PERKEMBANGAN DALAM PENCEGAHAN DEMENSIA DAN PENYAKIT ALZHEIMERABSTRAKDi era kemajuan zaman ini, pengertian dan kriteria diagnosis dari semua kondisi medis selalu mengacu pada pandangan dan pendapat terbaru yang selalu berkembang. Selama 300 tahun penelitian di bidang penyakit Alzheimer telah mengalami perubahan besar-besaran dalam pedoman diagnosisnya. Perubahan besar-besaran tersebut telah membuat pengobatan Alzheimer beralih ke terapi prevensi pada tahap presimptomatis dan predemensia. Di sini kita akan membahas 4 hal yang terdiri dari pengaruh reliabilitas diagnosis pada pengembangan strategi preventif untuk penyakit Alzheimer, bukti ilmiah untuk mendukung dilakukan tindakan, studi intervensi yang sedang berjalan, dan masalah serta perkembangan metode dalam menyeimbangkan strategi bagi individu yang memiliki resiko tinggi dalam rangka pencegahan di tingkat populasi.Hubungan antara neuropatologi dan kemampuan kognitif dari penyakit Alzheimer masih belum jelas sampai sekarang. Apalagi faktor resiko pada demensia, penyakit Alzheimer belum tentu memberikan pengaruh dalam neuropatologisnya. Penurunan kemampuan kognitif memiliki pengaruh klinis yang jelas sehingga faktor ini perlu menjadi fokus utama dalam prevensi penyakit Alzheimer. Faktor resiko dan pelindung dari demensia perlu untuk dipelajari pada sudut pandang perjalanan kehidupan. Pendekatan baru dalam usaha prevensi terdiri dari peningkatan strategi berdasarkan faktor resiko genetik atau biomarker beta-amiloid, dan intervensi multidomain berkelanjutan yang mengarah pada macam macam faktor resiko vaskular dan gaya hidup. Pengalaman dari program preventif pada penyakit kronis lainnya dapat memberikan perbaikan dalam tatalaksana penyakit Alzheimer. Pembangunan infrastruktur dalam kerjasama internasional sangat dibutuhkan dalam menangani penyakit Alzheimer dan demensia yang sudah mendunia. Salah satu contoh dari kerjasama internasional untuk meningkatkan metode penanganan dan pencegahan penyakit Alzheimer adalah International Database on Aging and Dementia (IDAD) dan European Dementia Prevention Initiative (EDPI).PENDAHULUAN

Penelitian di bidang peyakit Alzheimer sekarang semakin maju dan lebih mengedepankan dalam hal pencegahan penyakit sebagai tujuan utama. Menanggapi diterbitkannya Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi kelima (DSM-5) yang diterbitkan pada bulan Mei 2013 dan International Classification of Diseases, revisi 11 (ICD-11) yang diperkirakan keluar pada tahun 2015, semakin banyak penelitian mengenai penyakit Alzheimer yang dilakukan.

Definisi dan kriteria diagnostik dalam bidang medis terus mengalami pembaruan sebagai hal penting demi kemajuan prosedur diagnostik yang selama ini telah ditetapkan. Di bidang penelitian penyakit Alzheimer, telah diambil hampir tiga dekade untuk melakukan revisi dalam kriteria utama penyakit. Seberapa banyak perkembangan yang terjadi selama 30 tahun penelitian dalam bidang pencegahan penyakit? Bagaimana hasil pengamatan di klinik dan penelitian mengenai kriteria penyakit mempengaruhi studi pencegahan ke depannya? Dan akhirnya, bagaimana kita bisa mengidentifikasi langkah-langkah pencegahan yang relevan bahkan sebelum kita mendiagnosis? Pertanyaan-pertanyaan ini sangat penting mengingat bahwa tujuan utama adalah pencegahan di tingkat populasi.Dalam ulasan ini, kita akan membahas dampak besar reliabilitas hasil diagnostik dalam mengidentifikasi strategi pencegahan. Selain itu kami juga akan meninjau bukti - bukti ilmiah dan studi mengenai tindakan intervensi pada penyakit Alzheimer yang sedang berlangsung untuk mendukung pengalihan dari metode observasi menuju tindakan. Kami akan fokus pada metodologi penelitian dengan strategi pencegahan di tingkat populasi.APA YANG KITA CEGAH ?

Ringkasan umum mengenai berbagai pertanyaan bagaimana penelitian pencegahan terhadap penyakit Alzheimer sekarang ini dapat diatasi dengan pencarian sederhana di PubMed (Gambar. 1).

