1

Book Reading

GERM CELL TUMOURS PADA MEDIASTINUM

Oleh:

Hilda Santosa

Pembimbing:

dr. I Made Gotra, Sp.PA

PROGRAM STUDI SPESIALIS PATOLOGI ANATOMI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2018

2

GERM CELL TUMOURS PADA MEDIASTINUM

Seminoma

Moreira AL, Chan JKC, Looijenga LHJ, Marx A, Strobel P, Ulbright TM, et al.

Definisi

Seminoma adalah neoplasma maligna yang terdiri dari sel – sel yang menyerupai

primordial germ cells. Seminoma mediastinum secara morfologis sulit dibedakan

darigerm cell tumour pada gonad.

Sinonim

Germinoma; pada perempuan : disgerminoma.

Epidemiologi

Secara klinis dan biologis, germ cells tumour pada mediastinum dikelompokkan

menjadi prapubertas dan pascapubertas. Sementara germ cells tumour prapubertas

hanya terdiri dari teratoma dan tumor yolk sac (baik tumor murni atau campuran),

germ cells tumour pascapubertas dapat berupa semua jenis histologis germ cells

tumour yang ditemukan pada gonad, dengan pengecualian seminoma spermatositik.

Untuk tujuan terapeutik, germ cells tumour dikelompokkan menjadi seminoma dan

non – seminoma germ cells tumour (NSGCT), antara lain terdiri dari karsinoma

embrional, tumor yolk sac, choriocarcinoma, mixed germ cell tumours (yang

mungkin mengandung komponen seminoma), dan teratoma. Distribusi jenis

histologis germ cell tumours pada mediastinum bervariasi dari satu penelitian dengan

penelitian lainnya. Seminoma merupakan jenis histologis yang paling sering

ditemukan pada beberapa penelitian, dan teratoma matur (diikuti oleh seminoma)

merupakan jenis yang paling sering ditemukan pada penelitian lainnya. Variabilitas

dalam frekuensi yang dilaporkan dapat disebabkan oleh berbagai pola rujukan antar

instisusi.

Frekuensi seminoma murni primer pascapubertas pada mediastinum yang dilaporkan

pada laki – laki sebesar 32% (berkisar dari 9% - 39%).

Hampir semua seminoma mediastinum yang dilaporkan terjadi pada laki – laki,

dengan laporan kasus dysgerminoma yanglangka (bagian histologis dari seminoma)

terjadi pada perempuan. Untuk germ cell tumours pascapubertas pada mediastinum,

3

distribusi usia puncak untuk seminoma antara 33 – 39 tahun (berkisar dari 18 – 65

tahun).

Gambar 3.99. Distribusi dari germ cell tumour mediastinum primer menurut usia dan jenis

kelamin. YST, yolk sac tumour.

Etiologi

Etiologi germ cell tumours pada mediastinum, termasuk seminoma, tidak diketahui.

Meskipun germ cell tumours pada mediastinum secara umum cenderung terjadi pada

pasien dengan sindrom Klinefelter (XXY), tetapi bukan seminoma murni.

Menariknya, individu dengan sindrom Klinefelter tidak memiliki peningkatan risiko

germ cell tumourspada testis (baik seminoma atau tumor lainnya). Hal ini telah

dijelaskan karena kurangnya lingkungan mikro yang baik untuk kelangsungan hidup

germ cells XXY di testis. Terdapat satu laporan mengenai seminoma mediastinum

pada pasien dengan sindrom Down.

Diduga bahwa germ cell tumours ektsragonad secara umum disebabkan oleh migrasi

primordial germ cells midline aberans. Pada laki – laki pascapubertas, mediastinum

merupakan lokasi tersering germ cell tumours ekstragonad. Terdapat beberapa data

yang menunjukkan bahwa timus menghasilkan ligan KIT yang mendukung

kelangsungan hidup dan proliferasi primordial germ cells yang salah bermigrasi,

yang akhirnya dapat berkembang menjadi germ cell tumours.

Gejala Klinis

Tanda dan gejala

Gejala klinis bersifat non-spesifik. Gejala yang muncul berkaitan dengan ukuran

tumor, seperti nyeri dada, dispneu, distres pernapasan, batuk, suara serak, dan

sindrom vena kava superior. Ukuran tumor bisa relatif besar, akibat pertumbuhan

yang lambat dengan gejala klinis yang tidak jelas.

Beberapa pasien asimtomatik, dimana tumor tidak sengaja terdeteksi pada pencitraan

atau torakotomi. Peningkatan ringan serum – β subunithuman chorionic

gonadotropin (βhCG) (≤100 IU/L pada orang dewasa dan ≤25 IU/L pada anak;

4

rentang normal, ≤5 IU/L) dapat ditemukan pada sepertiga pasien dengan seminoma

murni.

Kadar α – fetoprotein (AFP) tidak pernah mengalami peningkatan pada seminoma

murni. Laktat dehidrogenase mengalami peningkatan pada seminoma murni dan

NSGCT, meskipun bukan penanda tumor yang spesifik. Kadar laktat dehidrogenase

yang tinggi merupakan faktor prognostik buruk untuk germ cell tumours. Pada orang

dewasa, kadar serum penanda tumor (seperti laktat dehidrogenase) saat penegakan

diagnosis merupakan kriteria penting untuk stratifikasi risiko menurut sistem

International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). Namun, berbeda

dengan NSGCT, penggunaan penanda serum untuk membantu atau memantau terapi

pada seminoma tidak direkomendasikan.

Diagnosis germ cell tumours mediastinum primer membutuhkan absennya tumor

testis atau ovarium pada pemeriksaan fisik, CT, ultrasonografi resolusi tinggi, atau

MRI. Biopsi testis bilateral tidak wajib dilakukan, karena germ cell tumours pada

mediastinum umumnya tidak berkaitan dengan intratubular germ cell

neoplasia.Meskipun tumor metastasis dari seminoma gonad primer sebaiknya

disingkirkan, metastasis ke mediastinum sangat jarang pada seminoma gonad,

terutama pada absennya metastasis kelenjar getah bening retroperitoneal.

Frekuensi neoplasma lain tidak meningkat pada pasien dengan seminoma atau germ

cell tumours mediastinum lain. Risiko terjadinya kanker testis metachronous cukup

rendah.

Tabel 3.08. Perbandingan germ cell tumour mediastinum dan seminoma

Ciri Germ cell tumour mediastinum Seminoma

Insidens Jarang

• 3-4% dari seluruh germ cell

tumour.

• Sampai 16% dari seluruh tumor

mediastinum pada dewasa dan

19-25% pada anak-anak.

Jarang

• 10-20% dari seluruh germ

celltumour mediastinum.

Distribusi

umur

Semua umur (rentang usia 0-79

tahun)a.

• Prepubertas (<8 tahun) : teratoma

dan yolk sac tumour.

• Postpubertas : 25-29 tahun

(rentang 14-51 tahun); semua tipe

histologis

Postpubertas : 33-39 tahun

(rentang : 14-65 tahun).

Klasifikasi Bentuk yang biasa dan campuranb Bentuk yang biasa dan

campuran

Etiologi Tidak diketahui

Sindrom Klinefelter merupakan

faktor risiko untuk non-seminoma

Tidak diketahui

Tidak berkaitan dengan

sindrom Klinefelter.

5

germ cell tumour.

Keterkaitan klinis

Non-seminoma germ cell tumour berkaitan dengan keganasan

hematologi.

Tidak ada kaitan dengan keganasan hematologi.

Tidak ada peningkatan risiko

menjadi gonadal germ cell tumour.

Genetik Isokromosom 12p Isokromosom 12p a Anak-anak dan remaja (<18 tahun) sebanyak 16-25% dari semua kasus, yang terbagi

ke germ cell tumour mediastinum prepubertas dan postpubertas; pada germ cell tumour

prepubertas, yolk sac tumour paling banyak pada perempuan; pada germ cell tumour

postpubertas, tumor maligna (seminoma dan non-teratoma germ cell tumour) paling

banyak pada laki-laki. Teratoma terjadi seimbang antara laki-laki dan perempuan, tidak

dipengaruhi usia; b Semua gambaran histologis germ cell tumour yang dapat terlihat pada gonad dapat

tampak pada mediastinum kecuali seminoma sprematositik. Untuk tujuan pengobatan,

tumor ini didiagnosa sebagai seminoma dan non-seminomagerm cell tumour, yang mencakup karsinoma embrional, yolk sac tumour, koriokarsinoma, mixed germ cell

tumour (dengan / tanpa komponen seminoma), dan teratoma.

