Bidang penyakit (AD) penelitian Alzheimer telah maju ke tempat itu tidak lagi diperlukan untuk membenarkan pentingnya pencegahan sebagai tujuan terapi utama. Setelah hampir dua dekade penelitian yang bertujuan untuk pencegahan AD, ada ofstudies kelimpahan dalam dukungan dari sejumlah risiko yang diusulkan dan faktor pelindung [1] (Tabel 1). Tinjauan ini ditulis dalam menanggapi perubahan berkembang dalam diagnosis dan nomenklatur AD. Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi kelima (DSM-5) diterbitkan pada bulan Mei 2013 dan International Classification of Diseases, revisi 11 (ICD-11) diperkirakan pada tahun 2015. Selain itu, dua set baru kriteria, dirumuskan oleh kelompok kerja internasional dan National Institute of Aging-Alzheimer Association kelompok disponsori, telah diusulkan dan digunakan dalam AD penelitian klinis [2-6].Definisi dan kriteria diagnostik untuk semua kondisi medis secara teratur mengalami ulasan dan revisi sebagai kemajuan penting baru dalam prosedur diagnostik ditetapkan. Di bidang penelitian AD, telah diambil hampir tiga dekade untuk AD nomenklatur untuk menjalani revisi utama, dan beberapa aspek masih dalam pertimbangan. Berapa banyak telah interval ini dari 30 tahun yang terkena penelitian pencegahan? Bagaimana akan update di klinik dan kriteria penelitian mempengaruhi studi pencegahan di masa depan? Dan akhirnya, terlepas dari tantangan diagnostik, kita bisa mengidentifikasi langkah-langkah pencegahan yang relevan? Pertanyaan-pertanyaan ini sangat penting mengingat bahwa leksikon diagnostik terutama memiliki relevansi klinis (yaitu mendiagnosis individu untuk memulai pengobatan yang tepat), sedangkan relevansi utama pencegahan di tingkat populasi.Dalam ulasan ini, kita akan membahas dampak besar keandalan diagnostik pada kemungkinan mengidentifikasi strategi pencegahan. Kami juga akan meninjau bukti ilmiah untuk mendukung bergerak dari observasi tindakan, dan studi intervensi yang sedang berlangsung. Kami akan fokus pada isu-isu metodologis, serta perspektif masa depan untuk lebih menyeimbangkan strategi individu berbasis (atau berisiko tinggi) dengan strategi populasi-macam pencegahan.What are we trying to prevent?

Ringkasan umum tentang bagaimana pertanyaan penelitian tentang pencegahan telah ditangani sejauh dapat diilustrasikan dengan pencarian PubMed sederhana (Gambar. 1). Dua tren utama telah mendominasi penelitian pencegahan sejauh ini: pertama, kebanyakan studi telah difokuskan pada pencegahan demensia, yang paling tahap parah kerusakan kognitif akhir-hidup, bukan pada pencegahan lebih ringan, bentuk yang lebih umum dari gangguan kognitif; kedua, AD mendominasi penelitian pencegahan demensia, dengan kurang perhatian yang diberikan kepada mencegah kerusakan kognitif dari campuran atau non-Alzheimer penyebab ini [7]. Tren tersebut merupakan konsekuensi langsung dari bagaimana kriteria AD dirumuskan tiga dekade yang lalu: (i) tidak ada diagnosis yang spesifik tersedia sampai tahap demensia; (Ii) diagnosis harus ditetapkan dalam dua langkah, pertama sindrom demensia, maka penyakit yang mendasari; (Iii) sindrom demensia bergantung pada gangguan memori, fitur utama dari AD; dan (iv) AD adalah diagnosis eksklusi, didirikan ketika demensia bukan karena patologi otak lainnya. Proposal diperbarui saat kriteria diagnostik baru mengatasi masalah ini dengan memasukkan diagnosa untuk bentuk ringan dari gangguan kognitif, presentasi klinis atipikal (bahasa yaitu, visuospatial atau gangguan non-memori lain) dan kriteria yang terkait dengan biomarker [2-6]. Dalam DSM-5 'demensia' diganti dengan 'gangguan neurokognitif besar', dan gangguan kognitif kurang parah didiagnosis sebagai 'gangguan neurokognitif ringan'; gangguan memori tidak lagi fokus utama dari kriteria diagnostik [8]. Saat ini, epidemiologi (faktor kejadian, prevalensi, dan risiko) dari kondisi ini sebagian besar tidak diketahui.Sangat relevan dalam konteks pencegahan menangani penelitian adalah bagaimana berbeda 'penyakit' dikonseptualisasikan dalam kriteria diagnostik baru yang diusulkan: tidak AD mulai dengan timbulnya perubahan patologis tertentu di otak [4-6], atau apakah itu mulai dengan yang pertama munculnya gejala klinis spesifik [2, 3, 8]? Dalam bidang penelitian lainnya seperti kanker, perubahan patologis biasanya menentukan timbulnya penyakit. Di bidang demensia definisi tradisional ini diperdebatkan mengingat bahwa banyak orang lanjut usia meninggal dengan kognisi utuh tetapi dalam jumlah yang memadai tanda patologis yang berhubungan dengan AD di otak mereka harus diklasifikasikan sebagai kasus AD [9, 10]. Dibandingkan dengan faktor-faktor lain, usia memiliki efek kuat pada risiko gangguan kognitif akhir-hidup, dan tidak jelas apakah usia-terkait dan perubahan otak-patologi yang berhubungan dengan proses yang berbeda [11]. Pemahaman yang tepat tentang profil biologis penuaan otak dan AD dapat membantu untuk menjawab pertanyaan penting: kita harus fokus terutama pada mencegah perubahan otak, atau sebaiknya kita tetap fokus pada pencegahan gangguan kognitif ?.Relevansi klinis adalah prioritas-Karena disfungsi klinis nyata pada akhirnya relevan bagi individu, dan kemampuan kita saat ini untuk mengidentifikasi perubahan otak tertentu pada tingkat populasi terbatas, tampaknya lebih relevan untuk fokus pada pencegahan gangguan kognitif daripada mencegah perubahan otak yang mungkin atau mungkin tidak merupakan AD. Perdebatan mengenai definisi yang intens penyakit klinis terhadap neuropathological menyaksikan pada fakta bahwa hubungan antara sindrom klinis, neuropatologi dan biomarker masih agak kurang dipahami.Meskipun update terbaru, AD tetap diagnosis eksklusi di semua kriteria yang diusulkan. Satu-satunya pengecualian adalah AD karena penyebab genetik yang dikenal, yaitu mutasi di APP, PSEN1 dan gen PSEN2. Ini