bp dan mengkode 70 polipeptida. Virus ini punya

kemampuan bereproduksi dengan cepat (1 siklus cuma 8-16 jam) dan sitolitik yang tinggi

(bisa nyampe nekrosis dan memanggil reaksi inflamasi).

PRODUKSI VIRUS3

Wah ini jadi nostalgia masa sama masa biomol nih, tapi gapapa, ilmu kan harus terus

diulang, oke? jadi gini nih, Awalnya, glikoproteinC virus melakukan pengenalan sama

heparan sulfat membran sel inang, terjadi beberapa ikatan antara glikoproteinB sama

glikosaminoglikan, Tapi interaksi ini labil dikuatin sm ikatan antara glikoproteinD ke

reseptor selular ky Nektin-1α, HevC, HevA (stabil) *reseptor2 ini berhubungan dengan

penyebaran virus antar sel sekitar fusi yang bergantung Ph berubah konformasi

genom keluar dari kapsid transkripsi, translasi maturasi Keluarnya virus via

eksositosis atau lisis.

Ekspresi gen akan menghasilkan beberapa protein: Immediate-Early-Late.

Protein yang termasuk Immediate/α Protein adalah protein yang terikat sm DNA,

gunanya buat apa? Buat memicu sintesis DNA dan transkripsi protein β, mungkin istilahnya

ky regulatornya. Kalo yang Early/β Protein itu berupa protein non-struktural dan

protein struktural minor seperti DNA polimerase or timidin kinase. Baru yang terakhir

adalah Late/γ Protein, yaitu protein struktural mayornya. Nah, baru matang deh si

virus dan siap keluar dari inang.

PROSES INFEKSI HSV

Kontak langsung infeksi membran mukosa/kulit yg terluka (kulit intak biasanya resisten

infeksi) bereplikasinya di tempat dimana ia menginfeksi berakibat invasi ujung saraf

perifer lokal jalan2 deh dia di sepanjang akson secara retrograde ke ganglia malah

tambah seneng dia (replikasi lebih), sebagian juga gak pengen pindah, malah tidur disini.

Penting juga nih, kalo si HSV ini bisa menyebabkan efek sitopatologi (nekrosis sel2

terinfeksi). Secara histopatologi, bakal keliatan Giant Cell berinti banyak.

KOK BISA LATEN?3

Nah, kalo udah keluar, dia bisa nyerang sel lain atau menetap di inang tersebut tanpa

memproduksi protein viralnya. Itu dia yang disebut dengan laten. Dia akan bersabar

menunggu waktu yang tepat buat nyerang :p Disini dia bukan berarti gak ngapa2in juga,

soalnya dia tetep ngehasilin transkrip tertentu, bernama LAT/Latency associated

transcript yang nggak diekspresikan jadi protein. LAT ini dipecah2 jadi microRNA.

Kata robin sih, miRNA LAT ternyata berperan dalam resistensi apoptosis, makanya si sel

terinfeksi bisa terus menyimpan virus2 ini tanpa ketauan sama sel imun. Gimana caranya?

Jadi, si miRNA LAT ini ngganggu translasi protein sel yg berfungsi buat induksi apoptosis.

Selain itu, LAT ini bisa menahan transkripsi protein2 fase litik virus, ky penyeimbangnya lah.

Yoo, inget2 lgi materi gimana si virus milih litik or lisogenik! Trus, Inget lagi! Tubuh nggak

bisa ngenalin sel terinfeksi karena virus2 ini gak ngehasilin protein viralnya *sistem imun

diboongin nih :3

CLINICAL LATENCY VS VIRUS LATENCY

Jangan nyampe bingung ya kalo denger clinical latency, beda sm fase laten virus, kalo

clinical latency itu keadaan si agen infeksi berada di tubuh dan bermultiplikasi tapi

asimptomatik (selama periode inkubasi). Jadi virus yg di clinical latency nggak dorman.

LATENNYA DIMANA?

Ini yg perlu diingat, tempat mendekam si HSV1 di ganglia trigeminal, nyerangnya

biasanya pas masih anak2, dan transmisi melalui kontak saliva. Kalo HSV2 di Ganglia

sakral, nyerang pas udah remaja, dan biasanya

transimisi lewat kontak seksual

REAKTIVASI DARI LATEN3

Trus kapan waktu yg tepat buat dia keluar? Tentu

aja pas keadaan imun inang turun, mis karena

stres atau penggunaan obat supresor imun jangka

panjang sehingga dia berani keluar dan

melakukan re-infeksi secara anterograde ke epitel.

Tekanan2 seperti itu ternyata bisa membuat

3

produksi LAT menurun, jadi yang menahan transkripsi protein fase litik nggak ada. jadi

bangun deh virus ini dari tidurnya dan memulai fase litiknya. Makanya jaga kesehatan baik2

buat yg pernah kena :p

DIMANA DIA BERADA?