Dua tren utama yang mendominasi penelitian pencegahan sejauh ini adalah: pertama, kebanyakan studi difokuskan pada pencegahan penyakit demensia pada tahap sudah terjadi kerusakan kognitif yang parah, bukan pencegahan pada tahap lebih ringan. Kedua, penyakit Alzheimer mendominasi penelitian pencegahan penyakit demensia, tetapi kurang adanya perhatian yang diberikan untuk mencegah kerusakan kognitif dari penyebab campuran atau non-Alzheimer7. Tren tersebut merupakan konsekuensi langsung dari bagaimana kriteria penyakit Alzheimer dirumuskan tiga dekade yang lalu: (i) tidak ada diagnosis yang spesifik sampai tahap demensia; (ii) diagnosis harus ditetapkan dalam dua langkah, pertama sindrom demensia, lalu menuju penyakit yang mendasari; (iii) sindrom demensia bergantung pada beratnya gangguan memori, sebagai gejala utama penyakit Alzheimer dan (iv) penyakit Alzheimer adalah diagnosis eksklusif, yang ditegakkan ketika demensia terjadi bukan karena adanya kelainan otak lainnya. Diusulkan bahwa kriteria baru untuk diagnosis penyakit Alzheimer yaitu adanya gangguan kognitif yang lebih berat, adanya gejala klinis yang tidak spesifik (seperti gangguan bahasa, visuospasial, atau gangguan non- memori dalam bentuk lain) dan kriteria yang terkait dengan biomarker2-6. Dalam DSM-5 'demensia' diganti dengan major neurocognitive disorder, dan gangguan kognitif yang kurang parah didiagnosis sebagai mild neurocognitive disorder; gangguan memori tidak lagi menjadi fokus utama dari kriteria diagnostik 8. Saat ini, epidemiologi (faktor kejadian, prevalensi, dan risiko) dari penyakit ini sebagian besar tidak diketahui.Yang sangat relevan dalam penelitian pencegahan adalah bagaimana penyakit yang berbeda diusulkan dalam konsep kriteria diagnostik yang baru: apakah penyakit Alzheimer dimulai dengan timbulnya perubahan patologis tertentu di otak4-6, atau apakah itu dimulai dari sejak pertama kali munculnya gejala klinis spesifik2,3,8? Dalam penelitian lainnya seperti kanker, perubahan patologis biasanya menentukan onset penyakit. Dalam penyakit demensia hal ini menjadi perdebatan mengingat bahwa banyak lanjut usia meninggal dengan kemampuan kognitif yang masih baik tetapi dalam beberapa hal tanda patologis di otak lainnya yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer harus diklasifikasikan sebagai kriteria penyakit Alzheimer 9,10. Dibandingkan dengan faktor-faktor lain, usia memiliki factor risiko yang kuat pada gangguan kognitif di usia lanjut tetapi masih tidak jelas apakah usia terkait dengan perubahan patologi otak adalah proses yang berbeda 11. Pemahaman mengenai proses biologis penuaan otak dan penyakit Alzheimer dapat membantu untuk menjawab pertanyaan mengenai kita harus fokus terutama dalam mencegah perubahan otak, atau sebaiknya kita tetap fokus pada pencegahan gangguan kognitif ?.Prioritas dalam kesesuaian klinisKarena manifestasi klinis pada masing masing individu terkadang berbeda dan kemampuan kita saat ini untuk mengidentifikasi perubahan patologis otak yang spesifik pada tingkat populasi terbatas, tampaknya lebih relevan untuk hanya fokus pada pencegahan gangguan kognitif daripada mencegah perubahan patologis otak yang kemungkinan belum tentu merupakan gejala penyakit Alzheimer. Perdebatan mengenai kenyataan klinis dan definisi neuropatologi penyakit menunjukkan fakta bahwa hubungan antara manifestasi klinis, neuropatologi penyakit dan hubunggannya dengan biomarker masih belum terlalu dipahami.Meskipun penelitian terbaru, penyakit Alzheimer tetap diagnosis eksklusi di semua kriteria yang diusulkan. Satu-satunya pengecualian adalah penyakit Alzheimer dikarenakan disebabkan kelainan genetik yang diketahui, yaitu adanya mutasi di gen APP, PSEN1 dan gen PSEN2. Ini jarang terjadi, bentuk penyakit Alzheimer yang diwariskan, dan penyakit ini sangat spesifik dan berbeda dari penyakit Alzheimer karena sebab lain karena penyakit ini dapat menunjukkan gejala penyakit lain secara bersamaan. Sebagian besar penyakit Alzheimer karena sebab lain secara klinis dan neuropathologinya heterogen, sehingga sulit untuk membedakan gejala patologi yang non-Alzheimer. Pengecualian yang terlalu ketat dapat mengganggu strategi pencegahan pada tingkat populasi, di mana tujuan utamanya adalah untuk menghindari atau menunda kerusakan kognitif yang signifikan. Ini berarti bahwa pencegahan harus menargetkan tidak hanya pada gangguan memori, namun juga pada penyakit yang menyebabkan adanya penurunan kognitif lainnya. Gangguan kognitif yang umum terjadi di usia tua mungkin memiliki tidak hanya satu etiologi dan proses patologi yang berbeda beda (misalnya penyakit Alzheimer dan penyakit serebrovaskular) juga berbagi beberapa faktor risiko (Tabel 1), hal tersebut menunjukkan bahwa pencegahan multidomain yang menargetkan beberapa faktor risiko secara bersamaan merupakan pilihan yang efektif.