jarang terjadi, bentuk warisan dari AD, dan mereka begitu spesifik dan berbeda dari AD sporadis bahwa mereka dapat mewakili penyakit lain sama sekali. Sebagian besar kasus AD sporadis secara klinis dan neuropathologically heterogen, yang membuatnya sulit untuk mengecualikan dengan pasti kontribusi dari patologi non-AD. Pengecualian terlalu ketat dapat menjadi kontraproduktif untuk strategi pencegahan pada tingkat populasi, di mana Tujuan utamanya adalah untuk menghindari atau menunda kerusakan kognitif yang signifikan. Ini juga berarti bahwa pencegahan harus menargetkan tidak hanya gangguan memori, namun penurunan domain kognitif lain juga. The gangguan yang paling umum kognitif di usia tua mungkin telah dicampur etiologi, dan patologi yang berbeda (misalnya AD dan penyakit serebrovaskular) juga berbagi beberapa faktor risiko (Tabel 1), menunjukkan bahwa gabungan, intervensi pencegahan multidomain menargetkan beberapa faktor risiko secara bersamaan memiliki kemungkinan tertinggi menjadi efektif.Kriteria penelitian yang diusulkan untuk AD mengakui untuk tingkat yang lebih besar itu, fitur non-memori 'atipikal' dari 'klinis Alzheimer sindrom'. Gangguan neurokognitif ringan dan besar menurut DSM-5 tidak lagi fokus pada memori sebagai domain pusat wajib gangguan kognitif, berbeda dengan kriteria demensia di saat ICD-10 dan sebelumnya DSM-IV pedoman. DSM-5 juga lebih baik menekankan peran patologi otak campuran di gangguan kognitif (gangguan neurokognitif ringan atau besar karena beberapa etiologi). Gangguan neurokognitif utama dengan demikian tidak sama persis demensia, dan gangguan neurokognitif ringan berpotensi dapat mencakup gangguan ringan kognitif (MCI) [8], dan gangguan kognitif pembuluh darah [12]. Setiap diagnosa ini akan terdiri kelompok lebih heterogen pasien, dan penelitian epidemiologi diperlukan untuk mengidentifikasi patologi ditangkap oleh gangguan minor (atau ringan) dan besar neurokognitif, dan faktor-faktor risiko dan prognosis.Relevansi klinis otak perubahan-patologis, AD ditandai oleh deposisi amiloid dan akumulasi kusut di daerah neokorteks dari otak [13]; proses ini mulai dekade sebelum onset demensia [6, 14]. AD-jenis perubahan otak yang sering ditemukan di peoplewith disfungsi kognitif ringan atau bahkan tanpa gejala kognitif sama sekali [10, 15]. Hal ini jelas dari studi clinicopathological bahwa tidak semua orang dengan AD-jenis perubahan otak akan mengembangkan kerusakan kognitif yang jelas. Juga, sedikit yang diketahui tentang perjalanan waktu dari akumulasi perubahan otak ini sampai timbulnya manifestasi klinis. Bukti kuat membutuhkan memanjang 'patologis' dan data kognitif dan hanya baru-baru ini bahwa karena aspek AD patologi telah terdeteksi in vivo dari waktu ke waktu [16]. Studi semacam sejauh ini terutama dikonfirmasi data post-mortem.Kemampuan otak untuk mentolerir atau menanggapi perubahan struktural diketahui berbeda antara individu-individu, dan saraf ini atau cadangan kognitif [17, 18] dapat menjelaskan mengapa perubahan patologis dapat terakumulasi untuk waktu yang lama tanpa tanda-tanda atau gejala klinis [19- 23]. Selain itu, sebagai AD biasanya kondisi usia tua, sering disertai dengan patologi akhir-kehidupan umum lainnya, terutama penyakit serebrovaskular (CVD) dan Lewy tubuh patologi. Patologi bersamaan seperti bersama-sama dapat menurunkan ambang batas untuk manifestasi klinis, sehingga kemungkinan bahwa seseorang akan mengembangkan kerusakan kognitif, yang kemudian akan secara klinis didiagnosis sebagai AD [24-26].Hal ini belum jelas apa faktor risiko sejauh untuk klinis didiagnosis AD meningkatkan risiko mengembangkan keunggulan neuropathological AD, atau risiko kondisi komorbiditas berkontribusi terhadap onset dan perkembangan gangguan kognitif. Misalnya, faktor risiko vaskular telah terkait dengan pengembangan 'klinis Alzheimer sindrom', tetapi dalam studi klinis-patologis mereka tidak konsisten terkait dengan AD patologi [27].Beberapa studi telah menunjukkan bahwa faktor vaskular terkait dengan cerebrovascular tetapi tidak perubahan AD, sementara yang lain menunjukkan hasil yang bertentangan mengenai jenis perubahan otak dengan faktor-faktor vaskular yang terkait. Selain itu ada berbagai faktor yang terkait dengan AD klinis tanpa hubungan langsung dengan patologi, seperti pendidikan, kemampuan linguistik, kegiatan kognitif, aspek kepribadian, kesepian, jaringan sosial dan tujuan hidup [28-35]. Faktor-faktor tersebut juga dapat menjadi target untuk intervensi pencegahan untuk mengurangi risiko AD klinis melalui mekanisme yang belum jelas.Singkatnya, itu tidak boleh diasumsikan dalam penelitian pencegahan yang merupakan faktor risiko untuk sindrom AD secara otomatis faktor risiko untuk deposisi amyloid atau kusut neurofibrillary. Tidak harus itu diasumsikan bahwa pencegahan sukses AD patologi otomatis akan menghasilkan kasus demensia lebih sedikit seperti yang diperkirakan berdasarkan jumlah orang dengan AD klinis.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa faktor vaskular terkait dengan cerebrovascular tetapi tidak perubahan AD, sementara yang lain menunjukkan hasil yang bertentangan mengenai jenis perubahan otak dengan faktor-faktor vaskular yang terkait. Selain itu ada berbagai faktor yang terkait dengan AD klinis tanpa hubungan langsung dengan patologi, seperti pendidikan, kemampuan linguistik, kegiatan kognitif, aspek kepribadian, kesepian, jaringan sosial dan tujuan hidup [28-35]. Faktor-faktor tersebut juga dapat menjadi target untuk intervensi pencegahan untuk mengurangi risiko AD klinis melalui mekanisme yang belum jelas.Singkatnya, itu tidak boleh diasumsikan dalam penelitian pencegahan yang merupakan faktor risiko untuk sindrom AD secara otomatis faktor risiko untuk deposisi amyloid atau kusut neurofibrillary. Tidak harus itu diasumsikan bahwa pencegahan sukses AD patologi otomatis akan menghasilkan kasus demensia lebih sedikit seperti yang diperkirakan berdasarkan jumlah orang dengan AD klinis.Tingkat pencegahan-Diskusi mengenai definisi penyakit juga telah mengangkat pertanyaan tentang bagaimana tingkat pencegahan dapat didefinisikan. Tujuan keseluruhan dari pencegahan primer adalah untuk mengurangi timbulnya penyakit, oleh intervensi sebelum onset penyakit melalui promosi inisiasi dan pemeliharaan kesehatan yang baik atau menghilangkan potensi penyebab penyakit. Tujuan pencegahan sekunder adalah untuk mencegah penyakit pada awal atau praklinis fase dari maju ke yang lebih terbuka, penyakit nyata. Pencegahan tersier berfokus pada pengelolaan penyakit nyata dan komplikasinya, dan memaksimalkan kualitas hidup. Gambar. 