Virus ini paling banyak berada di cairan vesikel (banyak ditemukan vesikel-vesikel

berkelompok), saliva, dan sekresi vagina. Penyebarannya dapat melalui kontak erat melalui

ciuman, berbagi benda yang terkontaminasi air liur yang mengandung HSV1, kontak

seksual, proses kelahiran dapat menjadi jalur infektif bagi HSV2 untuk masuk ke kulit bayi.

Selain itu, dapat juga terjadi autoinokulasi (penyebaran oleh si penderita sendiri, misal

karena digaruk) yang menginfeksi mata.

MANIFESTASI INFEKSI HSV

Hafalin ya! HSV1 Ensefalitis, Keratokonjungtivitis, Oral (Gingivostomatitis-Tonsilitis-

Labialis), Faringitis, Esofagitis, Trakeobronkhitis, Gladiotorum, Genital, Whitlow.

HSV2 Ensefalitis, Oral, Faringitis, Genital, Perianal, Whitlow, Neonatal HSV.

Manifestasi penyakit ini tergantung dengan jaringan yang terinfeksi, di mulut or di

otak or di genital, tentu aja kalo di otak, jadi makin berat hasilnya. Infeksi HSV primer

biasanya ringan dan asimtomatik, jarang terjadi penyakit sistemik. Penyebaran ke organ

lain tuh bisa terjadi pada individu yang immunocompromised.

RESPON IMUN KITA??

Yang menimbulkan gejala disini lebih dikarenakan efek imunopatologik termediasi sel

terhadap penyakit ini. Resolusi penyakit ini lebih ditekankan pada imunitas termediasi

seluler, soalnya antibodi nggak begitu bisa mengatasi. Mengapa? virus ini pandai

mengelabui sistem imun :O yaitu dengan menghindari antibodi inang dengan fusi antarsel

formasi sinsitia (multigiant cell dengan banyak nukleus).

Infeksi primer terjadi pada seseorang yang tidak memiliki antibodi. Pada sebagian

besar orang yang telah menghasilkan antibodi juga dapat terjadi kekambuhan lesi.

Imunitas terutama selular dapat membatasi perkembangan virus setempat

sehingga kekambuhan lesi tidak begitu luas dan tidak berat.

GAMBARAN KLINIS HSV1

HSV1 Ket HSV2 Ket

Primary gingivostomatitis in a chlid,thin-walled vesicles on an erythematous base rupture-ulcers

Genital herpes – adult man

acute gingivostomatitis in an adult (primary infection)

Vulvovaginitis in a child

Herpetic lesion on the tongue of an adult, heavily coated and small round vesicles

on the vulva of an adult woman

Primary infection of the skin, by direct contact to any part of body

Herpetic infection of the eye (HSV 1 or 2), primary, recurrent or neonatal eye infections

Hepes simplex mimicking herpes zoster

on cervix of an adult woman. Genital herpes lesions may be found on the vulva, vagina or cervix, perineum or buttocks

Stomatitis with secondary lesion on skin, the face, neck and chest

HSV1 Ket

Recurrent infection vesicles on an erythematous base, pustules, heal without scars

Herpetic whitlow, nurses and doctors

4

DIAGNOSIS LAB HSV

Spesimen diambil dari swap ke dasar vesikel trus diliat pake

metode giemsa, tranck smear liat apa ada sel multigiant,

dan badan inklusi asidik Cowdry tipe A didalam nukleusnya.

Virus bisa diisolasi dari lesi herpetik (kulit, konea, otak, usapan

tenggorokan, SSP, tinja, baik selama infeksi primer maupun fase

asimtomatik). Trus kultur dan liat dalam 2-3 hari kalo sel2nya

berubah (efek sitopatik). Kalo berubah, mesti diikuti test

netralisasi atau imunofloresensi dengan antibodi yang spesifik.

Buat ngebedain tipe virus HSV1 dan HSV2

Tes ini mengidentifikasi antibodi yang muncul saat 4-7 hari

setelah infeksi, ngukurnya bisa pake tes netralisasi, ELISA,

imunofluoresensi dan akan mencapai puncak setelah 2-4 minggu,

kemudian menetap dengan fluktuasi minor. Nilai diagnostik dari

serology assay bergantung dengan jumlah antigen multipel

terbatas yang diekspresikan oleh HSV1 dan HSV2.

TREATMENT INFEKSI HSV

Untuk memusnahkan virus yang membandel ini, terapi yang pasti digunakan ya antiviral

yang berguna untuk mencegah atau memperpendek masa infeksi primer atau

herpes kambuhan. Pada orang yang normal, Penggunaan acyclovir dapat mengurangi

durasi gejala dan penyebaran virus pada gingivostomatitis herpetic primer. Hmm, tapi

penggunaannya mesti 48 jam sebelum manifestasi. Yang penting diingat juga bahwa tak

satu pun obat antiviral yang dapat mengeliminasi infeksi laten. Obatnya apa aja??

Acyclovir, Valacyclovir, Adenosine Arabinose, Trifluridine, Penciclovir, Famciclovir, dan

Iododeoxyuridine.