Kriteria yang diusulkan dalam penelitian untuk penyakit Alzheimer diakui banyak gejala yang tidak spesifik dan gangguan yang bersifat non-memori sebagai klinis dari sindrom penyakit Alzheimer. Gangguan neurokognitif yang ringan dan berat menurut DSM-5 tidak lagi terfokus pada gangguan memori sebagai kriteria utama adanya gangguan kognitif, berbeda dengan kriteria demensia yang ada di pedoman sebelumnya yaitu ICD-10 dan DSM-IV. DSM-5 juga lebih menekankan proses patologi otak campuran pada gangguan kognitif (gangguan neurokognitif ringan atau berat yang disebabkan beberapa etiologi). Dengan demikian Gangguan neurokognitif yang berat tidak sama dengan demensia, dan gangguan neurokognitif yang ringan berpotensi merupakan gangguan kognitif ringan (MCI) 8, dan akibat gangguan vaskular12. Setiap diagnosa ini akan membutuhkan kelompok pasien yang lebih heterogen, dan penelitian epidemiologi diperlukan untuk mengidentifikasi patologi gangguan neurokognitif ringan atau berat, dan faktor risiko yang berperan dan prognosis penyakit.Kesesuaian klinis mengenai perubahan patologi otakPenyakit Alzheimer ditandai oleh adanya deposisi amiloid dan akumulasi yang saling tumpang tindih di daerah neokorteks dari otak13; proses ini merupakan decade awal mulai terjadinya dementia 6,14. perubahan otak yang biasa terjadi pada penyakit Alzheimer sering ditemukan pada orang dengan gangguan kognitif ringan atau bahkan pada orang yang tanpa gejala kognitif sama sekali 10,15. Hal ini jelas dari studi patologi klinis bahwa tidak semua orang dengan perubahan otak seperti pada penyakit Alzheimer akan berkembang menjadi kerusakan kognitif yang jelas. Sampai saat ini belum diketahui rentang waktu yang jelas dari adanya perubahan patologi otak sampai munculnya manifestasi klinis. Sejauh ini bagaimana hal tersebut bisa terjadi hanya dikonfirmasi melalui pengambilan data post-mortem.Kemampuan otak, sel saraf dan kemampuan kognitif untuk mentolerir atau menanggapi perubahan struktural yang terjadi berbeda setiap individu 17, 18 hal ini dapat menjelaskan mengapa perubahan patologis seseorang dapat terakumulasi untuk waktu yang lama tanpa tanda-tanda atau gejala klinis19- 23. Selain itu, penyakit Alzheimer biasanya terjadi pada usia tua, dan sering disertai dengan keadaan patologi yang terjadi pada usia lanjut lainnya, terutama penyakit serebrovaskular (CVD) dan patologi Lewy. Proses patologi yang terjadi bersamaan dapat menurunkan ambang batas seseorang untuk terjadinya manifestasi klinis, sehingga memungkinkan seseorang mengalami gangguan kognitif yang memberat secara bertahap sehingga akhirnya didiagnosis mengalami penyakit Alzheimer24-26.Sejauh ini masih belum jelas faktor risiko apa yang dapat meningkatkan risiko munculnya atau berkembangnya neuropathologi gejala spesifik penyakit Alzheimer, atau kondisi komorbid apa yang berkontribusi terhadap onset terjadinya dan perkembangan gangguan kognitif. Sebagai contoh, faktor risiko vaskular telah terkait dengan perkembangan sindrom Alzheimer, tetapi dalam studi klinis-patologis mereka tidak konsisten terkait dengan proses patologi penyakit Alzheimer27. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa faktor pembuluh darah terkait dengan penyakit cerebrovascular tetapi tidak dengan proses perubahan yang terjadi pada penyakit Alzheimer, sementara studi lain menunjukkan hasil yang bertentangan, mengenai tipe perubahan sel otak terkait dengan faktor pembuluh darah. Selain itu ada berbagai faktor yang terkait dengan manifestasi klinis penyakit Alzheimer tanpa hubungan langsung dengan proses patologi penyakit Alzheimer, seperti pendidikan, kemampuan bahasa, kegiatan yang bersifat kognitif, aspek kepribadian, perasaan kesepian, jaringan sosial dan tujuan hidup28-35. Faktor-faktor tersebut juga dapat menjadi tujuan proses pencegahan untuk mengurangi risiko manifestasi klinis penyakit Alzheimer meskipun melalui mekanisme yang belum jelas.Singkatnya, dalam penelitian pencegahan tidak boleh diasumsikan bahwa yang merupakan faktor risiko untuk sindrom Alzheimer hanya deposisi amyloid atau neurofibril yang tumpang tindih. Selain itu asumsi mengenai keberhasilan proses pencegahan bukan dari berkurangnya jumlah kasus penyakit Alzheimer, tetapi pada berkurangnya individu yang mengalami Alzheimer sindrom.Tingkat pencegahanDiskusi mengenai definisi penyakit juga memunculkan pertanyaan tentang bagaimana tingkat pencegahan dapat didefinisikan. Tujuan keseluruhan dari pencegahan primer adalah untuk mengurangi timbulnya penyakit, oleh intervensi sebelum onset penyakit melalui tindakan promosi inisiasi dan pemeliharaan kesehatan yang baik atau menghilangkan faktor yang berpotensi menyebabkan penyakit. Tujuan pencegahan sekunder adalah untuk mencegah penyakit pada awal atau fase sebelum munculnya gejala klinis sehingga tidak berkembang menjadi gejala klinis. Pencegahan tersier berfokus pada pengelolaan gejala klinis yang muncul, komplikasi dari penyakit, dan cara cara memaksimalkan kualitas hidup penderita. Masing masing tingkat pencegahan dapat dilihat pada gambar 2.

Faktor risiko perubahan neuropathologi terkait penyakit Alzheimer tidak selalu sama dengan faktor risiko pada gangguan kognitif ringan, atau faktor risiko demensia. Kebingungan biasanya muncul dalam studi epidemiologi yang dilakukan pada populasi yang lebih tua, yang merupakan campuran dari individu yang sehat, yang dengan perubahan otak laten dan mereka dengan gangguan kognitif yang sudah terdeteksi atau tidak terdeteksi dengan berbagai tingkat keparahan. Apakah suatu penelitian yang spesifik telah benar-benar mengidentifikasi faktor-faktor risiko untuk penyakit Alzheimer, atau hanya faktor risiko demensia? Apakah juga mengidentifikasi benar benar faktor risiko gangguan kognitif ringan, atau untuk kerusakan ringan yang berkembang cepat menjadi berat pada demensia? Tidak ada jawaban yang mudah untuk pertanyaan pertanyaan tersebut, namun temuan epidemiologi menjadikan lebih mudah untuk menafsirkan kerangka konsep untuk penyakit Alzheimer (proses neuropathologi atau mekanisme gejala klinik), dan program pencegahan primer, sekunder atau tersier yang akan dibahas.PENCARIAN BUKTI YANG CUKUPStudi observasional : 9 konsiderasi telah di formulasikan oleh Bradford hill pada awal tahun. AD dan gangguan kognitif merupakan kondisi yang multifactor dengan tingkat kompleksifitas yang tinggi.