2 menggambarkan bagaimana dua definisi alternatif AD onset (penyakit dimulai dengan perubahan neuropathological, dan penyakit dimulai dengan gejala klinis) menyebabkan definisi yang berbeda dari pencegahan primer, sekunder dan tersier di AD. Definisi yang berbeda juga mengurangi pemisahan antara strategi pencegahan dan pengobatan.Ini teori 'rambut-membelah' kurang relevan jika pencegahan pada setiap tingkat efektif dalam praktek. Namun, hal itu dapat menghilangkan beberapa kebingungan dalam menafsirkan studi epidemiologi, dan memfasilitasi temuan cara yang efektif untuk pencegahan. Faktor risiko perubahan neuropathological terkait AD tidak selalu sama dengan faktor risiko gangguan kognitif ringan, atau faktor risiko demensia. Kebingungan biasanya muncul dalam studi epidemiologi yang dilakukan pada populasi yang lebih tua, yang merupakan campuran dari individu yang sehat, mereka yang memiliki 'diam' perubahan otak dan mereka dengan gangguan kognitif terdeteksi atau tidak terdeteksi dari berbagai tingkat keparahan. Telah studi tertentu benar-benar mengidentifikasi faktor-faktor risiko untuk AD, atau hanya faktor risiko demensia? Apakah ini juga faktor risiko gangguan kognitif ringan, atau untuk penurunan lebih dipercepat dari kerusakan ringan sampai parah demensia? Tidak ada jawaban sederhana untuk pertanyaan tersebut, namun temuan epidemiologi yang lebih mudah untuk menafsirkan jika pilihan kerangka konseptual untuk AD (neuropathological atau klinik) jelas ditentukan, dan pencegahan primer, sekunder atau tersier secara memadai dibahas dalam kerangka yang dipilih.The search for sufficient evidence

Sejumlah besar risiko dan faktor pelindung untuk demensia dan AD telah diteliti (Tabel 1). Jumlah dan kualitas bukti yang tersedia bervariasi antara faktor-faktor ini. Selanjutnya, pendapat dibagi pada apa yang harus merupakan 'bukti yang cukup' untuk rekomendasi pencegahan [36]. Percobaan terkontrol acak (RCT) biasanya dianggap memberikan bukti terbaik bahwa intervensi memiliki efek klinis yang bermakna. Namun, melakukan RCT tradisional tidak selalu mungkin. Faktor risiko vaskular tidak dapat diobati pada kelompok plasebo, dan ketat ganda membutakan mungkin tidak mungkin dengan intervensi berkaitan dengan gaya hidup. Ini juga akan menjadi kontraproduktif untuk menunggu sukses RCT sebelum menerapkan setiap strategi pencegahan. Hubungan antara merokok dan kanker paru-paru adalah contoh klasik dari studi observasional memberikan bukti yang cukup untuk pencegahan.Sejak tahun 1965, sembilan pertimbangan diusulkan oleh Bradford Bukit [37] untuk membedakan antara asosiasi dan penyebab memiliki pengaruh besar pada pemikiran epidemiologi. Namun, saat ini belum ada kesepakatan umum pada seperangkat kriteria kausal dalam epidemiologi, atau bagaimana menerapkan kriteria tersebut [38]. Tidak ada definisi yang diterima secara umum 'sebab', dan beberapa model konseptual penyebab penyakit telah dikembangkan, masing-masing dengan keterbatasannya sendiri [38]. Bradford Bukit dihindari definisi eksplisit penyebab, menekankan sebaliknya bahwa dalam pencegahan 'pertanyaan yang menentukan adalah di mana frekuensi yang tidak diinginkan acara B akan dipengaruhi oleh perubahan dalam fitur lingkungan A' [37]. Dengan kata lain, kita perlu memutuskan apakah intervensi untuk mengubah faktor yang dapat dimodifikasi (yaitu pembuluh darah, metabolisme atau berkaitan dengan gaya hidup) dapat menyebabkan penurunan kejadian AD / kognitif gangguan / demensia. Dari ini juga mengikuti bahwa jenis yang paling tepat dari intervensi (s), waktu dan kelompok sasaran (s) perlu ditentukan.Studi-The observasional sembilan pertimbangan yang dirumuskan oleh Bradford Bukit di tahun-tahun awal epidemiologi penyakit tidak menular, ketika tantangan utama adalah untuk mengidentifikasi faktor-faktor penyebab relatif sederhana dan langsung bertindak [39]. Karena AD dan gangguan kognitif adalah kondisi multifaktorial dengan tingkat kompleksitas tinggi, itu kurang tepat untuk mencari penyebab diskrit (s) dalam studi epidemiologi, dan lebih tepat untuk fokus pada identifikasi terkait dan sering berinteraksi risiko dan faktor pelindung untuk AD / kognitif penurunan nilai. Beberapa upaya untuk menerapkan pertimbangan Bradford Hill ke AD penelitian epidemiologi telah melaporkan [40, 41]. Beberapa isu penting ketika menggunakan studi pencegahan AD guidelinesin.Kekuatan asosiasi: Sebuah hubungan yang lebih kuat lebih mungkin untuk menunjukkan sebab-akibat. Namun, dibandingkan dengan peningkatan 20 kali lipat risiko kanker paru-paru pada perokok dibandingkan non-perokok, yang dikutip oleh Bradford Bukit pada tahun 1965 [37], asosiasi umum ditemukan dalam epidemiologi kontemporer yang relatif lemah [39]. Studi pencegahan AD tidak terkecuali. Demensia dan berbagi AD beberapa faktor risiko kardiovaskular dengan dan penyakit kronis lainnya, dan individu dengan tingkat tertinggi faktor risiko bahkan tidak dapat bertahan hidup dengan usia yang lebih tua ketika resiko demensia mereka dapat dipelajari. Karena risiko bersaing