Pencitraan

Seminoma murni berupa massa homogen tidak terkalsifikasi yang dapat dibedakan

dari limfoma, sedangkan NSGCT umumnya berupa massa heterogen, menunjukkan

atenuasi sentral danfrond – likepada bagian perifer. Lesi kistik multilokular dapat

menyertai semua germ cell tumoursmediastinum (terutama seminoma), tetapi juga

dapat dijumpai pada thymoma, karsinoma timus, limfoma Hodgkin atau non –

Hodgkin, dan metastasis ke mediastinum. Lesi ini juga dimasukkan dalam diagnosis

banding radiologi dari germ cells tumour.

Penyebaran dan staging tumor

Saat penegakan diagnosis, sebagian besar seminoma mediastinum umumnya berupa

massa terlokalisir, berbatas tegas tanpa bukti makroskopik atau mikroskopik invasi

ke struktur sekitar seperti pleura, perikardium, dan pembuluh darah besar. Metastasis

terjadi pada sekitar 40% kasus. Lokasi penyebaran jauh tersering adalah kelenjar

getah bening, paru, dinding dada, otak, pleura, hepar, kelenjar adrenal, dan tulang.

Metastasis kelenjar getah bening paling sering terjadi pada leher dan abdomen (pada

25% dan 8% kasus, dalam satu laporan). Metastasis ke viscera selain paru

merupakan faktor prognostik buruk utama pada seminoma dan NSGCT maligna

lainnya. Staging germ cell tumourscukup kontroversial. Beberapa peneliti

menggunakan klasifikasi TNM tumor jaringan lunak yang dimodifikasi. Staging

khusus untuk germ cell tumours mediastinum didasarkan pada derajat invasi lokal

dan metastasis telah diajukan, tetapi tidak digunakan secara luas.

6

Gambar 3.100. Seminoma. Sel-sel tumor

yang besar dan monoton dengan infiltrat

limfoid dan inflamasi granulomatosa yang

padat.

Lokalisasi

Seminoma terjadi di mediastinum anterior.

Makroskopis

Seminoma mediastinum secara morfologis identik dengan seminoma pada gonad.

Secara makroskopis, sebagian besar tumor memiliki konsistensi lunak, berbatas

tegas, homogen, dengan sedikit lobulasi atau multinoduler, dan permukaan keabuan

atau pucat. Perdarahan fokal punctata dan fokus nekrosis berwarna kekuningan dapat

ditemukan. Rata-rata ukuran tumor adalah 4,6 cm (berkisar dari 1 – 20 cm).

Gambar 3.101. Seminoma. Sel-sel besar

yang tersebar atau berkelompok dalam

kelompok-kelompok kecil. Sel-sel tumor

sering tanpa sitoplasma. Inti besar dengan

anak inti prominen. Perhatikan adanya

limfosit pada latar belakang, yang berkaitan

erat dengan sel-sel tumor. (pewarnaan

Giemsa modifikasi).

Gambar 3.102. Seminoma, A Seminoma dapat sulit dibedakan dengan reaksi inflamasi atau

granulomatosa dan pembentukan jaringan parut. B Perubahan fibrosklerotik yang masif dengan

beberapa sisa sel tumor.

7

Sitologi

Di era terapi neoadjuvan untuk germ cell tumourssebelum eksisis bedah, biopsi kecil

dan spesimen sitologis merupakan bahan utama yang tersedia untuk diagnosis.

Seminoma memiliki ciri khas gambaran sitologis :kluster kecil atau sel besar

monoton yang tersebar dengan intiditengah dan besar, anak inti prominen. Akibat

kerapuhan sitoplasma kaya glikogen, sebagian besar inti tidak memiliki sitoplasma.

Latar belakang tigroid yang khas ditemukan pada apusan hiperseluler sesuai dengan

partikel glikogen yang tersebar, tetapi sulit diidentifikasi pada apusan pausiselular.

Populasi limfosit polimorfosa yang tersebar dan kelompok-kelompok kecil epitel

makrofag (granuloma) sering dijumpai.

Jika gambaran sitologis khas untuk diagnostik seminoma, tetapi pasien memiliki

kadar AFP atau βhCG yang tinggi, diagnosis mixed germ cells tumoursharus

dipertimbangkan. Kadar βhCG yang sedikit meningkat (lihat di atas) masih sesuai

dengan diagnosis seminoma murni pada biopsi aspirasi jarum halus.

Histopatologi

Seminoma mediastinum terdiri dari sel-sel tumor berbentuk bulat hingga poligonal,

yang cukup seragam dengan intibulat hingga oval, terletak di sentral, sedikit kotak,

dan non – overlapping dengan satu atau lebih anak inti yang besar di sentral. Sel-sel

tumor umumnya memiliki sitoplasma luas, berwarna bening hingga sedikit

eosinofilik yang kaya glikogen dan membran sel yang jelas. Kadang, sel tumor dapat

menunjukkan sitoplasma eosinofilik padat atau pleomorfia seluler dengan derajat

yang lebih tinggi. Sel tumor tumbuh pada kelompok-kelompokmultinoduler,

lembaran, cords, strands,atau lobulus-lobulus ireguler. Tumor dilalui oleh septa

fibrosa yang halus, yang seringkali diinfiltrasi limfosit kecil dan matur, sel plasma,

dan eosinofil, kadang dengan pembentukan germinal centre. Infiltrat limfoid juga

dapat bergabung dengan sel tumor. Reaksi granulomatosa berkisar dari kelompok-

kelompok epitel histiosit yang berbatas tidak tegas hingga granuloma epitel berbatas

tegas yang dapat disertai dengan Langhans giant cells.Reaksi cepat inflamasi atau

granulomatosa dan pembentukan jaringan parut dapat sangat luas, dan mungkin

menutupi seminoma yang mendasarinya. Tumor tersebut juga dapat diselingi oleh

kista timus yang dilapisi epitel.

8

Gambar 3.103. Seminoma. A Sel-sel tumor dengan inti bulat dan vesikular dengan anak inti

eosinofilik yang besar, sitoplasma pucat yang luas, dan membran sel yang jelas. Beberapa

limfosit dengan inti kecil dan gelap tersebar diantar sel-sel seminoma. B Karakteristik latar

belakang tigroid terlihat pada apusan dengan pewarnaan Giemsa modifikasi.

Pada beberapa kasus, sel sinsitiotrofoblas (sumber peningkatan βhCG) tersebar di

seluruh tumor, seringkali berada di dekat kapiler dan/atau perdarahan fokal

punctata.Multinucleated giant cells memiliki sitoplasma basofilik yang luas dan

kadang lakuna intrasitoplasmik. Namun, tidak ada sel sitotrofoblas atau nodul

konfluen seperti yang dijumpai pada koriokarsinoma.

Seminoma dapat terjadi sebagai suatu bagian pada mixed germ cell tumours.

Seminoma spermatositik belum dideskripsikan pada mediastinum, kemungkinan

karena seminoma spermatositik berasal dari germ cellyang lebih matur yang hanya

dapat ditemukan pada testis.

Tabel 3.09. Profil imunohistokimia dari beberapa jenis germ cell tumours.

Jenis germ

cell tumour

Sitoker

atin

OCT4

(OCT3/4)

SALL4 CD1

17

CD

30 α-Fetopro

tein

β-Subu

nit

dari

hCG

Glypican 3

Seminoma - a

+ + + - - - b

-

Karsinoma

embrional

+ + + -/+ + +/- - b -

Yolk sac

tumour

+ - + +/- - + - +

Koriokarsi

noma

+ - +

(trofoblas

mononuklear)

- - - + +

(sinsitiotrof

oblas)

Teratoma + (kompo

nen

epitel)

- -/+ (pewarna

an lokal

pada kelenjar

sal cerna,

neuroepit

el

primitif,

dan

-/+ - -/+ - +/-c

9

stroma

blastemal

-like pada teratoma

imatur) a Dapat menunjukkan hasil pewarnaan positif pada dot-like pattern; b Positif pada sinsitiotrofoblas yang tersebar c AFP bisa positif pada usus janin, hati, atau neuroepitel pada teratoma imatur.

Catatan : Muncul beberapa penanda baru, seperti SOX2 (positif pada karsinoma embrional,

negatif pada seminoma); SOX17 (positif pada seminoma, negatif pada karsinoma

embrional), dan LIN28 (positif pada hampir semua germ cell tumour, kecuali teratoma).

Imunohistokimia dan diagnosis banding

Profil imunohistokimia germ cell tumours sangat mencerminkan penanda

diferensiasi dan maturasi sel punca embrionik normal, termasuk germ cells.

Karena itu, seminoma ditemukan positif untuk OCT4 (OCT3/4) dan SALL4.

Positivitas CD117 pada membran sel atau pola Golgi paranuklear dijumpai pada

sekitar 70% kasus. D2-40 juga sering ditemukan positif. PLAP saat ini sangat jarang

digunakan sebagai penanda seminoma atau germ cell tumours, karena rendahnya

spesifisitas dan pewarnaan latar belakang yang cukup sering. Immunostaining untuk

βhCG seringkali menunjukkan sel-sel sinsitiotrofoblas yang tersebar. AFP ditemukan

negatif.