Kekuatan asosiasi : kekuatan asosiasi hampir memiliki indikasi penyebab namun asosiasi yang umumnya ditemukan pada studi epidemiologi memiliki kekuatan yang lemah. Hal ini dibandingkan dengan peninkatan resiko kanker pada perokok dan non perokok. Dementia dan AD memiliki faktor resiko pada kardiovaskuler dan penyakit kronik lainnya. Beberapa individu yang memiliki faktor resiko tinggi tersebut akan sulit untuk dipelajari penyakit dementianya ketika telah beranjak tua. Kekuatan hubungan untuk mencari pencegahan terhadap AD sult dicari dikarenakan tingginya resiko dan banyaknya mortalitas pada pemilik penyakit ini. Pada penyakit yang multifaktorial, setiap penyakit hanya dapat menjelaskan sedikit hubungan. Bahkan 4 alele apolipoprotein E (APOE) yang merupakan faktor resiko AD hanya dapat menjelaskan resiko terkena AD sebanyak 3-4 kali lipat dibandingkan APOE 3 (berdasarkan meta-analysis Alzgene;www.alzgene.org).Keadaaan pada suatu populasi dapat berubah pada saat dilakukan studi observasi hal ini tentu mempengaruhi studi untuk mengetahui hubungan terhadap AD. Perubahan social seperti perinatal, pendidikan, pekerjaan dan pension, urbanisasi, kebersihan lingkungan, diet, kesehatan dan keselamatan juga mempengaruhi studi tersebut. Prevalensi faktor resiko penyakit kardiovaskuler telah menurun namun obesitas dan diabetes masih sering ditemukan pada usia pertengahan tahun keatas. Suatu studi menjelaskan dementia mungkin telah menurun walaupun masih perlu di konfirmasi lebih lanjut.

Konsistensi : Penelitian di bidang pencegahan AD masih menggunakan beberapa definisi untuk pemicu dan hasil keluarannya yang membuat perbandingan antara studi satu dengan yang lainnya berbeda. masih diperlukan i) lebih praktis, standarisasi dan lebih baik pada validasi penyebab, ii) standarisasi kognitif dan pengukuran fungsional, iii) standarisasi metode dan hasil.Spesifitas : kriteria spesifitas berdasarkan dua anggapan : pertama, faktor kausa hanya dapat memnyebabkan satu efek dan kedua, satu efek hanya memiliki satu kausa. Keduanya dapat diterapkan pada penyakit multifaktoral seperti AD ini. Kehadiran neuropathology AD tidak memudahkan untuk mendiagnosa klinik AD. Banyak faktor resiko dan faktor pelindung terhadap dementia atau AD dan penyakit kronik lainnya. Studi pencegahan AD memiliki manfaat dengan menggabungkan pencegahan dari sector lainnya.

Temporality : memunculkan suatu temporality merupakan salah satu sumber penting terhadap studi pencegahan Alzheimer, hal ini dikarenakan onset penyakit ini sulit untuk diidentifikasi. Kebanyakan studi epidemiologi dilakukan terhadap populasi yang tua dan follow up yang relative pendek. Beberapa tahun ini, studi telah menunjukan suatu pola yang menurun setiap saat, hal ini bias dilihat pada tekanan darah, kolesterol total dan indek massa tubuh. Kesemuanya berhubungan dengan perkembangan demensia.

Contoh pentingnya suatu temporality berasal dari studi observasional dari efek medikasi terhadap resiko AD. Apa yang terlihat buruk di waktu yang singkat mungkin akan memiliki manfaat diwaktu yang panjang. Hasil Cache County studi mengindikasikan bahwa hormone replacement therapy (HRT) meningkatkan resiko AD terhadap pemakai hormone ini yang telah melakukan selama 0-10 tahun.

APOE 4 allele merupakan gen yang masih disangka sebagai penyebab AD dan mungkin diperlukan untuk perkembangan penyakit ini, Resiko AD meningkat dengan meningkatnya alel ini. Bentuk U atau J berhubungan dengan resiko dementia . hal ini dipicu oleh beberapa faktor seperti tekanan darah, indek masa tubuh dan konsumsi alcohol. Masih terdapat kesulitan untuk menegakan bagian U ataukah J yang berhubungan dengan AD/dementia. Hubungan causa dengan AD/dementia dapat di hipotesis dengan naiknya tekanan darah.

Plausibility : hubungan causa secara bioligis harus dapat diterima, namun sangat bergantung terhadap adanya keilmuan di titik waktu tertentu. Tetapi, berapa banyak ilmu yang diperlukan untuk bergerak dari observasi menjadi suatu aksi? Dilihat dari hubungan itu, causa harus berdasarkan bukti ilmiah yang nyata tetapi bukti yang berhubungan dengan faktor AD harus dipertimbangkan suatu aksi yang nyata. Bradford hill mengakui untuk melakukan aksi ini diperlukan berbagai standar untuk berbagai intervensi. fakta lebih diperlukan untuk percobaan pencegahan skala besar, sebagai contoh obat anti amyloid saat asymtomatis pada individu yang beresiko.

Koherensi : berdasarkan bradforf hill, hubungan causa tidak mutlah harus berlawanan dengan keilmuan patofisiologi keilmuan yang telah ada. Hal ini menarik karena tahun 1990 faktor pembuluh darah pada AD belum sepenuhnya dimengerti.