dan kematian selektif, sulit untuk menilai apa hubungan 'kuat' harus dalam pencegahan AD. Dalam penyakit multifaktorial, setiap faktor hanya dapat menjelaskan sebagian kecil dari asosiasi. Bahkan untuk alel 4 gen apolipoprotein E (APOE), salah satu faktor risiko terkuat untuk AD, peningkatan risiko biasanya sekitar 3 sampai 4 kali lipat dibandingkan dengan APOE 3 alelJuga, kondisi populasi dapat berubah secara dramatis selama studi observasional jangka panjang. Perubahan sosial terjadi selama abad ke-20 di berbagai bidang seperti perawatan perinatal, pendidikan, kondisi kerja dan pensiun, urbanisasi, perumahan dan kesehatan, kebiasaan diet, kesehatan dan kelangsungan hidup. Kelompok kelahiran yang berbeda diharapkan untuk menyajikan beberapa perbedaan mengenai faktor yang berhubungan dengan demensia / AD. Prevalensi faktor risiko kardiovaskular seperti merokok, hipertensi dan hiperkolesterolemia mengalami penurunan, sementara kelebihan berat badan dan diabetes telah menjadi lebih umum di antara populasi setengah baya dan lebih tua antara 1960-an dan 2000-an [42-44]. Menariknya, studi terbaru menunjukkan bahwa kejadian demensia mungkin menurun [45, 46], meskipun hal ini perlu dikonfirmasi. Studi epidemiologi lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki faktor risiko demensia / AD di generasi baru dari orang tua. Kekuatan beberapa asosiasi dapat berubah, tetapi bahkan efek kecil pada faktor risiko yang sangat umum dapat memiliki efek yang penting pada tingkat populasi.Konsistensi: Penjelasan kausal lebih mungkin jika asosiasi diamati 'oleh orang yang berbeda, di tempat yang berbeda, keadaan dan waktu' [37]. Sayangnya, salah satu fitur yang konsisten dari penelitian pencegahan AD adalah penggunaan banyak definisi yang berbeda untuk eksposur dan hasil, yang membuat perbandingan langsung antara studi sulit. Masih ada kebutuhan untuk (i) lebih tepat, standar dan langkah-langkah eksposur yang lebih baik divalidasi, (ii) langkah-langkah penilaian kognitif dan fungsional lebih standar dan (iii) pelaporan lebih standar dari metode dan hasil [36].Dalam mekanisme kausal yang kompleks, beberapa faktor mungkin diperlukan secara bersamaan untuk menghasilkan efek. Kurangnya konsistensi dapat menunjukkan bahwa sesuatu telah diabaikan. Banyak studi tidak menyelidiki interaksi gen-lingkungan. Selain itu, tidak semua komponen potensi mekanisme kausal dipertimbangkan dalam semua studi. Lebih lanjut, hasil yang tidak konsisten juga bisa berhubungan dengan waktu pengukuran paparan dalam kaitannya dengan timbulnya penyakit (lihat masalah keempat, temporalitas, di bawah).Kekhususan: Kriteria kekhususan didasarkan pada dua asumsi: pertama, faktor penyebab hanya dapat menghasilkan efek tunggal dan, kedua, efek hanya dapat memiliki satu penyebab. Tak satu pun dari ini dapat berlaku untuk penyakit kompleks multifaktorial seperti AD. Kehadiran AD neuropatologi tidak perlu diterjemahkan ke dalam khas klinis didiagnosis AD, dan AD klinis didiagnosis tidak disebabkan secara eksklusif oleh AD neuropatologi. Banyak risiko dan faktor pelindung yang terkait dengan kedua demensia / AD dan penyakit tidak menular kronis lainnya. Penelitian pencegahan AD sangat diuntungkan menggabungkan upaya dengan bidang pencegahan lainnya, dan dengan mempertimbangkan bersama risiko / faktor pelindung dan mekanisme. Untuk saat ini, semua jangka panjang, setengah baya untuk latelife studi observasional berfokus pada demensia / AD telah menggunakan kohort sebelumnya terdaftar dalam studi pencegahan kardiovaskular. Pada saat yang sama, AD sebagai hasil memiliki karakteristik tertentu yang cukup untuk memperingatkan terhadap kriteria copy-paste dari bidang pencegahan lain untuk mendefinisikan 'bukti yang cukup untuk pencegahan sukses'.Temporalitas: Itu paparan harus mendahului hasilnya adalah diperlukan, kriteria non-diperdebatkan. Membangun temporalitas adalah salah satu sumber yang paling penting dari masalah dalam penelitian pencegahan Alzheimer, karena onset penyakit (baik timbulnya neuropatologi atau timbulnya gejala kognitif) sulit untuk mengidentifikasi. Kebanyakan penelitian epidemiologi yang dilakukan pada populasi yang lebih tua dengan yang lebih pendek kali tindak lanjut, dan ada beberapa studi jangka panjang prospektif besar dimulai pada usia pertengahan atau di usia muda ketika gangguan kognitif kurang kemungkinan akan hadir sudah. Efek dari faktor risiko setengah baya yang belum tentu diamati pada usia yang lebih tua, dan temuan dari studi akhir-hidup bahkan bisa menjadi bayangan cermin dari orang-orang dari studi paruh baya (yaitu hipertensi, hiperkolesterolemia atau obesitas di usia pertengahan adalah faktor risiko untuk AD / demensia, tetapi di usia tua mereka dapat muncul untuk 'melindungi' terhadap AD / demensia) [47, 48]. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah menunjukkan pola penurunan lebih jelas dari waktu ke waktu dalam tekanan darah, kolesterol total dan indeks massa tubuh (BMI) sebelum pengembangan AD / demensia [48]. Pola ini tidak dapat sepenuhnya dijelaskan oleh penggunaan obat atau perubahan gaya hidup yang disengaja. Kausalitas terbalik adalah penjelasan yang mungkin, yaitu faktor usia paruh baya meningkatkan risiko AD, tapi setelah penyakit mulai mempengaruhi faktor yang sama yang telah memberikan kontribusi untuk itu [48, 49].Contoh lain dari pentingnya temporalitas berasal dari temuan studi observasional dari efek obat pada risiko AD. Apa yang tampaknya menjadi buruk dalam jangka pendek mungkin bermanfaat dalam jangka panjang. Hasil studi Cache County menunjukkan bahwa terapi hormon pengganti (HRT) (jenis) peningkatan risiko AD di pengguna saat yang telah mengambil HRT untuk 0-10 tahun (yaitu waktu yang singkat sebelum onset penyakit), tetapi orang-orang yang memiliki lebih lama paparan dan mantan pengguna dengan