HasilKami menerapkan pendekatan meta-analisis pengembangan signature yang tersedia untuk umum dengan mutu tinggi, stadium lanjut, kanker ovarium serosa dengan susunan mikro profil ekspresi gen (Tabel 1) (5). Hal ini termasuk pelatihan dan validasi dua signature prognostik yang terpisah: pertama untuk mengidentifikasi panjang dan pendeknya umur pasien yang selamat pada pasien dengan tahap awal dan tahap akhir kanker ovarium serosa; kedua untuk mengidentifikasi stadium lanjut, tumor serosa yang tidak bisa optimal didebulksasi hingga 1 cm atau kurang dari sisa tumor.Pengembangan keseluruhan kelangsungan hidup Gene SignatureKami menciptakan signature gen baru yang terdiri dari beberapa ekspresi gen yang paling signifikan secara statistik yang berhubungan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan di seluruh dataset utama (Gambar 1). Kami pertama kali menggunakan pendekatan validasi cross studi (Tambahan Gambar 1, tersedia secara online) untuk mengukur sejauh mana Pendekatan latihan kami menghasilkan signature yang konsisten di semua studi. Setelah menerapkan cuti-satu-dataset-out crossvalidation ke dataset pelatihan, kami menemukan pasien diklasifikasikan sebagai berisiko tinggi untuk secara konsisten memiliki kelangsungan hidup secara signifikan lebih pendek dari pasien berisiko rendah (Gambar 2). Kemudian kami melatih ulang signature (Tambahan Tabel 1, tersedia online) menggunakan semua enam dataset pelatihan dan dilakukan eksternal validasi di tujuh dataset independen tambahan. Termasuk ini dataset QRT-PCR (28), tiga dataset tidak lulus minimal kami sampel pelatihan ukuran 75 (13,29,30), dataset yang menjadi tersedia setelah model diselesaikan (16), yang TCGA tahap awal, sampel bermutu tinggi (9), dan dataset yang hidup itu dijelaskan dengan label biner daripada waktu mati (19). Model kami terus diskriminasi jangka pendek dari korban jangka panjang di semua dataset tersebut, seperti yang ditunjukkan oleh analisis Kaplan-Meier dan ROC plot (Gambar 3).

Perbandingan Signature Kelangsungan Hidup Dengan Faktor prognosis yang ada dan Signatures GeneKami membandingkan Kaplan-Meier stratifikasi berdasarkan signature kami untuk yang didasarkan pada faktor-faktor prognostik klinis, TCGA asli tanda tangan gen (Tambahan Gambar 4, tersedia secara online) (9), yang baru-baru ini kami diidentifikasi sebagai yang terbaik signature melakukan diterbitkan sebelum Juli 2012 (6), dan tanda tangan TCGA lebih baru dikembangkan oleh para peneliti yang sama (Angka Tambahan 5 dan 6, tersedia secara online) (18). Faktor prognostik klinis meliputi optimal debulking (8), usia, dan stadium tumor pada diagnosis. Hanya empat dataset tersedia tiga faktor; Namun, tujuh disediakan baik panggung dan debulking Status (Tabel 1; Tambahan Tabel 2, tersedia secara online). Sehingga kami fokus pada dua faktor tersebut. Ketika menggabungkan hasil validasi silang studi dan independen validasi ke ringkasan tunggal (Gambar 4), stratifikasi pasien menggunakan tanda tangan kami lebih unggul faktor klinis, serta untuk kedua tanda tangan gen TCGA. Atas semua kohort tidak termasuk TCGA (n = 1.031 pasien di mana perbandingan langsung dengan Tanda tangan TCGA bisa dibuat), pasien tergolong berisiko tinggi dengan tanda tangan kami memiliki kelangsungan hidup rata-rata 29,6 bulan (kepercayaan 95% interval [CI] = 27,5-32,6) dibandingkan dengan 60,1 bulan (95% CI = 53,2-68,0) untuk pasien berisiko rendah. Signature kami (HR = 2,19; 95% CI = 1,84-2,61) (Gambar 4A) memberikan keseluruhan peningkatan rasio hazard 0,36 (95% CI = -0,04 untuk 0,81; P = .04) dibandingkan dengan tanda tangan asli TCGA (HR = 1,83, 95% CI = 1,54-2,17) (Gambar 4D). Termasuk tahap dan status debulking dalam model prediksi yang disediakan hanya perbaikan kecil di atas tanda tangan gen kita sendiri (P = 02, kemungkinan uji rasio) (Gambar 4B). Dua tanda tangan yang diusulkan oleh konsorsium TCGA dilakukan sangat mirip dibandingkan satu sama lain (HR perbedaan = 0.00; 95% CI = -0,33 untuk 0,34) (Gambar 4, D dan E; Tambahan Gambar 7, tersedia secara online). C-Indeks tanda tangan kami meningkat cukup (0,011; 95% CI = -0,015 untuk 0,037) ke 0,62 dibandingkan dengan Signature TCGA. Dengan simulasi, kami memperkirakan bahwa tambahan peningkatan rasio hazard 0,27 akan diperlukan untuk mencapai statistik signifikansi pada skala C-index juga (Hasil Tambahan, tersedia secara online). Analisis Pathway tanda tangan kami menunjukkan pengayaan TGF- dan PDGF sinyal pada pasien miskin-prognosis (Tambahan Gambar 8, tersedia secara online). Kami akhirnya memverifikasi bahwa Metode meta-analisis pelatihan kami lebih unggul pelatihan-studi tunggal (Tambahan Gambar 9, tersedia secara online).

Pengembangan Signature Gene untuk Memprediksi Debulking Bedah suboptimalMenggunakan pendekatan pembangunan tanda tangan yang sama meta-analisis, kita mengembangkan tanda tangan gen untuk memprediksi debulking berhasil operasi (Tambahan Tabel 1, tersedia secara online). Kami harapkan tanda tangan ini berbeda dari tanda tangan hidup karena dasar biologis untuk operasi pengangkatan optimal jaringan tumor tidak tentu sama dengan yang untuk kelangsungan hidup pasien. Kami menggunakan semua delapan dataset tahap akhir microarray dengan tersedia informasi debulking (Tabel 1), tidak termasuk setengah dari Bonome et al. sampel (n = 78) untuk validasi oleh QRT-PCR. Kami pertama kali diuji pelatihan dataset pendekatan kami dengan izin-satu-dataset- validasi. Prediksi akurat status debulking terbukti menjadi sulit, dengan luas keseluruhan di bawah kurva 0,59 (95% CI = 0,55-0,63) (Tambahan Gambar 10, tersedia secara online). Dalam data yang sama, tanda tangan yang diterbitkan oleh Berchuck et al. (25) mencapai area di bawah kurva dari 0,54 (95% CI = 0,49-0,58) (Tambahan Gambar 11 dan Tambahan Tabel 3, tersedia secara online). Ekspresi top-peringkat hit POSTN saja mencapai akurasi prediksi sangat mirip dengan tanda tangan kami (Tambahan Gambar 12, yang tersedia on line). Dalam 1109 sampel microarray dengan baik debulking dan Informasi kelangsungan hidup, tingkat POSTN tinggi yang prognostik kelangsungan hidup setelah disesuaikan status debulking (P = .04; disesuaikan P