Analogy : analogi dapat berguna untuk membuat suatu hipotesis tentang hubungan penyakit ini. Sebagai contohnya baik untuk jantung, baik pula untuk otak. Menambahkan pencegahan AD/dementia pada pencegahan terhadap kardiovaskuler terkadang masih dianggap berlebihan. Bahkan studi pencegahan dementia telah digaris bawahi memiliki celah antara teori dan praktik. Contohnya, banyak pasien masih gagal mencapai tiingkatan target faktor resiko walaupun mereka telah mendapatkan pengobatan. Kesehatan masyarakat dan pendidikan pasien yang berhubungan dengan dementia/AD mungkin dapat mempersempit celah antara teori dan praktik ini.

Ekperiment : hasil eksperiment pada binatang model AD sampai saat ini masih ditujukan untuk pengobatan penyakit, dan ini telah terpisah dengan studi pencegahan. Terdapat banyak laporan tentang interfensi dengan hasil positif pada neuropatologi dan deficit kognitif pada tikus transgenic. Sampai saat ini belum ada terapi yang efektif terhadap alzhaimer yang mengalami gangguan kognitif.

Studi berdasarkan model hewan AD hampir secara pasti menggunakan konsep faktor kausa, sedangkan resiko atau faktor protektif digunakan di penelitian epidemiologi. Terdapat suatu kepercayaan bahwa penemuan secara epidemiologi hanya sebatas sugesti sedangkan penelitian ekperimental menunjukan sebab dan akibat secara pasti. Namun, kausa tidak mudah di boservasi dan di ukur dilaboratorium. Di suatu populasi yang telah menggunakan study laboratorium yang sudah terkontrolpun hanya dapat menunjukan hubungan antara penyebab, walaupun hal ini lebih baik daipada studi epidemiologi.

Penelitian eksperiment alzhaimer telah didominasi dengan menyederhanaan konsep dari suatu kausa, pemahaman tentan hubungan antara penyebab dan efek. Contohnya, berdasarkan hipotesis amyloid, AD disebabkan oleh timbunan beta amyloid (setelah direvisi menjadi oligomers beta amyloid. Hipotesis tau mengatakan abnormalitas protein mengawali proses penyakit ini. Hasil dari studi pada binatang sering dipertimbangkan sebelum studi pada manusia. Randomized controlled trials (RCTs)Banyak hasil positif dari studi observasional yang tidak perlu diterjemahkan ke dalam strategi pencegahan yang sukses di RCT. Dalam beberapa kasus, faktor pelindung sisa pembaur atau jelas dalam studi observasional mungkin sebenarnya penanda risiko terukur atau mekanisme perlindungan. Tes didasarkan pada asumsi bahwa AD adalah entitas satu dimensi, dengan penurunan kognitif yang progresif sampai demensia, telah secara konsisten gagal untuk mengidentifikasi intervensi yang efektif. Berbagai senyawa dengan mekanisme yang berbeda dari tindakan (yaitu NSAID, agen anti-hipertensi, HRT, statin, vitamin dan ekstrak ginkgo biloba) diuji di RCT untuk pencegahan yang sering ditambahkan pada uji coba dengan hasil utama lainnya (yaitu kardiovaskular atau serebrovaskular)55. Sebagai ukuran sampel dan periode follow-up yang sama, semua senyawa entah bagaimana diharapkan memiliki efek yang sama pada hasil yang sama, terlepas dari kriteria inklusi. Sampai saat ini belum ada penelitian yang meyakinkan menunjukkan bahwa pendekatan obat tunggal untuk pencegahan AD layak ketika hasilnya adalah demensia56,57. Obat anti-hipertensi merupakan satu-satunya pengecualian, karena ada beberapa bukti untuk obat-obat ini dari efek perlindungan terhadap demensia58. Juga, intervensi berkaitan dengan gaya hidup tunggal (yaitu aktivitas fisik dan pelatihan kognitif) memiliki yang terbaik hanya jangka pendek sederhana atau hasil positif 59.

Pentingnya waktu intervensi dalam kaitannya dengan onset penyakit, usia dan durasi intervensi ditekankan oleh hasil RCT sebelumnya. Sebagai contoh, Womens Health Initiative Memory Study (WHI-MS) terdaftar wanita berusia 65-79 tahun, yang diberi HRT bertahun-tahun setelah menopause. Studi ini menunjukkan bahwa terapi estrogen saja atau dalam kombinasi dengan progestin dikaitkan dengan dua kali lipat peningkatan risiko demensia dan MCI60, 61 dan peningkatan risiko stroke dan penyakit jantung. Sebaliknya, Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) menyelidiki HRT lama setelah menopause onset (pendaftaran dalam waktu 3 tahun; usia rata-rata 53 tahun). Penggunaan HRT pada pasien KEEPS dikaitkan dengan peningkatan penanda risiko kardiovaskular, tanpa efek samping pada kognisi62. Sangat menarik bahwa efek jangka pendek negatif HRT di WHI-MS adalah terutama jelas pada individu dengan fungsi kognitif yang lebih rendah pada awal, menunjukkan bahwa HRT dapat memiliki efek negatif setelah proses penyakit telah dimulai. Situasi yang sama telah dijelaskan untuk NSAID56.Sampel lain adalah tekanan darah, yang terlihat menurun pada onset AD di tahun-tahun sekarang63,64. Subjek dengan tekanan darah tinggi berpartisipasi dalam percobaan hipertensi mungkin didapatkan penurunan resiko demensia, dan yang berkembang menjadi demensia di percobaan tersebut mungkin juga memiliki karakteristik yang dibandingkan dengan individu dengan demensia secara umum52. Tekanan darah tinggi (sama seperti kolesterol tinggi dan obesitas) di pertengahan umur telah diketahui berhubungan dengan peningkatan resiko demensia dan AD 20-30 tahun setelah waktu yang lama pada populasi pada studi observasional52. Meskipun demikian, hasil RCT jangka lama untuk memastikan efek dari intervensi yang tidak layak.Penelitian demensia yang sedang berlangsung dan inisiatif