lebih dari 3 tahun eksposur memiliki penurunan risiko demensia. Kurangnya efek di tahun-tahun sebelum onset demensia juga telah menyarankan untuk obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID). Dengan demikian, waktu potensi risiko atau manfaat dalam kaitannya dengan timbulnya penyakit sangat penting.Berdasarkan populasi studi observasional mulai sebelum paruh baya yang sudah direncanakan. Pendekatan hidup penuh kursus akan dilaksanakan misalnya dalam Rhineland Study, sebuah berbasis populasi prospektif penelitian di Jerman pada gangguan neurodegenerative termasuk 30.000 peserta yang berusia 30 tahun [50]. Namun, penelitian dari kelompok usia yang lebih tua masih diperlukan, terutama pada mereka dari 85 tahun dan di atas [51]. Mengingat isu temporalitas, konsep 'faktor risiko' harus digunakan sangat hati-hati dalam studi tersebut. Mungkin lebih tepat untuk menyebut 'penanda risiko', faktor yaitu mencerminkan proses penyakit sudah berlangsung mengarah ke demensia di kemudian hari.Gradien biologis: gradien Biologi mengacu pada asosiasi menunjukkan hubungan dosis-respons. Yang paling jelas adalah contoh peningkatan linear dalam hasil dengan meningkatnya dosis paparan. Namun, hubungan sebab akibat tidak selalu memiliki linear atau bahkan gradien monoton [38].The APOE 4 alel dianggap sebagai gen kerentanan untuk AD, dan tidak perlu dan tidak cukup untuk perkembangan penyakit. Risiko AD meningkat dengan meningkatnya jumlah alel 4 secara dosis-tergantung [3]. U-berbentuk atau asosiasi dengan risiko demensia J berbentuk telah dijelaskan beberapa faktor, seperti tekanan darah, BMI dan konsumsi alkohol [52]. Sulit untuk menetapkan bagian mana dari kurva dosis-respons U- atau J-berbentuk kausal terkait dengan AD / demensia, dan bagian mana hanya mencerminkan pengganggu, kausalitas terbalik atau bias lainnya. Sebuah asosiasi kausal dengan AD / demensia dapat dihipotesiskan untuk kedua ekstrem tekanan darah (hipo dan hipertensi) jika temporalitas ditetapkan secara jelas. Sebaliknya, hubungan antara menjadi sangat kurus atau rendah / tidak ada konsumsi alkohol dan peningkatan risiko demensia mungkin lebih cenderung untuk mencerminkan pengganggu, kausalitas terbalik atau bias lainnya.Masuk akal: Sebuah asosiasi kausal perlu biologis masuk akal, tapi ini sangat tergantung pada pengetahuan yang tersedia pada titik waktu tertentu. Tapi berapa banyak pengetahuan yang dibutuhkan untuk berpindah dari pengamatan untuk bertindak? Menilai sebuah asosiasi yang akan kausal harus didasarkan pada bukti ilmiah saja, tetapi keputusan untuk bertindak atas faktor yang berhubungan dengan AD juga harus mempertimbangkan konsekuensi praktis dari tindakan tersebut. Sebagai Bradford Bukit mengakui, ini pasti akan mengarah pada penggunaan standar yang berbeda untuk intervensi yang berbeda. Bukti lebih lanjut diperlukan untuk uji coba pencegahan skala besar, misalnya, obat anti-amyloid di asimtomatik, berisiko individu, daripada uji coba skala besar pencegahan intervensi berkaitan dengan gaya hidup (misalnya aktivitas fisik, pelatihan kognitif dan diet).Coherence: Menurut Bradford Hill, hubungan kausal tidak mendasar bertentangan pengetahuan yang ada tentang patofisiologi penyakit. Sangat menarik bahwa peran faktor vaskular di AD tidak akan diakui selama 1990 jika penelitian pencegahan telah menghindari bertentangan dikotomi kaku antara Alzheimer dan demensia vaskular. Masuk akal dan koherensi tidak dapat terlalu ketat diberlakukan.Analogi: Analogi dapat yang terbaik berguna untuk merumuskan hipotesis tentang asosiasi [38]. Sebuah contoh sederhana adalah 'baik untuk jantung adalah baik untuk otak'. Namun, analogi tidak harus dilakukan dengan mengorbankan lengkap karakteristik khusus. Menambahkan pencegahan demensia / AD untuk tujuan beberapa strategi pencegahan kardiovaskular saat ini kadang-kadang dianggap sebagai berlebihan. Bahkan penelitian pencegahan demensia telah menyoroti kesenjangan antara teori dan praktek, yaitu banyak pasien gagal memenuhi target tingkat faktor risiko meskipun mereka menerima perawatan. Kesehatan masyarakat dan pendidikan pasien tentang resiko demensia / AD dalam konteks strategi pencegahan vaskular yang ada setidaknya bisa mempersempit kesenjangan ini.Percobaan: Sebuah asosiasi lebih mungkin menjadi penyebab jika didukung oleh bukti eksperimental. Hasil dari percobaan pada hewan model dari AD sejauh ini telah ditafsirkan secara eksklusif dari perspektif pengobatan penyakit, dan bidang ini telah dipisahkan dari penelitian pencegahan. Ada banyak laporan dari intervensi dengan efek positif pada neuropatologi dan defisit kognitif pada tikus transgenik [53], tapi sejauh ini tidak ada yang diterjemahkan ke dalam pengobatan yang efektif pada manusia dengan gangguan kognitif Alzheimer terkait. Kegagalan tak terduga ini tidak dapat dijelaskan sepenuhnya oleh perbedaan yang melekat antara tikus dan fisiologi manusia. Kebanyakan model tikus transgenik dari AD mungkin lebih representatif dari fase penyakit tanpa gejala daripada full-blown demensia [53], dan studi eksperimental tersebut dapat lebih baik ditafsirkan dalam konteks pencegahan AD.Studi didasarkan pada model binatang penggunaan AD hampir secara eksklusif konsep 'faktor penyebab', sedangkan 'risiko / faktor pelindung' yang istimewa digunakan dalam penelitian epidemiologi. Di balik perbedaan terminologi ada kecenderungan untuk percaya bahwa temuan epidemiologi hanya dapat sugestif, sedangkan penelitian eksperimental pada mekanisme dalam jumlah kecil individu yang dipilih atau pada model binatang dari AD dapat menunjukkan hubungan sebab-akibat dengan pasti. Namun, karena sebab-akibat bukanlah entitas yang dapat diamati dan diukur di laboratorium atau dalam suatu populasi, bahkan studi laboratorium yang paling hati-hati dikendalikan hanya dapat mengungkapkan hubungan