PENCEGAHAN INFEKSI HSV

Hindari kontak dengan lesi herpetik, pake sarung tangan yg bener untuk petugas

kesehatan, cuci tangan pake sabun, untuk yang punya riwayat herpes genital, ya hindari

hub.seksual kalo lagi ada gejala prodromal/lesi , dan sayangnya nggak ada vaksin buat

mencegah penyakit ini.

Akhirnya kita mengenal baik yang namanya HSV hhe ....

HSV: “Senang berkenalan denganmu,

semangat kenalan sm teman2ku yang lain ya!”

-______-“ Maaf ya bila ada kekurangan :). (Hasna Afifah)

Referensi

1. University of pennsylvania School of Medicine 2006 june 13. Infected for life: How Herpes Simplex

Virus uses MicroRNA to hide out in cells.

2. Saidah Rina. Jawets, Melnick, Adelberg. Mikrobiologi Kedokteran: Patogenesis dan Pengendalian

Penyakit Virus. Jakarta. Buku Kedokteran EGC. 2004. p404-408

3. MicroRNA expressed by HSV-1 during latent infection regulate viral mRNAs. Journal Nature 2 July

2008

~ VARICELLA-ZOSTER VIRUS ~

DEFINISI

Virus varicella-Zoster ini menyebabkan dua macam penyakit yaitu Varicella dan Zoster.

Varicella umumnya muncul pada infeksi primer dan Zoster muncul sebagai aktifasi dari virus

varicella yang telah “menginap” di neuron manusia. Agar tidak salah, marilah kita

memperhatikan definisi berikut:

Varicella yang sering disebut juga cacar air adalah infeksi virus yang mudah menyebar dari

satu individu ke individu lain dan memiliki manifestasi klinik berupa kemunculan vesikel

yang umumnya dijumpai pada anak-anak.

Zoster yang dapat juga disebut sebagai shingles adalah penyakit sporadis yang muncul

pada orang dewasa ataupun individu yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang

terganggu. Memiliki ciri khas berupa kerusakan kulit yang sesuai dengan ganglion sensoris.

Lesi ini mirip dengan varicella.

Sitopatologi

Identifikasi

dan isolasi

viral

Serologi

PCR

5

BAGAIMANA VARICELLA ZOSTER VIRUS MENYEBAR?

VZV masuk melalui saluran pernafasan

dan menyebar melalui sistem limfa,

sistem limfa ini akan membawa virus

tersebut ke hati, spleen dan juga sistem

retikoloendothelial. Di sistem

retikuloendothelial umumnya VZV

menginfeksi sel-sel epithelial, fibroblast,

T cell Dari sini akan terjadi proses

penyebaran virus yang disebut viremia

menuju dua organ sasaran yaitu kulit

dan neuron. Di neuron, infeksi virus

akan menjadi laten, dimana virus dapat

kambuh sewaktu-waktu menyebabkan

Zoster. Di kulit, varicella akan

membentuk progressi vesikel dengan urutan: makula papula vesikel pustul

krusta.

BAGAIMANA VIRUS VZV REAKTIVASI?

VZV menginfeksi neuron. Prosesnya adalah ketika infeksi awal, virus akan masuk dan

menuju nervus spinalis, virus akhirnya akan menginfeksi dorsal root ganglion dari nervus

spinalis dan akan tinggal disana. Apabila kondisi pasien sedang menurun, misalnya

disebabkan karena stress, maka virus ini akan relaps dan menyebabkan munculnya

manifestasi klinis.

DIAGNOSIS VIRUS VARICELLA-ZOSTER

Sitologi:

Kerokan di dasar vesikel varicella apabila diamati dibawah mikroskop akan

menghasilkan sel yang: multinucleated giant cell, cowdry type A acidophilic

intranuclear inclusion body

Sampel : skin lession, spesimen respiratori dan biopsi organ

Fluorescent test menggunakan antibodi untuk antigen membran

Deteksi Antigen dan PCR:

Sensitif

Isolasi Virus:

Isolasi virus biasanya tidak dilakukan karena virus bersifat labil dan tidak dapat

bereplikasi dengan mudah di tabung uji

Serologi:

Tes serologi dilakukan untuk mendeteksi antibodi dan mengetahui siapa yang kebal

terhadap virus varisela

MANIFESTASI KLINIS

Varicella:

Dimulai dengan malaise dan panas dilanjutkan dengan luka di daerah dada dialnutkan

ke muka, tangan, mukosa pharyngeal di mulut

MAKULA,PAPULA,VESIKEL dan KRUSTA sama2 terlihat di tubuh pada suatu waktu

Lesi terjadi selama kurang lebih 5 hari

Dapat terjadi komplikasi namun, komplikasi ini jarang terdapat pada anak yang memliki

imun sistem yang kuat yang berupa encephalitis dengan kematian atau pneumoniae

Pada kehamilan, infeksi varicella dapat menyebabkan kelahiran prematur dan juga

congenital varicella syndrome

Zoster:

Muncul pada pasien yang menderita gangguan sistem imun, lanjut usia ataupun

mereka yang sehat

Awalnya lesi akan terasa SAKIT

Kumpulan vesikel akan muncul di daerah kulit yang terkena

Biasanya menyerang bagian dada, kepala dan leher

Pada 15 % kasus dapat menyerang saraf mata di persarafan trigeminal

Zoster dapat menimbulkan komplikasi berupa neuralgia post herpetic dan juga

pneumonia

Congenital varicella syndrome

Sindrom ini terjadi apabila bayi sebelum lahir terinfeksi oleh virus varicella, infeksi ini

memliki ciri khas sebagai berikut:

6

Atropi tungkai

Gangguan sistem saraf otonom

Microcephaly dan atrofi korteks

Kejang-kejang dan retardasi mental

Chorioretinitis, microphtalmia dan juga katarak

Terapi yang diberikan pada congenital varicella syndrom adalah acyclovir yang

diberikan secara intravenous.

PENGOBATAN VARICELLA:

Pengobatan varicella diberikan pada orang dewasa atau orang yang mengalami gangguan

status imun yang terinfeksi oleh VZV atau herpes zoster. Pada anak-anak biasanya tidak

diberikan pengobatan. Biasanya pengobatan dilakukan dengan antivirus yaitu acyclovir,

famciclovir dan valacyclovir

KONTROL DAN PENCEGAHAN VARICELLA:

Untuk pasien yang mengalami penurunan daya tahan tubuh:

Pasien akan diberikan varicella-zoster immunoglobulin yang berfungsi mencegah

penyebaran viremic yang menyebabkan penyakit ini, namun hal ini tidak efektif untuk

terapi.

Vaksin yang hidup namun dilemahkan

Pemberian vaksin yang hidup namun dilemahkan ini dapat menimbulkan antibodi yang

bersifat protektif dan immunitas yang disebabkan oleh sel.

Epidemiologi

Virus varicella dan zoster muncul di seluruh dunia. Varicella dapat menular dengan mudah

dan sangat banyak ditemukan pada anak-anak sedangkan zoster muncul secara sporadis

dan umumnya dijumpai pada orang dewasa. Varicella tersebar melalui udara ataupun

kontak langsung. (Aldo Ferly)

~ HPV (HUMAN PAPILLOMA VIRUS) ~

Virus ini sekarang tergolong family papillomaviridae yang dulunya pernah masuk ke

papovaviridae. Susunan genom papilomavirus lebih rumit. HPV ini banyak tipenya

setidaknya lebih dari 100 dan 10% di antaranya berbeda dalam sekuens gen L1. Uji in

vitro infektivitas tidak tersedia sehingga isolat papilomavirus dikelompokkan berdasar

kriteria molekular.

Di bawah ini adalah sifat penting dari Papilomavirus

Virion: ikosahedral, diameter 55 nm

Komposisi: DNA (10%), protein (90%)

Genom: DNA untai ganda, sirkular, berat molekul 5 juta, 8 kbp (kilo base pairs).

Protein: 2 protein struktural; histon seluler mengondensasi DNA di dalam virion

Selubung: -

Replikasi: terjadi di nukleus

Karakteristik dominan:

Menstimulasi sintesis DNA sel

Kisaran pejamu dan tropisme jaringan terbatas

Penyebab bermakna kanker pada manusia, khususnya kanker serviks

Onkoprotein virus berinteraksi dengan protein penekan tumor seluler

Virus DNA tidak secara langsung merangsang pertumbuhan abnormal (seperti virus RNA), namun bekerja dengan mengganggu proses yang secara normal membatasi pertumbuhan sel.

PATOGENESIS

Kulit dan mukosa yang terinfeksi menginduksi pembentukan tumor jinak yang terlokalisasi

dan beberapa lesi dapat berubah menjadi karsinoma.

Berdasarkan ditemukannya DNA virus secara relatif pada kanker tertentu, HPV tipe 16 dan

18 dianggap memiliki risiko kanker yang tinggi. Yang kurang berisiko adalah tipe 31,

33, 35, 39, 45, 51, 52, dan 56. (bersumber dari Jawetz). Tapi klo dari slide 16, 18, 30, 31,

33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 semuanya berisiko tinggi dan menyebabkan kanker serviks. Tipe

7

6 dan 11 diklasifikasikan berisiko rendah. HPV tipe 5 dan 8 sering menyebabkan kanker

pada kulit yang sering terpapar sinar matahari.

Banyak tipe HPV yang dianggap jinak. Semua kanker yang disebabkan oleh HPV lebih

sering terjadi pada pasien HIV/ AIDS.

DNA-nya berbentuk sirkular dengan 3 bagian utama yaitu regulatory region (URR:

upstream regulatory region), early genes (E1, E2, E4, E5, E6, dan E7), dan late genes

(L1 dan L2). Yang fungsinya akan dijelaskan selanjutnya!