Hingga 70% seminoma menunjukkan pewarnaan untuk keratin (seperti AE1/AE3),

tetapi pewarnaan tersebut seringkali bersifat fokal dan lemah, umumnya dengan

distribusi paranuklear. Sel-sel sinsitiotrofoblas yang tersebar juga ditemukan positif

kuat untuk keratin.Germ cell tumours lainnya (misalnya karsinoma embrional, yolk

sac tumour, dan koriokarsinoma) dan karsinoma metastatik ke mediastinum

menunjukkan pewarnaan difus kuat untuk keratin. Diagnosis banding lain adalah

melanoma metastatik, limfoma large B – cell mediastinum primer, timoma,

karsinoma timus, dan terutama clear cell carcinoma (primer atau metastasis).

Profil Genetik

Perubahan genetik yang ditemukan pada seminoma mediastinumserupa dengan

perubahan yang dilaporkan pada seminoma testis, dengan 69% menunjukkan

iskromosom i (12p), dan sekitar 87% menunjukkan amplifikasi 12p yang khas pada

germ cell tumours maligna pascapubertas di semua lokasi. Seminoma mediastinum

paling sering bersifat aneuploid, dan sebagian kecil memiliki kandungan DNA near

10

– tetraploid. Sebuah penelitian melaporkan mutasi KIT non – coding parsial (4 dari 8

kasus) pada seminoma mediastinum.

Prognosis dan faktor prediktif

Di era kemoterapi berbasis cisplatin untuk malignantgerm cell tumours, faktor

prognostik paling penting pada extragonadalgerm cell tumoursadalah lokasi dan

histologi dari tumor primer. Lokasi mediastinum dari germ cell tumour berkaitan

dengan prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan lokasi pada ekstragonad

dan gonad.

Namun, strategi neoadjuvan berbasis cisplatin telah memberikan hasilyang sangat

baik pada anak dan dewasa. Kadar AFP awal >10.000 ng/mL (rentang normal

bervariasi, tetapi umumnya <50 ng/mL) mengindikasikan prognosis yang lebih buruk

pada anak. Peningkatan βhCG umumnya merupakan faktor prognostik buruk untuk

ketahanan hidup pada orang dewasa.

Seminoma menunjukkan respon baik terhadap radioterapi dan kemoterapi berbasis

cisplatin, dan memiliki prognosis yang baik, dengan 5–year survival rate sebesar

90% (yang tidak berbeda dengan seminoma dari lokasi lain). Jika sisa lesi menetap

setelah kemoterapi selesai, pemeriksaan dengan PET membantu dalam membedakan

sel yangviabeldan tumor yang nekrotik. Berbeda dengan NSGCT, reseksi bedah dari

sisa massa umumnya tidak dianjurkan. Parameter prognostik yang buruk pada

seminoma adalah metastasis hepar dan metastasis ke beberapa lokasi lain.

Tabel 3.10. Terapi untuk bermacam-macam jenis germ cell tumour

Diagnosis histologis Pilihan terapi

Seminoma Kemoterapi

Yolk sac tumour Kemoterapi, dilanjutkan dengan reseksi sisa

tumor

Karsinoma Embrional Kemoterapi, dilanjutkan dengan reseksi sisa

tumor

Koriokarsinoma Kemoterapi, dilanjutkan dengan reseksi sisa tumor

Mixed germ cell tumour Kemoterapi, dilanjutkan dengan reseksi sisa tumor

Teratoma imatur Operasi

Teratoma matur Operasi

*Klasifikasi histologis dari germ cell tumour mempengaruhi terapi, pada era terapi

neoadjuvan untuk germ cell tumour, diagnosis biasanya berdasarkan biopsi aspirasi

jarum halus, kadar penanda serum tumor (α-fetoprotein dan subunit-βhCG), dan pencitraan.

11

Untuk mixed germ cell tumours dengan atau tanpa komponen seminoma, indikator

prognostik yang baik setelah kemoterapi berbasis cisplatin adalah reseksi komplit, sel

viabel <10%, dan kriteria risiko rendah menurut sistem stagingInternational Germ

Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). Penurunan angka ketahanan hidup

berkaitan dengan kegagalan respon terhadap cisplatin dan tingginya angka relaps.

Penurunan kadar AFP dan/atau βhCG yang tidak memuaskan selama fase awal

kemoterapi tampaknya menimbulkan hasil yang lebih buruk. Kegagalan terapi

merupakan faktor prognostik terburuk; hal ini lebih sering ditemukan di mediastinum

dibandingkan dengan germ cell tumours lain, dan secara signifikan berkaitan dengan

histologi non – seminomatosa dan metastasis ke hepar, paru, dan otak.

Karsinoma Embrional

Definisi

Karsinoma embrional adalah germ cell tumoursyang terdiri dari sel primitif

berukuran besar dengan gambaran epitel, menyerupai sel embryonic germ disc.

Sinonim

Teratoma maligna undifferentiated (dulu).

Epidemiologi

Karsinoma embrional murni terjadi hingga 2% dari semua germ cell tumours

mediastinum, dan 4% dari semua non – seminomatous germ cell tumours (NSGCT)

pasca – pubertas. Tumor ini lebih sering ditemukan pada laki – laki usia muda (rasio

laki – laki banding perempuan >10 : 1). Rerata usia pasien dewasa adalah 27 tahun

(berkisar dari 18 – 67 tahun). Karsinoma embrionalpada anak sangat langka, tetapi

puncaknya antara usia 1 dan 4 tahun (umumnya terjadi sebagai bagian dari mixed

germ cell tumours), dan setelah usia 14 tahun.

Etiologi

Etiologi tidak diketahui. Seperti NSGCT pada mediastinum lainnya, karsinoma

embrional berkaitan dengan sindrom Klinefelter.Langkanya kasus familial

menunjukkan kemungkinan peran predisposisi genetik. Dalam istilah histogenesis,

primordial germ cell diduga sebagai sel asal.

12

Gejala klinis

Pasien datang dengan nyeri dada atau bahu (60%), distres pernapasan (40%), suara

serak, batuk, demam, atau sindrom vena kava superior. Hampir semua pasien

mengalami peningkatan kadar serum α–fetoprotein, dan beberapa pasien mengalami

peningkatan kadar subunit–β human chorionic gonadotropin (βhCG). Temuan

radiologis serupa dengan temuan yang dilaporkan untuk NSGCT lainnya.

Penyebaran tumor lokal sangat sering terjadi, dan dapat menyebabkan kompresi serta

infiltrasi pada paru. Angka kejadian metastasis hematogen cukup tinggi (sekitar

50%) (ke paru, hepar, otak, dan tulang), sementara metastasis limfogen lebih jarang

terjadi. Seperempat dari semua pasien telah mengalami metastasis paru saat datang

ke dokter.

Lokalisasi

Karsinoma embrional terjadi di mediastinum anterior.

Makroskopis

Karsinoma embrionalmerupakan tumor berukuran besar dengan invasi ke organ dan

struktur disekitarnya. Pada potongan tumor berupa massa lunak, seperti daging,

berwarna putih keabuan atau merah muda dengan area nekrosis dan perdarahan yang

luas. Ketika karsinoma embrional terjadi sebagai komponen mixed germ cell tumour,

sering diselingi dengan rongga kistik.

Sitologi

Apusan karsinoma embrionalsering bersifat seluler dan terdiri dari epitel

neoplastikhigh – grade yang menyerupai karsinoma berdiferensiasi buruk. Sel-sel

ganas tersusun dalam kelompok-kelompoktiga dimensi atau lembaran, dan dapat

membentuk struktur papiler dan asini. Inti berukuran besar dan pleomorfik, dengan

kromatin kasar dan anak inti prominent. Tanpa pewarnaan imunohistokimia,

karsinoma embrional hampir tidak mungkin dibedakan dari karsinoma

berdiferensiasi buruk. Diagnosis sitologi harus dihubungkan dengan gambaran klinis

dan radiologis.

Histopatologi

13

Karsinoma embrional tumbuh dalam bentuk lembaran padat, tubuler, dan struktur

papiler. Terdiri dari sel besar berbentuk poligonal atau kolumnar, dengan batas sel

yang kurang jelas. Inti berukuran besar, bulat atau oval, dan seringkali vesikuler,

tetapi dapat hiperkromatik atau memiliki sedikit kromatin. Inti sering ditemukan

dalam jumlah yang cukup banyak dan kadang overlapping.Sering dijumpai anak

intibesar eosinofilik tunggal atau multipel. Sitoplasma bersifat amfofilik, tetapi dapat

basofilik, eosinofilik, pucat, atau bening. Mitosis cukup banyak dan seringkali atipik.