antara peristiwa, meskipun pada tingkat yang lebih detail dan dengan tingkat yang lebih tinggi dari kontrol pengamat dari dalam studi epidemiologi [38]. Namun kontrol ketat dari lingkungan belajar tidak secara otomatis mengecualikan kesalahan, dan tidak secara otomatis menjamin bahwa hasil (terutama dari model hewan) yang berlaku untuk pasien kehidupan nyata dengan AD.Penelitian eksperimental Alzheimer telah lama didominasi oleh konsep sederhana dari sebab-akibat dengan asumsi korespondensi satu-ke-satu antara sebab dan akibat yang diamati, yaitu mempertimbangkan setiap menyebabkan diperlukan dan cukup dalam dirinya sendiri untuk menghasilkan penyakit. Misalnya, menurut hipotesis amyloid, AD disebabkan oleh deposito beta-amyloid (kemudian direvisi menjadi oligomer beta-amyloid). Tau hipotesis menganggap sebaliknya bahwa kelainan protein tau memulai proses penyakit [54]. Hasil dari studi hewan sering dipertimbangkan ketika merencanakan penelitian pada manusia, tetapi tidak cukup perhatian dibayar untuk hasil dari studi manusia ketika merancang dan menafsirkan model hewan. Sifat heterogen dan multifaktorial AD diterima secara luas dalam penelitian pencegahan, tapi dikombinasikan model hewan AD dan patologi usia tua umum lainnya (misalnya pembuluh darah) hanya mulai digunakan.Percobaan acak terkontrol (RCT) -The banyak hasil positif dari studi observasional tidak perlu diterjemahkan ke dalam strategi pencegahan yang sukses di RCT. Dalam beberapa kasus, faktor pelindung sisa pembaur atau jelas dalam studi observasional mungkin sebenarnya penanda risiko terukur atau mekanisme perlindungan. Ujian didasarkan pada asumsi bahwa AD adalah entitas satu dimensi, dengan penurunan kognitif yang progresif sampai demensia, telah secara konsisten gagal untuk mengidentifikasi intervensi yang efektif. Berbagai senyawa dengan mekanisme yang berbeda dari tindakan (yaitu NSAID, agen anti-hipertensi, HRT, statin, vitamin dan ekstrak ginkgo biloba) diuji di RCT pencegahan yang sering add-ons untuk uji coba dengan hasil utama lainnya (yaitu kardiovaskular atau serebrovaskular Peristiwa) [55]. Sebagai ukuran sampel dan periode follow-up yang sama, semua senyawa entah bagaimana diharapkan memiliki efek yang sama pada hasil yang sama, terlepas dari kriteria inklusi. Sampai saat ini belum ada penelitian yang meyakinkan menunjukkan bahwa pendekatan single-obat untuk pencegahan AD layak ketika hasilnya adalah demensia kejadian [56, 57]. Obat anti-hipertensi merupakan satu-satunya pengecualian, karena ada beberapa bukti untuk obat-obat ini dari efek perlindungan terhadap demensia [58]. Juga, intervensi berkaitan dengan gaya hidup tunggal (yaitu aktivitas fisik dan pelatihan kognitif) memiliki yang terbaik hanya jangka pendek sederhana atau hasil positif [59].Pentingnya waktu intervensi dalam kaitannya dengan onset penyakit, usia dan durasi intervensi ditekankan oleh hasil RCT sebelumnya. Sebagai contoh, Perempuan Health Initiative Memori Study (WHI-MS) terdaftar wanita berusia 65-79 tahun, yang diberi HRT bertahun-tahun setelah menopause. Studi ini menunjukkan bahwa terapi estrogen saja atau dalam kombinasi dengan progestin dikaitkan dengan dua kali lipat peningkatan risiko demensia dan MCI [60, 61] dan peningkatan risiko stroke dan penyakit jantung. Sebaliknya, Kronos Awal Estrogen Prevention Study (MEMBUAT) menyelidiki HRT lama setelah menopause onset (pendaftaran dalam waktu 3 tahun; usia rata-rata 53 tahun). Penggunaan HRT di MEMBUAT peserta dikaitkan dengan peningkatan penanda risiko kardiovaskular, tanpa efek samping pada kognisi [62]. Sangat menarik bahwa efek jangka pendek negatif HRT di WHI-MS adalah terutama jelas pada individu dengan fungsi kognitif yang lebih rendah pada awal, menunjukkan bahwa HRT dapat memiliki efek negatif setelah proses penyakit telah dimulai. Situasi yang sama telah dijelaskan untuk NSAID [56].Contoh lain adalah tekanan darah, yang tampaknya menurun pada tahun-tahun sebelumnya AD onset [63, 64]. Dengan demikian, subjek dengan tekanan darah tinggi yang berpartisipasi dalam uji coba hipertensi mungkin sebenarnya memiliki risiko jangka pendek menurun untuk demensia, dan mereka yang mengembangkan demensia dalam ujicoba tersebut mungkin memiliki karakteristik lain dibandingkan dengan orang dengan demensia pada umumnya [52]. Tekanan darah tinggi (serta kadar kolesterol tinggi dan obesitas) di usia pertengahan telah dikaitkan dengan peningkatan risiko demensia dan AD 20-30 tahun kemudian pada berbasis populasi jangka panjang studi observasional [52]. Namun, melakukan jangka panjang seperti RCT untuk memverifikasi efek intervensi tidak layak.Studi berkelanjutan pencegahan demensia dan inisiatif: Beberapa percobaan pencegahan demensia telah diluncurkan dalam beberapa tahun terakhir (Tabel 2 dan 3), menargetkan populasi yang berbeda dan menggunakan berbagai jenis intervensi berkaitan dengan gaya hidup dan farmakologi. Berbeda dengan studi sebelumnya, mereka fokus pada beberapa faktor risiko secara bersamaan (intervensi multidomain), atau menggunakan berbagai bentuk pengayaan penyakit berisiko. Pengayaan dapat didasarkan pada penanda biologis (genetik dan non-genetik) (Tabel 2) atau pada adanya faktor risiko lain (misalnya metabolik atau faktor vaskular) (Tabel 3). Selain RCT individu sedang dilakukan, jaringan inisiatif pencegahan berfungsi sebagai platform umum untuk beberapa RCT. Sebagai contoh, di Eropa Demensia Pencegahan Initiative (EDPI; www.edpi.org) [65, 66], kelompok penelitian telah bekerja sama dari tiga RCT pencegahan berkelanjutan menggunakan pembuluh darah multidomain dan intervensi berkaitan dengan gaya hidup (preDIVA, FINGER, MAPT; Tabel 3 ) [65, 66]. Kerjasama internasional antara kelompok yang berbeda dapat menyebabkan lebih baik menggunakan data yang tersedia. Melalui data gabungan analisis dan berbagi