Protein HPV

o E1: mengikat DNA pada ORI (origin of replication), memiliki aktivitas helikase, dan

berperan dalam memulai replikasi DNA virus.

o E2: mengikat DNA, membantu E1, dan mengatur sintesis mRNA.

o E4: merusak sitokeratin untuk meningkatkan pengeluaran.

o E5: mengaktivasi reseptor EGF untuk meningkatkan pertumbuhan.

o E6: berikatan dengan protein supresor tumor p53.

o E7:berikatan dengan protein supresor tumor p105RB.

Begitu sel menginfeksi, E1 dan E2 diekspresikan terlebih dahulu. Level yang tinggi dari E2

dapat menekan E6/E7 yang bersifat onkogen. Namun ketika genom sel inang dan HPV

terintegrasi maka fungsi E2 terganggu E6/E7 tidak mampu ditekan. E6/E7

menginaktivasi protein supresor tumor seperti dijelaskan sebelumnya. E6 memiliki aktivitas

ligase ubiquitin yang ketika berikatan dengan p53, p53 ditargetkan untuk dihancurkan oleh

proteasom. Di lain sisi, E7 berikatan dengan protein Rb sehingga menghalangi pengikatan

faktor transkripsi E2F host. Akibatnya, sekarang si E2F bebas untuk mengikat promoter gen

seperti c-myc yang menyebabkan sel berproliferasi. Fungsi dari L1 dan L2 adalah

membentuk protein struktural untuk proses enkapsidasi (proses memasukkan asam

nukleat ke dalam partikel virus).

Oh ya, onkogen sendiri adalah gen-gen yang sebenarnya berperan dalam

proliferasi namun telah mengalami mutasi. Onkogen ini terintegrasi dengan partikel virus

dan pada saat teraktivasi, dia dapat diinfeksikan ke dalam sel host (sel target virus).

Nantinya, onkogen mengubah sel normal menjadi kanker. Onkogen pada HPV sendiri tidak

cukup untuk menyebabkan kanker tentunya ada faktor lain.

REPLIKASI VIRUS:

8

Ternyata virus HPV gak bisa bereplikasi pada epitel selapis. Hal ini disebabkan oleh

ketergantungan virus pada faktor spesifik yang terdapat pada bagian diferensiasi sekuensial

sel epitel seperti pada keratinosit epitel berlapis ( yang terus menerus berdiferensiasi

dari stratum basale stratum korneum). Jadi gak heran, klo virus ini menginfeksi kulit

dan membran mukosa. Nah, masih ingat kan klo proses keratinisasi paling aktif pada

stratum granulosum?:) Itu juga penyebabnya kenapa sintesis DNA HPV paling aktif

pada stratum tersebut. Akan tetapi, ekspresi gen akhir (protein kapsid) paling aktif

lapisan teratas keratinosit yang berdiferensiasi yaitu pada stratum korneum. Pada

stratum basale sendiri, aktivitas replikasinya rendah tapi di bagian ini dapat ditemukan

asam nukleat virus.

Tubuh tidak tinggal diam dan berusaha melawan infeksi melalui imunitas

bawaan maupun seluler. Akan tetapi, terkadang ekspresi antigennya sedikit sehingga si

HPV aman bersembunyi atau HPV menekan sistem imun. Selain itu, terdapat

periode laten HPV dimana begitu menginfeksi dia tidak langsung menimbulkan penyakit

tetapi dibutuhkan waktu beberapa bulan sampai tahun.

MEKANISME PENYEBARAN PAPILLOMAVIRUS DALAM TUBUH

Papillomavirus inokulasi di epithelium tangan, kaki, tenggorokan, dan serviks

multiplikasi lokal kutil bisa menjadi tranfsormasi sel dan resolusi (laten).

PENYAKIT TERKAIT HPV

Sindrom Tipe HPV

Sering Jarang

Sindrom Kutaneus

Plantar wart (kutil telapak kaki) 1,2 4,63

Common wart (kutil umum) 2, 4, 27, 57 1, 7, 26, 29

Flat wart (kutil datar) 3, 10 27, 28, 41

Epidermodisplasia verukiformis 5, 8, 17, 20, 36

9, 12, 14, 15, 19, 21-25, 38, 47, 50

Sindrom Mukosal

Papilloma laryngeal 6,11 -

Papilloma Oral 6,11 2,16

Papilloma konjungtiva 11 -

Kondiloma akuminatum 6,11 1, 2, 10, 16, 30, 44, 45

Neoplasia intraepithelial servikal, kanker

16, 18 11, 31, 33, 35, 42-44, 51-53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82

SINDROM KLINIS

Skin Warts (Kutil Kulit)

Biasanya terdapat pada tangan dan kaki serta sering terjadi pada anak-anak atau remaja

awal. Kutil atau veruka ini disebabkan oleh hyperplasia epidermis oleh HPV tipe

tertentu. Tersebar secara kosmopolit dan menular melalui kontak kulit maupun

autoinookulasi. Dapat dibagi menjadi:

A. Veruka vulgaris (kutil umum/ common warts)

Terutama menyerang anak-anak tetapi terdapat juga pada orang dewasa dan orang

tua.