Terdapat sejumlah badan apoptotik, dan nekrosis koagulatif sering ditemukan.

Stroma umumnya sedikit pada area tumor yang viabel, tetapi fibrotik di sekitar area

dengan perubahan regresif. Granuloma jarang ditemukan. Pada sekitar sepertiga

kasus, terdapat sinsitiotrofoblas tunggal yang tersebar atau dalam kelompok kecil.

Gambar 3.104. Karsinoma embrional.

High-grade malignant tumour dengan sel-

sel tumor yang besar, pleomorfik, kromatin

kasar dan anak inti prominen (Pewarnaan

Giemsa modifikasi).

Gambar 3.105.Karsinoma embrional mediastinum. A Sel-sel tumor yang besar dengan batas sel

yang tidak jelas, inti yang padat, kromatin vesikular, dan anak inti besar eosinofilik; sitoplasma

bervariasi dari amfofilik sampai pucat. B Sel-sel tumor kolumnar dengan inti yang tidak

beraturan, pola kromatin hiperkromatik ringan, dan anak inti besar; sitoplasma pucat sampai

jernih.

Ketika karsinoma embrionalterjadi sebagai komponen dari mixed germ cell tumour,

komponen germ cell tumour lainnyaantara lain adalah teratoma (56%),

koriokarsinoma (22%), atau seminoma (22%). Hubungan dengan yolk sac tumour

sangat jarang pada dewasa, tetapi lebih sering pada remaja. Karsinoma

embrionalterwarnai secara seragam untuk keratin berat molekul rendah, sedangkan

antigen membran epitel, antigen karsino embrionik, dan vimentin ditemukan negatif.

CD30 diekspresikan pada 85 – 100% kasus. Ekspresi SOX2 membedakan karsinoma

14

embrional dari seminoma. Faktor transkripsi embryonic stem cell OCT4 (OCT3/4),

SALL4, dan NANOG ditemukan positif untuk pewarnaan.

Gambar 3.106. Karsinoma embrional mediastinum. A. Pola pertumbuhan solid. B. Pola kelenjar

kompleks. C. Pola papiler. D. Pada lapang pandang kanan bawah, tampak beberapa sel-sel

sinsitiotrofoblas multinucleated, tanpa ada sitotrofoblas.

Pewarnaan imuno untuk α-fetoprotein terjadi pada sel tumor yang tersebar atau

fokus kecil pada 30% kasus. Jika terdapat sel sinsitiotrofoblas yang tersebar,

umumnya positif untuk βhCG.

Gambar 3.107 Karsinoma embrional mediastinum, A. Pewarnaan membran sel dengan CD30.

B. Pewarnaan inti OCT4. C. Pewarnaan inti SALL4.

Diagnosis Banding

Ketika area syncytial – appearing cukup luas, karsinoma embrional dapat

menyerupai koriokarsinoma. Namun, pola pleksiform bifasik yang dibentuk oleh

campuran sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas sangat sedikit, dan karsinoma embrional

murni tidak memiliki imunoreaktivitas βhCG yang luas seperti koriokarsinoma.

Yolk sac tumour dapat dibedakan dari karsinoma embrional melalui pola

pertumbuhannya yang lebih beragam (paling sering berupa mikrokistik dan

retikuler); ukuran sel yang lebih kecil, adanya badanSchiller – Duvall; dan

15

imunoprofil khas berupa negativitas CD30, negativitias OCT4, positivitas SALL4,

dan positivitas glypican 3.

Karsinoma embrionaldapat dibedakan dari seminoma dengan polimorfia inti yang

lebih tinggi, setidaknya epitel fokal definitif yang khas (seperti pembentukan

kelenjar), dan pewarnaan kuat yang seragam untuk keratin, ekspresi CD30 dan SOX2

yang cukup sering, dan kurangnya ekspresi CD117.

Metastasis mediastinum dari karsinoma sel besarpada paru dapat menyerupai

karsinoma embrional. Usia yang lebih muda pada sebagian besar pasien dengan

karsinoma embrional, ekspresi CD30, ekspresi OCT4, dan adanya penanda tumor

pada serum (seperti α-fetoprotein dan βhCG) merupakan gambaran khas. Metastasis

ke mediastinum dari karsinoma embrional testis atau mixed germ cell tumour harus

disingkirkan.

Profil genetik

Perubahan genetik sama seperti yang dilaporkan pada bagian testis – isokromosom

12p yang khas untuk malignant germ cell tumour pascapubertas pada semua lokasi.

Cell lineyang dibentuk dari embryonal carcinoma mediastinummenunjukkan

amplifikasi regional SOX2.

Prognosis dan faktor prediktif

Angka ketahanan hidup jangka panjang sekitar 50% pada pasien dewasa dengan

karsinoma embrional mediastinum setelah kemoterapi berbasis cisplatin sangat

serupa dengan angka yang dipublikasikan untuk rangkaian kasus pasien dewasa

dengan NSGCT. Untuk anak – anak dengan karsinoma embrional, angka ketahanan

hidup 5 tahun secara signifikan lebih baik (>80%).

Yolk Sac Tumour

Definisi

Yolk sac tumour adalah tumor ganas yang dikarakteristikkan oleh sejumlah pola yang

menyerupai yolk sac, alanntois, dan mesenkim ekstra – embrionik.

Epidemiologi

16

Pada pasien berusia <15 tahun, yolk sac tumour merupakan germ cell tumour

mediastinum terbanyak kedua (setelah teratoma), dan germ cell tumour maligna yang

paling sering terjadi, dengan insidensi sekitar 0,25 kasus per 100.000 anak. Setelah

pubertas, yolk sac tumour hampir selalu terjadi pada laki – laki (dengan pengecualian

langka) dan menunjukkan peningkatan insiden dengan puncak pada dekade ketiga

kehidupan, kemudian mengalami penurunan. Rentang usia pasien antara 15 – 59

tahun, dan insidensin sekitar 0.3 kasus per 1 juta individu per tahun.Yolk sac tumour

murni pada remaja dan dewasa merupakan germ cell tumour ke – 4 tersering (setelah

teratoma, seminoma, dan mixed germ cell tumour), terjadi sebesar 10% dari semua

kasus.

Etiologi

Etiologi tidak diketahui. Untuk alasan yang kurang jelas, sindrom Klinefelter

merupakan faktor risiko setelah pubertas, tetapi tidak sebelum pubertas. Gangguan

migrasi primordial germ cell telah diduga untuk histogenesis. Keterkaitan kista timus

diduga merupakan fenomena sekunder.

Gambar 3.108Yolk sac tumour. CT dada

dengan kontras dari pria 40 tahun pada

bronkus utama menunjukkan massa

heterogen pada mediastinum anterior,

berlobus dan berbatas tidak jelas (M),

menginvasi vena cava superior (tanda panah).

Massa menutupi aorta (Ao) dan jalan nafas

posterior. Keterlibatan vena cava superior

pada yolk sac tumour diketahui pada operasi.

Gambar 3.109Yolk sac tumour. Neoplasma

high-grade dengan inti besar ireguler.

Perhatikan adanya material metakromatik

disekitar sel-sel tumor (hyaline balls,

pewarnaan Giemsa modifikasi) dan

latarbelakang nekrotik. Badan Schiller-Duval

tidak bisa dilihat pada sediaan sitologi.

Gambaran Klinis

Pasien dengan yolk sac tumour mediastinum seringkali memiliki keluhan nyeri dada,

dispnea, menggigil, demam, dan sindrom vena kava superior. Kadar α–fetoprotein

(AFP) hampir selalu meningkat. Tidak ada temuan radiologis spesifik yang

17

dipublikasikan. FDG PET mungkin penting untuk mendeteksi rekurensi tumor

dengan ukuran sangat kecil.

Yolk sac tumour mediastinum selalu menunjukkan perluasan ke lemak dan struktur

sekitar, seperti paru, dimana diseminasi pleura sangat jarang terjadi. Sebelum

pubertas, mixed yolk sac tumour dan yolk sac tumour murni memiliki risiko

metastasis jauh sebesar 30%; terutama ke paru, kelenjar getah bening, hepar, tulang,

dan otak. Setelah pubertas, sebanyak 50% yolk sac tumour mediastinum

menunjukkan metastasis pada paru atau kelenjar getah bening intrathorakal,

sedangkan metastasis ekstratorakal terjadi pada <10% kasus. Metastasis tulang,

meskipun secara keseluruhan jarang terjadi, merupakan ciri khas germ cell tumour

mediastinum, terutama yolk sac tumour.