pengalaman tentang isu-isu metodologis, EPDI bertujuan untuk meningkatkan strategi pencegahan multidomain yang dapat diuji dalam studi yang lebih besar. Sebuah langkah dalam arah ini adalah proyek yang didanai Uni Eropa-baru ini dimulai oleh anggota EDPI: Sehat Aging Melalui Konseling Internet di Lansia (Hatice; www.hatice.eu). Hatice bertujuan untuk mendukung pengelolaan faktor risiko vaskular dan gaya hidup yang berhubungan pada orang dewasa yang lebih tua, melalui platform internet mudah diakses, dengan dukungan perawat tersedia. Tujuan utama dari Hatice adalah pencegahan demensia dan penyakit kardiovaskular pada orang tua. Sebuah RCT dengan 4600 peserta lansia direncanakan dalam Hatice untuk menyelidiki efektivitas dari platform.Percobaan berkaitan dengan gaya hidup lainnya yang sedang berlangsung fokus pada aktivitas fisik sebagai intervensi utama, dan hasil yang perubahan kognitif / status fungsional dan penanda biologis AD dan gangguan kognitif. Program MENCEGAH-Alzheimer (Douglas Institute, Montreal, Kanada) [67, 68] direncanakan meliputi 500 orang berusia 55 tahun, tanpa gangguan kognitif tetapi dengan riwayat keluarga AD. Promosi Pikiran Melalui Latihan (mempromosikan; University of British Columbia, Kanada) menargetkan 70 peserta yang berusia 45 tahun dengan gangguan kognitif vaskular iskemik [69]. Imaging Australia, Biomarker & Lifestyle Flagship Studi Penuaan (AIBL) [68] yang termasuk 150 orang berusia 60 tahun, dengan keluhan memori subjektif atau MCI dan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular. Latihan MCI percobaan, ADCS, USA [70] menargetkan 300 orang dewasa yang lebih tua menetap dengan MCI.Pencegahan RCT menggunakan agen anti-amyloid (Tabel 2) merupakan kelompok khusus dari percobaan karena peserta dipilih berdasarkan kehadiran amiloid otak pada positron emission tomography (PET) scan, faktor risiko genetik untuk AD atau genetik mutasi yang terkait dengan AD. Studi ini mengangkat isu-isu etika mengenai pengungkapan status risiko demensia, karena sulit untuk menerjemahkan risiko demensia diperkirakan dari kelompok untuk tingkat individu. Bagaimana seharusnya pasien diberitahu tentang profil atau pencitraan amiloid otak data genetika mereka? Pedoman (Asosiasi dan Masyarakat Kedokteran Nuklir Alzheimer) sedang dipersiapkan dan studi (misalnya MENGUNGKAP) sedang berlangsung untuk mengevaluasi konsekuensi dan dampak mengungkapkan jenis informasi.Jika genotipe gen kerentanan secara langsung terkait dengan proses patofisiologi yang ditargetkan oleh obat baru, ini bisa menjadi strategi yang potensial untuk memilih mata pelajaran yang sesuai untuk intervensi. Namun, pengujian gen kerentanan pada individu asimtomatik etis kompleks. Berkomunikasi peningkatan risiko genetik sangat berbeda dari berkomunikasi gangguan dominan autosomal. Juga, relevansi PET amiloid pencitraan pada populasi yang besar dengan tidak ada gangguan kognitif tidak diketahui. Studi neuropathological telah menunjukkan bahwa amiloid berkorelasi buruk dengan gangguan kognitif pada akhir-onset demensia, dan tidak mungkin bahwa ini akan menjadi biomarker sangat berguna dalam populasi yang tidak dipilih yang besar. Namun, jika intervensi anti-amyloid terbukti efektif, maka PET scan atau gen risiko dapat digunakan untuk memilih orang-orang yang mungkin manfaat dari intervensi tersebut.Individu dengan mutasi dominan autosomal, yang pasti akan menyebabkan sindrom klinis AD, yang dipilih untuk proyek-proyek yang sedang berlangsung saat ini Alzheimer Pencegahan Initiative; DIAN - herediter dominan Alzheimer Jaringan (API dan DIAN) (Tabel 2). Ini adalah kelompok khusus pasien yang mengembangkan demensia pada usia muda dan yang memiliki penyakit dasarnya berbeda dibandingkan dengan sebagian besar dari mereka dengan akhir-onset demensia, campuran patologi dan tidak ada mutasi genetik. Oleh karena itu hasil dari penelitian ini mungkin tidak langsung berlaku pada tingkat populasi.Strategi pengayaan dan hasil pengganti: peran penanda biologis: Dalam kriteria yang diusulkan baru, genetik, neuroimaging dan spidol cairan serebrospinal memiliki peran yang semakin penting dalam menentukan AD. Strategi pengayaan dapat memecahkan beberapa masalah sebelumnya yang berkaitan dengan heterogenitas populasi termasuk dalam RCT. Sangat populasi yang dipilih dapat cocok untuk strategi pencegahan yang sangat spesifik menargetkan mekanisme patofisiologi yang terdefinisi dengan baik (Gambar. 3). Salah satu kelemahan dari pengayaan adalah bahwa generalisasi dari hasil terbatas. Gangguan kognitif akhir-hidup adalah neuropathologically heterogen, dan strategi pengayaan berfokus terlalu banyak pada satu proses patofisiologis akan mengabaikan relevansi banyak lainnya. Juga, biomarker AD diidentifikasi dalam studi klinis berbasis, dan karakteristik tes mereka di tingkat populasi umum dan di kategori usia yang berbeda masih belum dipahami cukup baik. Individu dengan gangguan kognitif / AD pada populasi umum biasanya lebih tua dibandingkan dengan mereka dalam studi klinis berbasis, dan nilai prediktif dari biomarker AD di usia tua (> 75 tahun) jauh berkurang [71]. Hal ini tidak mengherankan mengingat tumpang tindih besar di hadapan Alzheimer patologi (plak dan kusut) antara subjek sangat tua dengan dan tanpa gangguan kognitif [9, 72]. Selain itu, biomarker yang tersedia saat ini diukur menggunakanmahal, memakan waktu dan kadang-kadang prosedur invasif (magnetic resonance imaging atau PET scan dan pungsi lumbal), yang menghalangi penggunaan skala besar pada tingkat populasi untuk memilih individu yang berisiko. Identifikasi biomarker darah yang sesuai untuk digunakan lebih mudah yang ditunggu-tunggu.Dengan demikian strategi pengayaan harus digunakan dengan hati-hati. Mutasi genetik diketahui menyebabkan AD adalah salah satu cara yang jelas untuk mengidentifikasi