Tempat predileksinya di ekstremitas bagian ekstensor tetapi penyebarannya dapat ke

bagian tubuh lain termasuk ekstensor.

Bentuk lentikular atau plakat jika telah berkonfluesi.

Kutil di daerah muka dan kulit kepala disebut verukosa filiformis karena berbentuk

sebagai penonjolan yang tegak lurus terhadap permukaan kulit dan permukaannya

verukosa.

B. Veruka plantaris (kutil telapak kaki/ deep plantar warts)

Tempat predileksi telapak kaki.

Bentuknya seperti cincin yang keras dengan bagian tengah agak lunak dan berwarna

kekuning-kuningan.

Timbul nyeri ketika berjalan akibat penekanan massa yang terdapat di daerah cincin.

C. Veruka plana juvenilis (kutil datar/ flat warts)

Besarnya miliar atau lentikular yang permukaannya licin dan rata, berwarna sama

dengan kulit atau agak kecoklatan.

Tempat predileksi di muka dan leher, dorsum pedis dan manus, pergelangan tangan

serta lutut.

9

Ketiga jenis kutil ini biasanya bersifat asimptomatik meskipun nyeri dan bisa berdarah.

Penyembuhan tanpa pengobatan dapat terjadi dalam waktu 1-5 tahun. Selain itu, jarang

sekali ada kutil yang dapat berkembang menjadi karsinoma verukosa karena plantar,

common, dan flat warts bersifat jinak.

Epidermodislplasia Verukiformis

Merupakan genodermatosis autosomal resesif pada kromosom 17. Lesinya tidak

menular pada orang normal, tetapi tidak bagi orang dengan kelainan kromosom 17. Terkait

dengan HPV tipe 2,3,10,5,9,12,14,15, 17. Bentuknya bisa seperti papul pada kutil

datar (flat warts) tapi lebih sering seperti macula pada panu (Phtiriasis versicolor) yang

menutupi torso dan ekstremitas bagian atas. Munculnya paling banyak pada dekade

perrtama kehidupan. Selain itu, epidermodisplasia verukiformis dapat berubah ganas

menjadi karsinoma kutaneus terutama pada bagian tubuh yang sering terpapar sinar

matahari.

Kutil Anogenital (Anogenital Warts)

Merupakan kutil genital atau disebut kondiloma akuminatum yang terdapat pada epitel

skuamosa pada genitalia eksterna atau perianal. Kondiloma akuminatum 90%

disebabkan oleh HPV 6 dan 11. Jarang yang berkembang menjadi ganas. Penyakit ini

tergolong penyakit akibat hubungan seksual.

Karsinoma Invasif Serviks (Neoplasia Cervical)

Paling sering disebabkan oleh HPV tipe 16 dan 18 dan menyerang saluran genital wanita

(seperti serviks). Perlu ditekankan nih bahwa sebagian besar kanker serviks itu berasal dari

kelainan epitel prekursor yang disebut sebagai CIN (cancer intraepithelial neoplasia).

CIN dibagi menjadi: CIN I (dysplasia ringan), CIN II (dysplasia sedang), dan CIN III

(dysplasia berat dan karsinoma in situ). CIN I dan II dapat menghilang sendiri pada 40-

70% kasus.

Jadi perubahannya berawal dari:

CIN ringan CIN sedang-parahkarsinoma in situ kanker.

Bagaimana HPV 16 dan 18 menyebabkan karsinoma invasif serviks?Ternyata HPV 16 dan 18

ini terintegrasi ke dalam genom sel penjamu mengkode protein menghambat TP 53

dan RB 1 di sel epitell sasaran serta mengaktifkan gen siklus sel seperti siklin E sehingga

terjadi proliferasi sel yang tidak terkendali.

Faktor risiko CIN dan karsinoma invasif adalah usia dini ketika pertama kali berhubungan

seksual, gonta-ganti pasangan seksual, dan infeksi persisten oleh HPV dengan risiko tinggi.

Papilloma Laryngeal

Merupakan neoplasma jinak biasanya di pita suara yang membentuk tonjolan seperti

buah beri dengan diameter < 1 cm. Papiloma biasanya ditemukan tunggal pada orang

dewasa sedangkan pada anak jumlahnya bisa multipel dan disebut sebagai papilomatosis

laring juvenilis. Biasanya, papiloma ini ditransmisikan oleh ibu yang memilki

kondiloma. Kondiloma bisa tertelan pada saat proses kelahiran. Lesi ini disebabkan oleh

HPV tipe 6 dan 11 (umumnya disebabkan oleh HPV 11), tidak menjadi ganas, dan

sering menghilang spontan pada saat pubertas. Pada anak, papiloma cenderung

kambuh setelah eksisi.

DIAGNOSIS LABORATORIUM

Tujuan: mendeteksi HPV dan mengidentifikasi HPV dengan risiko tinggi.