Tidak ada sistem staging yang telah divalidasi untuk germ cell tumour pada

mediastinum. Beberapa penelitian pada anak menggunakan sistem TNM untuk

sarkoma, sedangkan penelitian lain menggunakan sistem four–tiered untuk germ cell

tumour ekstragonadal yang menggabungkan reseksi dan status metastasis. Sistem

yang diajukan oleh Moran telah digunakan dalam penelitian pada dewasa.

Gambar 3.110.Yolk sac tumour mediastinum.

Makroskopis dari yolk sac tumour mediastinum

murni, menunjukkan permukaan irisan abu-abu

putih, bergelatin; tidak tampak area perdarahan

dan nekrosis.

Lokalisasi

Yolk sac tumour terjadi pada mediastinum anterior.

Makroskopis

Secara makroskopis, yolk sac tumour murni memiliki konsistensi padat dan lunak.

Permukaan potongan umumnya pucat keabuan atau putih keabuan, dengan

konsistensi gelatinosa atau mukoid. Setelah protokol terapi neoadjuvan, germ cell

tumour pada mediastinum umumnya menunjukkan perdarahan dan nekrosis.

Pembentukan kista dapat terjadi terkait terapi, atau menunjukkan suatu mixed germ

cell tumour dengan komponen yolk sac tumour.

18

Sitologi

Apusan yolk sac tumour menunjukkan agregat sel berukuran sedang – besar dengan

inti yang beragam, anak inti prominent, sitoplasma sedang atau luas, dan berbagai

latar belakang debris dan mukoid atau bahan metakromatik (pewarnaan Giemsa

dimodifikasi). Sel limfoid dan granuloma umumnya tidak ditemukan. Diagnosis

sitologis harus selalu dihubungkan dengan pemeriksaan klinis dan radiologis.

Histopatologi

Terdapat spektrum pola histologis yang luas pada yolk sac tumour : mikrokistik

(retikuler), makrokistik, glandular–alveolar, sinus endodermal (pseudopapiler),

miksomatosa, hepatoid, enterik, polivesikuler, vitelin, padat, dan spindel; dan tumor

ini umumnya menunjukkan lebih dari satu pola. Berbagai pola tersebut tidak

memiliki signifikansi prognostik atau biologis.

Gambar 3.111 Yolk sac tumour. A Pola pertumbuhan enteric dan mikrokistik. B Pola

pertumbuhan hepatoid. C Pola kelenjar dan stroma yang kaya limfositprominen.

Varian retikuler atau mikrokistik merupakan pola tersering, dicirikan dengan

jaringan longgar rongga kistik dan kanal yang dilapisi oleh sel gepeng atau kuboid

dengan sedikit sitoplasma. Pola miksomatosa dicirikan oleh stroma yang kaya akan

glikosaminoglikan, dimana sel epitel terbatas. Pola sinus endodermal umumnya

menunjukkan struktur pseudopapiler dan badan Schiller–Duval― misalnya struktur

glomeruloid dengan pembuluh darah sentral yang dilingkupi oleh tepi bagian dalam

sel tumor, dikeliling oleh kapsel yang dilapisi oleh tepi luar(parietal) sel tumor. Pola

polivesikuler – vitel – line didefinisikan dengan kista yang dilapisi oleh sel tumor

gepeng atau kuboid dan dikelilingi oleh stroma jaringan ikat yang padat. Pola solid

umumnya hanya terlihat secara fokal, dan dapat menyerupai karsinoma embrional

atau seminoma; namun, sel dari yolk sac tumour umumnya berukuran lebih kecil dan

kurang pleomorfik dibandingkan dengan karsinoma embrional, dan lebih pleomorfik

dari seminoma. Pola tersebut biasanya mempertahankan profil imunohistokimia yang

19

lazim, meskipun dengan positivitas AFP yang lebih rendah. Yolk sac tumour dengan

pola hepatoid memiliki sel dengan sejumlah besar sitoplasma eosinofilik yang

menyerupai hepar janin atau dewasa. Pola enterik dan endometroid menunjukkan

gambaran kelenjar yang menyerupai usus janin manusia dan kelenjar endometrium

sekretorik. Jika pola ini dijumpai pada teratoma imatur, imunohistokimia dibutuhkan

untuk menentukan apakah tumor tersebut menggambarkan jaringan janin imatur atau

yolk sac tumour.

Gambar 3.112Yolk sac tumour. A Pola pertumbuhan solid. B Anaplasia fokal.

Signifikansi prognostik dengan adanya admixed syncitiotrophoblasts pada yolk sac

tumour yang khas tidak diketahui, dan tidak memastikan diagnosis mixed germ cell

tumour.

Terjadinya sarkoma pada yolk sac tumour menggambarkan keganasan tipe somatik

dan sangat jarang pada yolk sac tumour mediastinum murni, tetapi lebih sering pada

mixed germ cell tumour (lihat germ cell tumour dengan keganasan padat tipe

somatik, hal.263).

Keganasan hematologis terkait (terutama leukemia akut dan sindrom mielodisplastik)

cukup sering pada mixed germ cell tumourdengna komponen yolk sac tumour (58%),

dan yolk sac tumour murni (25%), dan berkaitan secara klonal dengan germ cell

tumour yang mendasari.

Imunohistokimia

Yolk sac tumour imunoreaktif untuk sitokeratin (AE1/AE3), glypican 3, dan penanda

stem cell yang baru – baru ini dijelaskan SALL4, dan LIN28, sedangkan negatif

untuk OCT4, NANOG, SOX2, dan D2-40. Sel sinsitiotrofoblas tunggal yang tampak

pada sebagian kecil yolk sac tumour mengekspresikan subunit – β human chorionic

gonadotropin. AFP dan PLAP dapat diekspresikan hingga 70% dari yolk sac tumour,

KIT/CD117 (sebagian hanya sedikit) hingga 40%, dan CD30 hingga 25%, sedangkan

20

antigen membran epitel sangat jarang terdeteksi (pada <25% kasus), dan bahkan

hanya pada sebagian kecil sel tumor. Untuk rinician, lihat Seminoma hal. 264.

Gambar 3.113. Yolk sac tumour. A Ekspresi dari α-fetoprotein. B Ekspresi dari glypican 3. C

Ekspresi dari SALL4.

Diagnosis banding

Seminoma mediastinum dapat menyerupai varian solid dari yolk sac tumour dan

bereaksi dengan antipancytokeratin antibody CAM5.2 pada hampir 80% kasus;

namun, umumnya pada pola paranuklear, dot – like. Berbeda dengan yolk sac

tumour, seminoma umumnya positif OCT–4, positif KIT, positif D2–40, dan negatif

glypican 3 pada pemeriksaan imunohistokimia.

Karsinoma embrional sebagian besar terdiri dari sel tumor berukuran lebih besar dan

atipik, menunjukkan pola pertumbuhan yang bervariasi, dengan sedikit area

mikrokistik dan retikuler, dan badan Schiller – Duval, dan menunjukkan imunoprofil

yang khas; positivitas CD30, positivitas OCT4, positivitas SOX2, dan negativitas

glypican 3.

Koriokarsinomadapat menyerupai yolk sac tumour akibat pola pertumbuhan bifasik

yang kompleks yang dihasilkan oleh sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas yang

bergabung, dan karena imunoreaktivitas fokal terhadap SALL4 dan LIN28. Namun,

yolk sac tumour murni tidak memiliki imunoreaktivitas terhadap subunit – β human

chorionic gonadotropin.

Teratoma imatur dengan endodermal primitif (termasuk hepatik), neuroektodermal,

dan komponen sel spindel mesenkim dapat menyerupai berbagai pola pertumbuhan

yolk sac tumour, dan dapat mengekspresikan glypican 3, AFP, SALL4, LIN28,

HepPar–1, dan CDX2 secara fokal. Namun, berbeda dengan yolk sac tumour,

teratoma imatur biasanya memiliki komponen neuroepitelium dengan gambaran

embrionik yang mungkin positif CD56 dan/atau positif OCT4, dan komponen lain

yang imunoreaktif untuk antigen epitel membran.

21

Karsinoma timus dan yolk sac tumour mediastinum dapat memiliki pola

pertumbuhan solid, ekspresi keratin dan CD117, dan ekspresi AFP yang sedikit.

Namun, karsinoma timus seringkali ditemukan positif terhadap CD5, sedangkan

ditemukan negatif untuk glypican 3, SALL4, dan LIN28.

Karsinoma metastatik ke mediastinum, seperti paru, usus, hepatoseluler, dan

karsinoma hepatoid dapt menyerupai yolk sac tumour varian glandular, solid, atau

hepatoid, dimana tumor tersebut memiliki ekspresi terhadap glypican 3, AFP, CDX2,

dan HepPar – 1 yang sama selain sitokeratin. Karsinoma metastatik umumnya

negatif untuk SALL4 dan LIN28; namun, terdapat pengecualian. Metastasis dari yolk

sac tumour gonadalatau retroperitoneal murni atau mixed germ cell tumour ke

mediastinum harus disingkirkan.