Beberapa uji penelitian mengenai pencegahan demensia telah diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir (Tabel 2 dan 3), dengan menargetkan pada populasi yang berbeda serta menggunakan berbagai jenis intervensi berkaitan dengan gaya hidup dan farmakologi. Hal ini berbeda dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang hanya berfokus pada beberapa faktor risiko secara bersamaan (intervensi multidomain) atau hanya menggunakan pengayaan dari faktor risiko penyakit. Suatu pengayaan dapat didasarkan pada penanda biologis seperti genetik dan non-genetik (Tabel 2) atau pada penanda faktor risiko lain seperti metabolik atau faktor vaskular (Tabel 3). Selain dari RCT terhadap individu seperti yang sedang berlangsung tersebut, ternyata ada beberapa lembaga inisiatif pencegahan yang berfungsi sebagai sarana umum untuk beberapa RCT. Sebagai contoh, European Dementia Prevention Initiative (EDPI; www.edpi.org)65,66, kelompok penelitian yang telah bekerja sama dari tiga RCT pencegahan yang sedang berlangsung menggunakan pembuluh darah multidomain dan intervensi terkait gaya hidup (preDIVA, FINGER, MAPT; Table 3)65,66. Kerja sama internasional antara kelompok yang berbeda lebih baik menggunakan data yang tersedia. Melalui analisis gabungan data dan berbagi pengalaman tentang isu-isu metodologis, EDPI bertujuan untuk meningkatkan strategi pencegahan multidomain yang dapat diuji dalam studi yang lebih besar. Sebuah langkah dalam arah ini adalah proyek yang didanai Uni Eropa yang baru-baru ini dimulai oleh anggota EDPI: the Healthy Aging Through Internet Counseling in the Elderly (HATICE; www.hatice.eu). HATICE yang bertujuan untuk mendukung pengelolaan faktor risiko vaskular dan gaya hidup yang berhubungan pada orang dewasa yang lebih tua, melalui platform internet mudah diakses, dengan dukungan perawat tersedia. Tujuan utama dari HATICE adalah pencegahan demensia dan penyakit kardiovaskular pada orang tua. Sebuah RCT dengan 4600 peserta lansia direncanakan HATICE untuk menyelidiki efektivitas dari platform.

Uji lain yang sedang berlangsung berfokus pada aktivitas fisik sebagai intervensi utama dan hasilnya adalah suatu perubahan kognitif / status fungsional serta penanda biologis dari Alzeimer dan gangguan kognitif. PREVENT-Program Alzeimer (Douglas Institute, Montreal, Canada)67,68 direncanakan untuk memasukkan 500 orang yang berusia 55 tahun, tanpa gangguan kognitif tetapi dengan riwayat keluarga Alzeimer. Promotion of the Mind Through Exercise (PROMoTE; University of British Columbia, Canada) menargetkan 70 peserta berusia 45 tahun dengan gangguan kognitif vaskular iskemik69. The Australian Imaging, Biomarker & Lifestyle Flagship Study of Ageing (AIBL) 68 mamasukkan 150 orang yang berusia 60 tahun dengan keluhan subjektif memori atau MCI dan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular. Suatu Uji coba MCI, ADCS, USA70 menargetkan 300 orang dewasa yang lebih tua dengan MCI. Pencegahan RCT menggunakan agen anti-amyloid (Tabel 2) merupakan suatu kelompok khusus dari uji tersebut karena peserta dipilih berdasarkan adanya kadar amiloid otak pada scan positron emission tomography (PET), dimana amiloid otak merupakan faktor risiko genetik untuk Alzeimer atau suatu mutasi genetik yang terkait dengan Alzeimer. Studi ini mengangkat isu-isu etis mengenai penyingkapan status risiko demensia, karena sulit memperkirakan risiko demensia dari kelompok untuk setingkat individu. Sementara bagaimana sebaiknya pasien di informasikan tentang profil genetik mereka atau gambaran data amyloid otak? Guidelines (Alzheimers Association and Society of Nuclear Medicine) sedang dipersiapkan dan studi (misalnya MENGUNGKAP) sedang berlangsung untuk mengevaluasi konsekuensi dan dampak mengungkapkan jenis informasi.

Jika suatu genotipe dari gen yang rentan terkait secara langsung dengan proses patofisiologi yang ditargetkan oleh obat baru maka hal ini bisa menjadi suatu strategi yang potensial untuk memilih subjek yang tepat untuk intervensi. Namun, pengujian gen yang rentan pada individu asimtomatik sangatlah komplek. Berbicara tentang peningkatan risiko genetik sangat berbeda dengan berbicara tentang gangguan dominan autosomal, sehingga relevansi pencitraan PET amiloid pada populasi yang besar dengan tidak ada gangguan kognitif masih belum diketahui. Studi neuropathologi telah menunjukkan bahwa amiloid berkorelasi buruk dengan gangguan kognitif pada akhir-onset demensia, sehingga amiloid tidak mungkin akan menjadi biomarker yang berguna dalam populasi besar yang tidak dipilih. Namun, jika intervensi anti-amyloid terbukti efektif, maka pencitraan PET atau gen yang berisiko dapat digunakan untuk memilih orang-orang yang mungkin mendapat manfaat dari intervensi tersebut.