individu dengan jenis tertentu dari AD untuk studi pencegahan. Juga, memiliki tingkat pertama relatif dengan demensia meningkatkan risiko sekitar tingkat yang sama sebagai pembawa satu APOE 4 alel [73]. Menggunakan riwayat keluarga sebagai strategi pengayaan (faktor risiko generik dan pragmatis, dengan tidak perlu untuk pengujian genetik etis kompleks) dapat memungkinkan untuk memperhitungkan potensi beberapa mekanisme patofisiologi secara bersamaan ketika memilih peserta sidang.Dalam konteks RCT, biomarker sedang dipertimbangkan sebagai strategi pengayaan untuk memilih peserta sidang, atau endpoint sebagai pengganti untuk menilai efek intervensi. The Food and Drug Administration (FDA) saat memperbarui kerangka peraturan untuk RCT mengevaluasi obat dalam AD awal, dan baru-baru ini mengumumkan kemungkinan (masih dalam evaluasi) menyetujui penggunaan biomarker yang berhubungan dengan AD. Biomarker dapat digunakan untuk memilih mata pelajaran dengan AD awal (MCI karena AD atau 'prodromal' AD) yang dapat terdaftar di RCT, dan juga sebagai ukuran hasil sekunder, dalam kombinasi dengan titik akhir klinis (kognitif dan / atau fungsional) untuk mendukung Penyakit-memodifikasi efek. Tidak ada biomarker tertentu dianjurkan dan FDA menunjukkan bahwa hasil biomarker di RCT harus ditafsirkan dalam konteks keadaan bukti ilmiah [74]. European Medicines Agency (EMA) tidak mempertimbangkan biomarker (bbeta-amyloid, t-tau dan atrofi hipokampus) sebagai penanda diagnostik tetapi penanda sebagai pengayaan untuk pemilihan sampel untuk uji coba. Menurut pedoman EMA, tidak ada cukup bukti untuk terfosforilasi-tau yang akan digunakan untuk tujuan tersebut [75]. Untuk pencegahan pada tingkat populasi, tidak ada biomarker telah terbukti untuk memprediksi demensia memadai. Selama tidak ada korelasi yang jelas antara perubahan biomarker dan perubahan klinis terdeteksi telah ditemukan, tidak ada dasar untuk menggunakan salah satu biomarker saat ini dikenal sebagai titik akhir pengganti, atau bahkan sebagai strategi pengayaan untuk pencegahan skala besar pada tingkat populasi .Karena tentu saja progresif lambat dari AD, mendeteksi efek klinis yang relevan dari strategi pencegahan bisa sulit. Sejauh ini tidak ada biomarker untuk AD telah divalidasi terhadap tindakan klinis, dan terbukti lebih baik daripada tindakan penurunan kognitif. Sebagai data yang relevan menjadi tersedia penjabaran hasil pengganti menjadi yang relevan secara klinis, ini endpoint pengganti dapat digunakan dalam bukti studi prinsip untuk menentukan intervensi harus lebih dieksplorasi di RCT berskala besar menggunakan hasil klinis yang relevan.Kesempatan untuk menunjukkan keberhasilan dalam RCT pencegahan dapat dimaksimalkan dengan menggunakan percobaan endpoint yang lebih sensitif dari 'konversi ke demensia'; misalnya Test Battery neuropsikologis (NTB) telah diusulkan untuk menilai penurunan kognitif [76]. Namun itu masih menjadi tantangan untuk menentukan efek yang relevan secara klinis, dan besarnya perubahan NTB yang dapat dianggap bukti yang cukup untuk keberhasilan intervensi. Penurunan kognitif bukanlah proses linear dan sulit untuk menetapkan apaSejauh perbedaan dalam tingkat penurunan misalnya lebih dari 6 bulan merupakan perwakilan dari penurunan selama periode waktu yang lebih lama.Mendokumentasikan proses alamiah AD seperti yang didefinisikan oleh kriteria diagnostik baru yang diusulkan, dan menemukan dan memvalidasi penanda untuk identifikasi awal dan lebih akurat dari individu berisiko AD yang dapat direkrut untuk RCT pencegahan akan memerlukan jangka panjang-besar, populasi berbasis penelitian kohort yang budaya dan genetik yang beragam. Salah satu pendekatan untuk meluncurkan sebuah sumber penelitian internasional tersebut adalah pengembangan Database Internasional on Aging dan Demensia (IDAD) inisiatif. Hal ini diakui bahwa studi populasi yang ada merupakan landasan penting dari mana untuk memulai perusahaan [77]. The IDAD inisiatif akan memberikan database global yang akan berguna untuk: (i) menjelaskan sejarah alam AD dan penyakit otak kronis lain yang mempengaruhi memori, gerakan dan suasana hati, dan (ii) memvalidasi kemampuan prognostik dan penyakit-monitoring biomarker diduga dan faktor-faktor risiko potensial seperti genetik, metabolisme, gaya hidup dan faktor lingkungan pada hasil klinis.Perhitungan daya: Ketika efek intervensi harus didukung data dari studi observasional, perhitungan kekuatan yang sangat sulit. Ini telah paling jelas di RCT pencegahan berkaitan dengan gaya hidup. Studi observasional sering memiliki kekuatan lebih karena ukuran sampel yang lebih besar dan lebih lama tindak lanjut; catatan, peserta memiliki jangkauan yang lebih luas dari nilai-nilai untuk faktor risiko bunga. Laporan dari potensi tinggi untuk pencegahan demensia sampai dengan 50% kemungkinan pengurangan risiko telah menyebabkan harapan yang tinggi, namun angka tersebut tidak realistis mengingat dampak dari strategi pencegahan di bidang medis lainnya [78, 79]. Tabel 4 menunjukkan beberapa contoh dari penyakit jantung dan pencegahan kanker dibandingkan dengan pencegahan demensia. Jumlah peserta, durasi RCT dan kejadian hasil masalah yang jelas dalam uji coba pencegahan demensia. Perhitungan daya realistis berdasarkan hasil studi observasional jangka panjang yang lebih besar dan akan menyebabkan RCT kurang bertenaga. Bagaimana analisis statistik dilakukan dapat juga berpotensi menyebabkan kesalahan tipe II, kegagalan yaitu untuk mendeteksi efek yang benar. Karena peningkatan eksponensial dalam kejadian demensia dengan peningkatan usia, model statistik dengan asumsi risiko proporsional selama periode follow-up, seperti yang biasanya diterapkan, tidak mungkin teknik analisis yang optimal. Metode statistik alternatif yang dapat (sebagian) mengatasi masalah ini tersedia [80].