Profil genetik

Yolk sac tumour pada mediastinum menunjukkan perubahan genetik yang sama

seperti yolk sac tumour di lokasi lain. Yolk sac tumour pada anak berusia <8 tahun

menunjukkan kehilangan kromosom pada 1p, 4q, 6q, dan penambahan pada 1q, 3,

20q, dan 20, tetapi tidak ada i(12p) maupun perubahan kromosom jenis kelamin.

Sebaliknya, yolk sac tumour yang terjadi setelah usia 8 tahun menunjukkan i(12p)

pada 60% kasus, penambahan kromosom 21 dan X pada 20% kasus, dan kehilangan

kromosom 13 pada 30% kasus.

Perubahan genetik terkait usia disertai dengan pola pencetakan (imprinting) dan

profil ekspresi gen yang berbeda.

Prognosis dan Faktor Prediktif

Angka ketahanan hidup secara keseluruhan dan 5–year event–free pada anak berusia

<15 tahun dengan germ cell tumours non-seminomatosa maligna masing – masing

sebesar 87% dan 83%, tanpa perbedaan antara yolk sac tumour dan mixed germ cell

tumour. Faktor prognostik baik yang paling penting adalah reseksi lengkap. Setelah

reseksi inkomplit, angka ketahanan hidup 5 tahun turun menjadi 42%. Metastasis

otak merupakan tanda prognostik yang buruk.

Setelah usia 15 tahun, 5 – year overall survival pada germ cell tumours non-

seminomatosa maligna adalah 45–54%. Tidak ada metastasis, reseksi komplit,

normalisasi penanda tumor pasca operatif, kadar βhCG preoperatif yang rendah,

histologi yolk sac tumour murni, dan nekrosis komplit tumor setelah kemoterapi

22

merupakan faktor prognostik yang baik. Keganasan jenis somatik dan keganasan

hematologis yang terkait secara klonal memprediksi prognosis yang buruk, akibat

refraktori terapeutik.

Koriokarsinoma

Definisi

Koriokarsinoma adalah neoplasma trofoblastik yang sangat ganas yang terdiri dari

sinsitiotrofoblas, sitotrofoblas, dan berbagai trofoblas intermediate. Koriokarsinoma

mediastinum secara morfologis sulit dibedakan dari koriokarsinoma pada gonad atau

uterus.

Sinonim

Korioblastoma; korioepitelioma, karsinoma korionik.

Epidemiologi

Hampir semua kasus koriokarsinoma yang diaporkan terjadi pada pasien laki – laki

dewasa (dengan rentang usia 17 – 63 tahun). Hanya 3% dari germ cell tumour

mediastinum yang merupakan koriokarsinoma murni; namun, perkiraan tersebut

mengalami bias oleh pola rujukan dari institusi yang melaporkan. Perkiraan kasar

insidensi koriokarsinoma sekitar 1 kasus per 12 juta individu.

Etiologi

Koriokarsinoma, baik murni atau sebagai bagian dari mixed germ cell tumour,

cenderung terjadi terutama pada pasien dengan sindrom Klinefelter. Diduga bahwa

germ cell tumour ekstragonad secara umum merupakan akibat dari migrasi yang

menyimpang dari germ cell primordial midline.

Gejala Klinis

Tumor ini tumbuh dengan cepat,dan invasi bronkus dini merupakan ciri khas

koriokarsinoma. Gejala yang dilaporkan antara lain adalah sesak napas, nyeri dada,

batuk, sindrom vena kava superior, episode sinkop, nyeri kepala persisten, dan

tamponade jantung. Beberapa pasien mengalami ginekomastia akibat produksi

23

human chorionic gonadotropin. Karena rantai alfa polipeptida hCG serupa dengan

thyroid stimulating hormone (TSH), pasien juga dapat mengalami tirotoksikosis.

Tumor ini tampak sebagai massa pada mediastinum anterior dengan batas tegas pada

foto thorax dan CT, sering disertai dengan penonjolan ke satu lapangan paru atau

kolaps paru. Tumor ini sering menunjukkan bukti nekrosis. Koriokarsinoma primer

juga telah ditemukan pada mediastinum posterior.

Koriokarsinoma mediastinum adalah neoplasma yang sangat agresif, dengan

penyebaran hematogen dini. Lokasi metastasis tersering adalah paru, hepar, ginjal,

dan limpa. Lokasi lainnya adalah otak, koroid, jantung, kelenjar adrenal, dan tulang.

Saat ini tidak ada sistem staging tetap untuk germ cell tumour pada mediastinum.

Sebagian besar koriokarsinoma menginfiltrasi organ sekitar seperti aorta, paru, dan

dinding thorax, dan/atau metastasis intra- dan ekstratorakal.

Lokalisasi

Koriokarsinoma terjadi pada mediastinum anterior dan posterior.

Makroskopis

Mayoritas tumor berukuran besar (dengan rata – rata ukuran 10 cm), lunak, rapuh,

dan mengalami perdarahan ekstensif. Sebagian besar tumor juga memiliki fokus

nekrosis.

Sitologi

Sitologi koriokarsinoma dikarakteristikkan dengan sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas

mononucleated. Pada pewarnaan H&E, sinsitiotrofoblas merupakan sel berukuran

sangat besar dengan sitoplasma eosinofilik, satu hingga beberapa inti, dan anak inti

terpisah. Sitotrofoblas mononucleated adalah sel berukuran sedang dengan

sitoplasma basofilik bervakuola dan inti eksentrik.

Histopatologi

Koriokarsinoma mediastinum dapat terjadi dalam bentuk murni atau sebagai bagian

dari mixed germ cell tumour. Histologi tumor ini tidak memiliki perbedaan dengan

koriokarsinoma pada gonad. Sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas seringkali bergabung

dalam pola pleksiform bilaminar atau dalam lembaran yang tidak beraturan. Kadang,

kelompok sinsitiotrofoblas yang tersebar menutupi nodul sitotrofoblas.

24

Sinsitiotrofoblas adalah sel multinucleatedbesar dengan sejumlah inti pleomorfik dan

dark – staining, anak inti yang beragam, dan sitoplasma eosinofilik atau amfofilik

luas, yang dapat mengandung lakuna sitoplasmik. Sitotrofoblas adalah sel poligonal

dengan inti bulat yang lebih seragam, anak inti prominen, dan sitoplasma eosinofilik

atau bening. Mitosis atipik dan atipia selular sering ditemukan. Kadang terdapat

lembaran sel mononuklear yang menyerupai trofoblas intermediate. Koriokarsinoma

umumnya berkaitan erat dengan sinusoid vaskuler yang mengalami dilatasi.

Penggantian dinding pembuluh darah parsial atau komplit sering ditemukan.

Terdapat area perdarahan dan nekrosis.

Gambar 3.114. Koriokarsinoma. A Pembesaran lemah menunjukkan tumor ganas dengan

pleomorfia berat membentuk lakuna yang berisi darah. B Pembesaran kuat menunjukkan sel

sinsitiotrofoblas menutupi sel sitotrofoblas mononucleated.

Koriokarsinoma mengekspresikan keratin dan negatif untuk OCT4, PLAP, AFP,

antigen karsinoembrionik, CD30, dan vimentin. Sel sinsitiotrofoblas meng-

ekspresikan hCG, glypican 3, dan inhibin alpha, sementara sel trofoblas mononuklear

sering ditemukan positif untuk SALL4.

Gambar 3.115 Imunohistokimia

koriokarsinoma, ekspresi difus dan kuat dari

subunit-βhCG.

Informasi klinis dibutuhkan untuk menyingkirkan koriokarsinoma metastatik gonad,

meskipun metastasis ke mediastinum dari germ cell tumour gonad dapat

disingkirkan. Metastasis mediastinum dari karsinoma dengan diferensiasi buruk

dengan gambaran menyerupai koriokarsinoma merupakan salah satu diagnosis

25

banding. Kasus tunggal tumor trofoblas pada lokasi plasenta, tumor trofoblastik lain,

telah dilaporkan ditemukan pada mediastinum.

Profil Genetik

Koriokasinoma mediastinum telah dideskripsikan memiliki ciri khas isokromosom

i(12p) dari germ cell tumour maligna pascapubertas.

Prognosis dan faktor prediktif

Pada sebagian besar kasus yang dilaporkan, pasien mengalami penyebaran penyakit

segera setelah penegakan diagnosis (dengan rerata ketahanan hidup 1 – 2 bulan).

Namun, terapi dengan kemoterapi berbasis cisplatin dapat memperbaiki hasil akhir.