Individu dengan autosomal dominan secara pasti akan menyebabkan sindrom klinis Alzeimer. Individu tersebut dipilih untuk proyek Inisiatif Pencegahan Alzeimer yang saat ini sedang berlangsung; DIAN - Dominantly Inherited Alzheimer Network (API and DIAN )(Tabel 2). Ini adalah kelompok pasien khusus yang meneliti perkembangan demensia pada usia muda dan yang memiliki riwayat penyakit klinis dasar berbeda dibandingkan dengan sebagian besar dari mereka dengan onset demensia akhir, penyakit campuran dan tidak ada mutasi genetik. Oleh karena itu hasil dari penelitian ini mungkin tidak langsung berlaku pada tingkat populasi.Strategi pengayaan dan hasil pengganti: peran biomarker biologis: Di dalam kriteria baru yang diusulkan, genetik, neuroimaging dan penanda cairan serebrospinal memiliki peran yang semakin penting dalam menentukan AD. Strategi pengayaan dapat memecahkan beberapa masalah sebelumnya yang berkaitan dengan heterogenitas populasi termasuk dalam RCT. Populasi yang selektif yang dipilih dapat digunakan untuk strategi dalam menentukan mekanisme patofisiologi dengan baik (Gambar.3). Salah satu kelemahan dari pengayaan adalah generalisasi dari hasil terbatas. Gangguan kognitif akhir sampai hidup adalah heterogenitas dari neuropatologi , dan strategi pengayaan berfokus terlalu banyak pada satu proses patofisiologis yang akan mengabaikan relevansi yang lainnya. Selain itu, biomarker AD diidentifikasi dalam studi klinis yang berbasis, dan karakteristik tes mereka di tingkat populasi umum dan di kategori usia yang berbeda masih belum dipahami cukup baik. Individu dengan gangguan kognitif/ AD pada populasi umum biasanya lebih tua dibandingkan dengan mereka dalam studi klinis berbasis, dan nilai prediktif dari biomarker AD di usia tua (> 75 tahun) jauh berkurang71. Hal ini tidak mengherankan jika terjadi tumpang tindih antara subjek sangat tua dengan dan tanpa gangguan kognitif9, 72. Selain itu, biomarker yang tersedia saat ini menggunakan alat yang cukup mahal, memakan waktu dan terkadang prosedur ini cukup invasif (magnetic resonance imaging atau PET scan dan pungsi lumbal), yang menghalangi penggunaan skala besar pada tingkat populasi untuk memilih individu yang berisiko. Identifikasi dengan biomarker darah yang sesuai dan lebih mudah untuk digunakan sangat dinantikan untuk saat ini.

Dengan demikian strategi pengayaan harus digunakan dengan hati-hati. Mutasi genetik diketahui menyebabkan AD adalah salah satu cara yang jelas untuk mengidentifikasi individu dengan jenis tertentu dari AD untuk studi pencegahan. Keluarga yang merupakan garis pertama dengan demensia meningkatkan risiko dengan tingkat yang sama sebagai pembawa satu APOE 4 alel73. Menggunakan riwayat keluarga sebagai strategi pengayaan (faktor risiko generik dan pragmatis, dengan tidak perlu untuk pengujian genetik etis kompleks) dapat memungkinkan untuk memperhitungkan potensi beberapa mekanisme patofisiologi secara bersamaan ketika memilih partisipan dalam penelitian.Dalam konteks RCT, biomarker sedang dipertimbangkan sebagai strategi pengayaan untuk memilih partisipan dalam penelitian, atau endpoint sebagai pengganti untuk menilai efek intervensi. The Food and Drug Administration (FDA) saat memperbarui kerangka peraturan untuk RCT mengevaluasi intervensi awal AD, dan baru-baru ini mengumumkan kemungkinan (masih dalam evaluasi) menyetujui penggunaan biomarker yang berhubungan dengan AD. Biomarker dapat digunakan untuk memilih partisipan dalam penelitian AD (MCI karena AD atau 'prodromal' AD) yang dapat terdaftar di RCT, dan juga sebagai ukuran hasil sekunder, dalam kombinasi dengan gejala klinis (kognitif dan / atau fungsional) untuk mendukung Penyakit dan memodifikasi efek. Tidak ada biomarker tertentu yang dianjurkan dan FDA menunjukkan bahwa hasil biomarker di RCT harus ditafsirkan dalam konteks keadaan bukti ilmiah74. European Medicines Agency (EMA) tidak mempertimbangkan biomarker (bbeta-amyloid, t-tau dan atrofi hipokampus) sebagai penanda diagnostik tetapi sebagai pengayaan untuk memilih sampel untuk diuji coba. Menurut pedoman EMA, tidak ada cukup bukti untuk yang akan digunakan untuk tujuan tersebut75. Untuk mencegah dalam tingkat populasi, tidak ada biomarker yang telah terbukti untuk memprediksi demensia. Selama tidak ada korelasi yang jelas antara perubahan biomarker dan perubahan klinis yang ditemukan, tidak ada dasar untuk menggunakan salah satu biomarker sebagai penanda akhir, atau bahkan sebagai strategi pengayaan untuk pencegahan skala besar pada tingkat populasi.Karena progresivitas dari AD yang lambat, mendeteksi gejala klinis yang relevan dari strategi pencegahan bisa sulit. Sejauh ini tidak ada biomarker untuk AD yang telah divalidasi terhadap tindakan klinis, dan terbukti lebih baik daripada tindakan penurunan kognitif.

Kesempatan untuk menunjukkan keberhasilan di dalam metode RCT dapat dimaksimalkan dengan menggunakan percobaan endpoint yang lebih sensitif dari 'konversi ke demensia'; misalnya Neuropsychological Test Battery (NTB) telah diusulkan untuk menilai penurunan kognitif76. Namun hal ini masih menjadi tantangan untuk menentukan efek secara klinis, dan besarnya perubahan NTB yang dapat dianggap sebagai bukti yang cukup untuk keberhasilan intervensi. Penurunan kognitif bukanlah proses linear dan sulit untuk menetapkan sejauh mana perbedaan dalam tingkat penurunan misalnya lebih dari 6 bulan merupakan perwakilan dari penurunan selama periode waktu yang lebih lama.