Sitologi (sel koilositosis = sel epitel gepeng yang intinya udah hiperkromatik

yang dikelilingi oleh vakuolisasi perinuklear yang besar akibat sitopatik

virus). Koilositosis ini dapat dilihat dengan pewarnaan papanicolaou (pap smear) dan

biopsi servikal. Gambar selnya bisa dilihat diwah ini!

Mikroskop elektron

Immunofloresensi dan immunostaining

Hibridisasi asam nukleat

10

Polymerase chain reaction (PCR)

PCR dan hibridisasi :untuk menentukan tipe dan mendeteksi HPV dengan

risiko tinggi.

TERAPI

Dapat dilakukan dengan pembedahan, agen kaustik (larutan Ag2NO3 25%, asam

trikloroasetat 50%, dan fenol likuifaktum), krioterapi (=bedah beku dengan CO2,N2, dan

N2O), dan inhibitor sintesis DNA (5-fluoroasil).

PENCEGAHAN

1. Mencegah kontak langsung dengan jaringan yang terinfeksi.

2. Vaksinasi dapat dengan partikel seperti virus kosong yang terdiri dari protein L1 dan

L2. Ada pula vaksin bivalen (vaksin yang diberikan untuk HPV 16 dan 18) dan

tetravalent (selain 16 dan 18, juga untuk HPV 6 dan 11) yang bersifat profilaktik

(menolak penyakit).

3. Sedangkan vaksin untuk HPV kulit belum tersedia. (Herliani Dwi Putri Halim)

REFERENSI:

1. 1.Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Jawetz: Mikrobiologi Kedokteran. Edisi 23. Jakarta:EGC. 2004,

hal.610-612.

2. 2.Marks DB, Marks AD, Smith CM. Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta:EGC. 2006, hal. 263.

3. 3.Kumar, Cotrans, Robbins. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: EGC. 2007, hal. 767-70.

~ POXVIRUS ~

Kelompok Poxvirus merupakan virus

yang paling besar dan paling

kompleks. Infeksi dari virus ini

memiliki karakterisasi berupa ruam,

namun ada juga menyebabkan lesi

proliferatif. Jenis infeksi yang paling

populer dari virus ini adalah infeksi

Variola.

Karakteristik dari Poxvirus adalah:

Virion: kompleks, berbentuk oval/batu-bata, panjang 400 nm, diameter 230 nm, ada

rigi pada permukaan luar, berisi inti dan badan lateral

Komposisi: DNA (3%), protein (90%), lipid (5%)

Genom: Double-stranded DNA dan linear, berukuran 130-375 kbp, memiliki terminal

loops, komposisi Guanin dan Sitosin yang sedikit

Protein: Virion terdiri lebih dari 100 polipeptida, banyak enzim pada inti mis. enzim

untuk transkripsi

Sangat resisten terhadap inaktivasi

Adanya virus-encoded proteins membantu virus ini u/ menghidar dari sistem imun host.

Poxvirus dibagi menjadi 2 subfamili berdasarkan apakah dia mengineksi vertevrata atau

serangga. Vertebrata Poxvirus dibagi lagi menjadi 8 tipe. Semua Poxvirus yang menginfeksi

vertebrata memiliki antigen nucleoprotein yang sama pada lapisan inti. Terdapat serologic

cross-reactivity di antara virus dengan genus yang sama. Sehingga, imunisasi dengan virus

vaccinia dapat melindungi host dari anggota lain Orthopoxvirus, tetapi tidak untuk genus

lain.

Kebanyakan Poxvirus yang menginfeksi manusia adalah tipe Orthopoxvirus, Parapoxvirus,

beberapa Yatapoxvirus dan Molluscipoxvirus. Berikut adalah anggota dari Poxvirus yang

dapat menginfeksi manusia:

11

REPLIKASI POXVIRUS

Berikut adalah langkah-langkah replikasi Poxvirus pada sel host:

1. Attachment, Penetrasi, dan Uncoating

2. Replikasi viral DNA dan sintesis dari protein virus

3. Maturasi

4. Virus-encoded host modifier genes.

Virus-encoded host modifier genes tergolong early genes yang berhubungan dengan

EGF (Epitelial Growth Factor) dan TGF-alpha. Sel yang terinfeksi virus akan

memproduksi Growth Factor yang mirip dengan EGF. Beberapa gen dari poxvirus akan

memproduksi protein yang menyerupai reseptor Interferon-γ, reseptor IL-1, dan

protein yang berikatan dengan komplemen (complement binding protein). Adanya

protein ini dapat membantu virus untuk menghambat mekanisme imun host. Berikut

adalah skema replikasinya:

INFEKSI POXVIRUS PADA MANUSIA (VACCINIA & VARIOLA)

Smallpox merupakan salah satu anggota Poxviridae yang untungnya telah

punah/tereradikasi. Tingkat mortalitas yang disebabkan oleh variola sempat mencapai 25%,

dan kini hanya 1% saja. Tahun 1798, Edward Jenner memperkenalkan vaksinasi dengan

cowpox yang dilemahkan. Tahun 1967, smallpox menjadi endemik di 33 negara, mencapai

10-15 juta pertahun, karena itu WHO mengkampanyekan pemusnahan smallpox. Kasus

smallpox pun semakin berkurang, dan penduduk yang negaranya mengalami endemik

smallpox telah tervaksinasi. Tahun 1975, dilaporkan kasus terakhir di Asia dan tahun 1977

di Somalia. AKHIRNYA, tahun 1979 smallpox benar-benar dideklarasikan telah PUNAH.