Teratoma Matur dan Imatur

Definisi

Teratoma adalah germ cell tumour yang terdiri dari jaringan somatik yang berasal

dari dua atau tiga lapisan germinal (ektoderm, endoderm, dan mesoderm). Teratoma

dapat diklasifikasikan sebagai teratoma matur, yang tersusun hanya dari jaringan

matur jenis dewasa; dan teratoma imatur, yang mengandung jaringan imatur,

embrionik, atau jaringan fetal secara eksklusif atau selain jaringan matur.

Epidemiologi

Teratoma adalah neoplasma langka, ditemukan pada <10% dari semua massa

mediastinum. Tumor ini terjadi pada laki – laki dan perempuan pra- dan

pascapubertas, tanpa dominasi jenis kelamin. Pada pasien prapubertas, teratoma

murni berperan sebesar 58% dari semua germ cell tumour mediastinum, dan dapat

terjadi bahkan pada janin dengan usia kehamilan 18 minggu. Pada pasien

pascapubertas, tumor ini berperan dalam 93% germ cell tumour pada perempuan dan

35% pada laki – laki. Serupa dengan germ cell tumour non – seminomatosa lainnya,

teratoma matur dan imatur (sering dihubungkan dengan jenis histologis germ cell

tumour lain) dapat terjadi pada pasien dengan sindrom Klinefelter klasik (yaitu

kariotipe 47XXY) dan, sangat jarang, sindrom Klinefelter mosaik. Teratoma imatur

jauh lebih jarang terjadi dibanding teratoma matur. Berbeda dengan teratoma matur,

26

teratoma imatur lebih sering terjadi pada laki – laki dibandingkan dengan

perempuan.

Etiologi

Etiologi tumor ini tidak diketahui, tetapi etiologi antara teratoma pra- dan

pascapubertas mungkin berbeda. Teratoma pascapubertas diduga berasal dari germ

cell tumour primordial, tetapi setidaknya beberapa teratoma prapubretas diduga

berasal dari sel punca embrionik.

Gejala Klinis

Tanda dan Gejala

Teratoma matur bersifat asimtomatik pada 50% anak dan 66% dewasa, dimana

tumor terdeteksi oleh pemeriksaan radiologis atau saat torakotomi yang tidak terkait.

Tumor dapat berukuran relatif besar, akibat pertumbuhan yang lambat dengan sedikit

gejala klinis. Kasus simtomatis berkaitan dengan nyeri dada, punggung, atau bahu;

dispneu; batuk; dan demam akibat pneumonia kronik. Gangguan pernapasan lebih

sering terjadi pada neonatus dan anak – anak dibandingkan dengan orang dewasa,

umumnya disebabkan oleh ukuran space – occupying lesion. Gejala yang jarang

terjadi antara lain adalah sindrom vena kava superior, sindrom Horner, dan

pneumothorax, yang lebih sering terjadi pada dewasa. Gejala lainnya adalah batuk

berisi rambut (trichoptisis), atau bahan lain akibat pembentukan fistula tumor –

bronkus, mungkin disebabkan oleh enzim proteolitik yang dihasilkan oleh jaringan

pankreatik eksokrin pada tumor. Ruptur tumor sangat jarang terjadi, tetapi cenderung

lebih sering ditemukan pada teratoma mediastinum dibandingkan dengan teratoma di

lokasi lain. Ruptur teratoma dapat menyebabkan efusi pleura, empiema, atau

tamponade jantung. Adanya komponen pankreas endokrin dapat menyebabkan

hiperinsulinisme dan hipoglikemia. Penanda tumor umum dalam serum (AFP dan β –

hcG) tidak mengalami peningkatan.

Teratoma lebih sering ditemukan pada mediastinum anterior, tetapi pernah

dilaporkan pada mediastinum posterior, pada intraperikardium, dan dalam

miokardium.Hydrops fetalis merupakan komplikasi teratoma mediastinum intra- dan

ekstraperikardial. Teratoma dapat meluas ke dalam satu atau kedua rongga toraks

dan menimbulkan atelektasis.

27

Pencitraan

Teratoma matur dapat didiagnosis sebagai efusi pleura masif pada foto thorax rutin.

CT merupakan modalitas utama untuk penegakan diagnosis tumor ini. Teratoma

matur tampak sebagai tumor berbatas tegas, dan menunjukkan struktur kistik

multilokuler pada hampir 90% kasus. Atenuasi bersifat heterogen, dengan berbagai

kombinasi jaringan lunak, cairan, lemak, dan kalsium. Kalsifikasi terjadi pada 26%

hingga 53% kasus. Kalsifikasi dinding tumor shell – like atau tulang dan gigi yang

teridentifikasi ditemukan pada 8% kasus.

Teratoma imatur lebih sering tampak sebagai massa padat. Tidak ada laporan

lengkap mengenai pemeriksaan radiologi untuk teratoma imatur murni.

Penyebaran tumor

Teratoma murni adalah tumor terlokalisir dan tidak ada laporan mengenai

penyebaran tumor. Namun, pada spesimen mixed germ cell tumour pasca reseksi dan

kemoterapi, komponen teratoma (baik matur maupun imatur) sering dijumpai pada

lokasi metastasis.

Lokalisasi

Teratoma dapat terjadi pada mediastinum anterior dan posterior.

Makroskopis

Teratoma mediastinum matur biasanya berupa massa berkapsel, dengan rerata

diameter sebesar 10 cm (berkisar antara 3 – 25 cm), tetapi juga terdapat adhesi di

sekitar paru atau aorta. Permukaan potongan tumor bervariasi, menunjukkan kista

unilokuler atau multilokuler dengan ukuran beragam dari milimeter hingga beberapa

sentimeter. Kista dapat berisi cairan being, bahan mukoid, debris sebasea atau

keratin, rambut, lemak, dan (kadang) gigi atau tulang.

Gambar 3.116 Teratoma matur. Tumor kistik

multilokular

28

Teratoma imatur memiliki distribusi ukuran yang serupa dengan teratoma matur.

Tumor ini memiliki konsistensi lunak hingga kenyal atau sangat fibrosa atau

kartilaginosa. Berbeda dengan teratoma matur, perdarahan dan nekrosis cukup sering

ditemukan pada teratoma imatur.

Sitologi

Diagnosis sitologi teratoma matur sulit ditegakkan. Bahan aspirat dapat bersifat

pausiseluler dengan beberapa sel skuamosa anuklear dan makrofag dengan latar

belakang proteinaseus (kistik). Adanya epitel bronkus bersilia, otot polos, dan

kartilago – komponen yang sering ditemukan pada teratoma matur – dapat dianggap

sebagai kontaminasi oleh jaringan bronkopulmoner. Latar belakang mukoid dengan

bland – looking signet ring cells juga dapat ditemui, tetapi diagnosis hanya

ditegakkan jika jenis sel lainnya juga ditemukan. Sel epitel lain, seperti asini

pankreas dan mukosa jenis intestinal, mungkin menunjukkan suatu lesi teratoma.

Gambar 3.117 Teratoma matur. Apusan terdiri

dari sel-sel epitel jinak dengan latar belakang

kistik. Tampak adanya bahan metakromatik

(bahan kartilago, pewarnaan Giemsa

modifikasi). Temuan ini mirip struktur normal.

Diagnosis sitologi teratoma dapat ditegakkan

dengan menghubungkan klinis dan radiologis.

Apusan sitologi pada teratoma imatur dapat bersifat seluler dan menunjukkan pola

sitologis dari small blue cell tumour. Sel tumor dapat terisolasi atau berkelompok

dalam agregat kecil membentuk lembaran bercabang. Sel tersebut memiliki inti kecil,

bulat, hiperkromatik dengan anak intiyang tidak mencolok dan rasio inti : sitoplasma

yang tinggi. Rosette dengan neutrofil sangat jarang ditemukan, begitu juga dengan

rhabdomioblas, kartilago imatur, dan sel stroma yang menyerupai blastema.

Diagnosis teratoma dalam spesimen sitologis atau biopsi kecil hanya ditegakkan

setelah menghubungkan hasil pemeriksaan radiologis dan serologis yang dapat

menyingkirkan mixed germ cell tumour.

Histopatologi

Teratoma Matur

29

Jaringan matur dengan 2 -3 lapisan germinal ditemukan pada tumor dengan distribusi

acak. Kulit dan kutaneus sering ditemukan membentuk lapisan kista. Meskipun

tingginya frekuensi kulit dan adneksa, teratoma monodermal (kista dermoid) sangat

jarang ditemukan pada mediastinum. Jaringan lain yang sering ditemukan adalah

mukosa bronkus dan kelenjar, mukosa usus, jaringan otak dan saraf matur, otot

polos, dan jaringan adiposa. Elemen ini dijumpai pada sekitar 80% tumor. Otot

rangka, tulang, dan kartilago lebih jarang ditemukan, dan tampak pada komponen

solid tumor. Jaringan pankreas, termasuk kelenjar eksokrin dan endokrin, ditemukan

pada 60% kasus, tetapi langka atau tidak ada pada teratoma di lokasi lain. Kelenjar

saliva, prostat, hepar, dan melanosit lebih jarang ditemukan.