Mendokumentasikan proses alamiah AD yang memenuhi usulan kriteria diagnostik baru, serta menemukan dan memvalidasi penanda untuk identifikasi awal yang lebih akurat dari individu berisiko AD yang dapat direkrut untuk RCT pencegahan akan memerlukan jangka panjang, serta populasi berbasis penelitian kohort dengan budaya dan genetik yang beragam. Salah satu pendekatan untuk meluncurkan suatu penelitian internasional adalah dengan pengembangan International Database on Aging and Dementia (IDAD) inisiatif. Telah diakui bahwa studi populasi yang ada merupakan landasan penting untuk memulai pengembangan77. Inisiatif pengembangan IDAD akan memberikan data global yang berguna untuk: (i) menjelaskan sejarah AD dan penyakit otak kronis lain yang mempengaruhi memori, gerakan dan perasaan, dan (ii) memvalidasi kemampuan membuat prognostik dan memonitor penyakit dari biomarker dan faktor-faktor risiko potensial seperti genetik, metabolisme, gaya hidup dan faktor lingkungan pada penampakan klinis.

Perhitungan daya: Ketika efek intervensi harus didukung data dari studi observasional, perhitungan kekuatan menjadi cukup sulit. Ini tampak jelas pada RCT pencegahan berkaitan dengan gaya hidup. Studi observasional sering memiliki kekuatan lebih karena ukuran sampel yang lebih besar dan pemantauan lebih lama; sebagai catatan, peserta memiliki jangkauan yang lebih luas untuk faktor risikonya. Laporan mengenai potensi tinggi untuk pencegahan demensia sampai dengan 50% kemungkinan pengurangan risiko telah menyebabkan harapan tinggi, namun angka tersebut tidak realistis mengingat dampak dari strategi pencegahan di bidang medis lainnya78,79. Tabel 4 menunjukkan beberapa contoh pencegahan penyakit jantung dan kanker dibandingkan dengan pencegahan demensia. Jumlah peserta, durasi RCT dan hasil insidensi jelas merupakan masalah dalam uji coba pencegahan demensia. Perhitungan daya yang tidak realistis berdasarkan hasil studi observasional yang lebih besar dan dalam jangka panjang akan menyebabkan RCT kurang memiliki dasar yang kuat. Bagaimana analisis statistik dilakukan juga dapat berpotensi menyebabkan kesalahan tipe II, misal kegagalan untuk mendeteksi efek sebenarnya. Merujuk pada peningkatan insidensi demensia dengan faktor peningkatan usia, suatu model statistik mengasumsikan risiko proporsional selama periode follow-up, seperti yang biasanya diterapkan, dapat menjadi teknik analisis yang kurang optimal. Metode statistik alternatif yang dapat (sebagian) mengatasi masalah ini telah tersedia80.Kesimpulan dan Tujuan Masa Depan

Hingga belum lama ini, AD dan demensia dianggap sebagai penyakit yang tidak dapat dicegah. Perubahan dari penelitian dampak yang ditimbulkan menjadi penelitian pencegahan dengan skala besar sekitar dua dekade ini merupakan suatu prestasi yang nyata dan penting, dan prospek dari menunda atau mencegah timbulnya gejala tampak dalam jangkauan77,81. Hasil dari penelitian observasional dan intervensi yang masih berjalan yang difokuskan secara khusus pada AD / penurunan kognitif dapat berkontribusi dalam mengidentifikasi strategi pencegahan yang efektif disesuaikan dengan kelompok yang berbeda pada risiko demensia (sebagai contoh definisi menurut umur, profil vaskular / metabolisme / gaya hidup, berbagai macam penanda biologi dan status kognitif) Beberapa hambatan utama yang perlu diatasi pada penelitian selanjutnya telah dirangkum dalam Panel. Ini termasuk peningkatkan dan penyesuaian model / kriteria / definisi penyakit dan kebutuhan untuk metode penelitian dan infrastruktur yang lebih baik. Hanya komitmen internasional yang berkelanjutan untuk memecahkan masalah ini akan mempercepat hasil baru yang menjanjikan dalam aplikasi praktis. Keberhasilan dalam berbagai kampanye untuk mencegah AD akan membutuhkan perubahan signifikan dalam filosofi dan pendekatan penelitian AD.

Pertanyaan mendasar masih mengenai definisi penyakit itu sendiri. Hubungan antara perubahan neuropatologis dan gangguan kognitif masih belum dipahami dengan baik. Pada populasi berisiko yang harus ditangani sangat tergantung pada mekanisme patofisiologi (s) yang ditargetkan. Terapi sangat spesifik untuk subyek yang dipilih, misalnya, bentuk autosomal dominan dari AD ternyata bentuk pencegahan yang sangat berbeda dibandingkan dengan strategi berbasis populasi di mana target mencakup subyek yang cukup beragam dengan peningkatan risiko demensia berdasarkan gaya hidup.

Dalam kondisi multifaktorial, sedikit pengurangan dalam beberapa faktor risiko dapat menurunkan risiko secara keseluruhan. Hal ini penting baik dalam tingkat individu maupun populasi. Penggabungan metodologi penelitian berbasis kesehatan masyarakat diperlukan untuk mencapai dampak dari strategi pencegahan denagan menargetkan banyak orang dengan peningkatan risiko sedang. Dalam percobaan silico menggunakan dataset longitudinal yang ada dapat membantu dalam mengembangkan desain yang optimal dari RCT pencegahan demensia yang baru.