(Ciee…..)

CARA PENYEBARAN VIRUS SMALLPOX DI TUBUH:

Gejala klinis dari infeksi Smallpox adalah:

Masa inkubasi 5-17 hari

Terdapat dua tipe variola yaitu mayor (tingkat kematian 15%-40%) dan variola minor

(tingkat kematian kurang dari 1%).

Demam, Sakit kepala, Nyeri punggung

Terdapat ruam vesikulopapular:

o Lesi yang ditemukan akan berada pada tahap perkembangan yang sama (misalnya:

vesikel ya vesikel aja, kalau papul ya papul aja)

o Penyebaran ruamnya sentrifugal (dari sentral ke luar)

Ada peran dari organ dalam (ginjal, hati, paru-paru)

12

Terdapat serologic cross-reactivity di antara virus dengan genus Orthopoxvirus. Vaksinasi

dengan vaccinia dapat melindungi seseorang dari variola untuk jangka waktu kira-kira 5

tahun. Antibodi saja tidak cukup untuk proses penyembuhan dari infeksi. Pada manusia,

neutralizing antibodies terbentuk dalam beberapa hari setelah onset smallpox, tetapi tidak

dapat mencegah progresi lesi. Sehingga, dibutuhkan imunitas cell-mediated yang

sebenarnya lebih diutamakan.

MOLUSCUM CONTAGIOSUM

Molluscum contagiosum merupakan tumor epidermal yang jinak, disebabkan

molluscipoxvirus dan hanya terjadi pada manusia.

Lesi yang ditimbulkan mirip dengan kutil (wart-like), dimulai dengan papul mirip

mutiara kemudian berkembang menjadi nodul yang memiliki “pusat”. Biasa ditemukan di

batang tubuh, genital, dan ekstrimitas bagian proksimal. Pada kasus molluscum

contagiosum, akan tampak pula hipertrofi keratinosit epidermal serta hiperplasi dari sel

basal. Transmisi dapat melalui kontak langsung maupun tidak langsung (handuk, kolam

renang).

Masa inkubasi yang dibutuhkan 2-8 minggu, namun dapat juga mencapai 6 bulan.

Virus ini juga merupakan immunogen yang buruk (Pada 1 dari 3 pasien tidak diproduksi

antibodi untuk melawan virus ini). Pada pasien AIDS, lesi dapat ditemukan diseluruh tubuh

dan dapat kambuh kembali.

DIAGNOSIS POXVIRUS

Diagnosa smallpox dapat menggunakan pemeriksaan laboratorium yaitu

1) Isolasi dan identifikasi virus:

Spesimen berasal dari lesi atau cairan vesikular

Stabilitas baik: tetap dapat hidup pada spesimen untuk jangka waktu mingguan

walaupun tanpa refrigasi (pendingin)

Inokulasi ke membran korioalantois pada embrio ayam (sekitar 2-3 hari):

o Vaccinia: besar, dengan inti nekrotik

o Variola: lebih ekcil

o Cowpox dan monkeypox: terdapat bintik hemoragik

Molluscum contagiosum: tidak dapat dikulturkan

2) Mikroskopi electron

3) Deteksi antigen virus

4) PCR

5) Serologi

Tidak dapat dibedakan antar sesama orthopoxvirus

Antibodi muncul pada minggu pertama infeksi

Untuk mendeteksi antibodi tersebut: HI, Nt, ELISA, RIA, Immunofluorescence

TATA LAKSANA POXVIRUS

Immunoglobulin Vaccinia: Indikasinya adalah inokulasi yang accidental vaksin pada

mata dan eczema vaccinatum

Methisazone digunakan sebagai profilaksis (pencegahan penyakit)

Cidofovir: menunjukkan aktivitas untuk melawan poxvirus secara in vivo dan in vitro

VAKSINASI DENGAN VACCINIA

Vaccinia merupakan salah satu vektor untuk memperkenalkan gen asing dalam rangka

imunisasi. Waktu imunisasi yang pertama kali adalah pada umur sekitar 1 sampai 2 tahun.

Vaksinasi ulang dengan interval 3 tahun. Reaksi dari vaksinasi yang dapat terjadi yaitu:

Vaksinasi pertama: papul dengan hyperemia ukuran bertambah vesikel pustul

desikasi (lengkap pada hari ke 12)

Revaksinasi: lesi vesikular atau pustular atau indulation yang mengelilingi lesi sentral

(berupa ulkus atau keropeng). (Davrina Rianda Davron)