Inflamasi granulomatosa ekstensif dapat dijumpai sehubungan dengan kista yang

ruptur. Jaringan sisa timus ditemukan di luar kapsul pada 75% teratoma matur.

Gambar 3.118 A Teratoma matur. Epitel kelenjar. B Teratoma matur. Tampak tulang, epitel

skuamous, dan jaringan saraf. C Komponen teratoma pada sediaan reseksi post kemoterapi.

Jaringan neurogenik menunjukkan atipia reaktif, harus dibedakan dengan transformasi somatik

atau komponen imatur. D Teratoma imatur. Neuroepitel primitif membentuk rosettes dan

kelenjar imatur.

Teratoma imatur

Tumor ini terdiri dari jaringan embrionik yang berasal dari berbagai lapisan

germinal, seperti kelenjar imatur yang dilapisi oleh sel kolumnar tinggi, paru janin,

kartilago mesenkim dan primitif, tulang, rabdomioblas, sel stroma blastema – like.

Komponen imatur yang paling sering ditemukan adalah jaringan neuroektodermal,

dengan sel neuroepitel membentuk tubulus dan rosette. Proporsi teratoma imatur

yang bergabung dengan jaringan matur bervariasi antara 20% hingga 40%. Data

yang tersedia tidak cukup untuk mendukung sistem grading teratoma imatur pada

30

mediastinum, dan beberapa penelitian menunjukkan tidak adanya signifikansi

prognostik penentuan stadium pada anak.

Komponen teratoma pada mixed germ cell tumour

Pada mixed germ cell tumour, istilah yang digunakan untuk mendeskripsikan

jaringan somatik berdiferensiasi adalah komponen teratoma. Pada sisa massa yang

telah direseksi pasca kemoterapi, serta pada penyakit metastatik, komponen teratoma

sering tampak imatur atau atipik.

Imunohistokimia

Imunohistokimia umumnya tidak dibutuhkan untuk penegakan diagnosis teratoma,

tetapi dapat membantu dalam mengkarakteristikkan komponen imatur, seperti

rabdomioblas (menggunakan desmin dan myogenin), komponen neural

(menggunakan S100 dan sinaptofisin), dan kartilago imatur (menggunakan S100 dan

glial fibrillary acidic protein). Teratoma murni negatif untuk β – hCG dan CD30.

AFP umumnya ditemukan negatif, meskipun sel hepar dan neuroepitel imatur dapat

mengekspresikan AFP.

Diagnosis banding

Diagnosis banding utama adalah lesi kistik lain pada mediastinum. Tantangan

diagnostik seringkali terjadi pada spesimen sitologi atau biopsi kecil, karena temuan

elemen matur dapat menggambarkan kontaminan jaringan normal, dan bukan

gambaran nyata dari lesi. Temuan elemen imatur pada biopsi kecildapat

mengarahkan diagnosis small blue cell tumour dan sarkoma. Untuk menghindari

keadaan tersebut, dibutuhkan korelasi yang baik antara pemeriksaan radiologis dan

klinis. Pada spesimen reseksi, diagnosis banding utama adalah mixed germ cell

tumour dengan komponen teratoma. Teratoma imatur sulit dibedakan dari teratoma

dengan keganasan jenis somatik, tetapi tumor tersebut umumnya membentuk nodul

batas tegas di dalam massa tumor, dan menunjukkan atipia sitologi yang nyata serta

tidak ditemukan invasif pada teratoma imatur murni. Komponen teratoma dari

spesimen pasca kemoterapi yang telah direseksi dapat menunjukkan atipia seluler

yang signifikan, dan harus dibedakan dari keganasan jenis somatik.

31

Profil Genetik

Berbeda dengan germ cell tumour maligna, teratoma matur dan imatur yang

dianalisis dan dilaporkan hingga saat ini tidak menunjukkan penambahan atau

pengurangan genetik. Kasus langka teratoma imatur pada dewasa menunjukkan

t(6;11) yang berkaitan dengan risiko tinggi metastasis hematogen dan kematian.

Prognosis dan faktor prediktif

Teratoma matur pada mediastinum memiliki prognosis yang baik setelah reseksi

komplit pada semua kelompok usia. Pada bayi, tumor dapat berukuran cukup besar,

dan berhubungan dengan kelainan perkembangan akibat kompresi struktur sekitar

selama perkembangan.

Prognosis teratoma imatur murni masih diperdebatkan, akibat kurangnya

pengalaman. Pada anak, teratoma imatur murni memiliki prognosis yang baik, tanpa

risiko rekurensi atau metastasis. Pada dewasa, sebagian besar penelitian juga

menunjukkan prognosis yang baik, tanpa rekurensi setelah eksisi komplit.

Mixed Germ Cell Tumour

Definisi

Mixed germ cell tumour adalah neoplasma yang terdiri dari dua atau lebih jenis germ

cell tumour. Diagnosis harus disertai dengan daftar komponen germ cell tumour dan

perkiraan proporsinya.

Sinonim

Teratoma maligna intermediate, teratokarsinoma

Epidemiologi

Pada individu dewasa, mixed germ cell tumour berperan dalam 16% dari semua germ

cell tumour pada mediastinum, urutan kedua setelah teratoma dan seminoma. Hampir

semua pasien berjenis kelamin laki – laki. Pada anak,mixed germ cell tumour

32

ditemukan pada sekitar 20% dari semua germ cell tumour pada mediastinum. Pada

anak berusia <8 tahun, beberapa penelitian (tetapi tidak semua) telah melaporkan

dominasi perempuan, sementara semua pasien berusia >8 tahun adalah laki – laki.

Komponen mixed germ cell tumour pra- dan pascapubertas memiliki perbedaan.

Pada anak, sebagian besar tumor merupakan kombinasi dari yolk sac tumour dan

teratoma (matur dan imatur). Jenis lainnya hampir tidak ditemukan pada 4 tahun

pertama kehidupan.

Pada dewasa, dua komponen yang paling sering ditemukan adalah teratoma (rerata

65% dari kasus, berkisar antara 50% - 73%) dan karsinoma embrional (rerata 66%

kasus, berkisar antara 22% hingga 100%). Komponen yang lebih jarang ditemukan

adalah yolk sac tumour (rerata pada 48% kasus, kisaran dari 0% hingga 83%),

seminoma (rerata pada 38% kasus, berkisar antara 22% - 50%), dan choriocarcinoma

(rerata pada 28% kasus, berkisar antara 10% - 67%). Komponen teratoma lebih

sering berupa imatur daripada matur. Mixed germ cell tumour mediastinum pada

dewasa (bukan anak – anak) seringkali berhubungan dengan keganasan somatik.

Etiologi

Mixed germ cell tumour dapat berkaitan dengan sindrom Klinefelter.

Gejala klinis

Hanya sekitar 10% mixed germ cell tumour bersifat asimtomatik saat penegakan

diagnosis. Sebagian besar pasien datang dengan gejala serupa dengan germ cell

tumour lain pada mediastinum: nyeri dada, batuk, dispneu, suara serak, sindrom vena

kava superior, dan tamponade jantung. Pubertas prekoks dan ginekomastia jarang

terjadi. Pada kasus langka, gejala endokrinologi yang disebabkan oleh produksi β–

hCG mungkin mendahului diagnosis tumor selama bertahun – tahun. Sebagian kecil

pasien pasien datang dengan gejala yang ditimbulkan oleh metastasis.

Sebagian besar kasus (sekitar 90%) menunjukkan peningkatan kadar penanda tumor

serum. Peningkatan AFP (pada sekitar 80% kasus) berkaitan erat dengan adanya

komponen yolk sac tumour, meskipun sel hepatoid teratoma dan

neuroepitelteratomajuga dapat menghasilkan AFP dalam jumlah kecil. Peningkatan

kadar β–hCG (pada sekitar 30% kasus) terjadi pada mixed germ cell tumour dengan

komponen koriokarsinoma atau dengan sinsitotrofoblas.

33

Pemeriksaan radiologis umumnya menunjukkaan massa inhomogen berukuran besar

dengan nekrosis, perdarahan, dan infiltrasi pada struktur sekitar. Adanya ronga kistik

atau jaringan adiposa menunjukkan komponen teratoma.

Sebagian besar mixed germ cell tumour menunjukkan infiltrasi ekstensif ke

struktur mediastinum dan organ sekitar. Angka metastasis yang dilaporkan saat

diagnosis ditegakkan sangat beragam, mulai dari 20-36% hingga >80%. Lokasi

metastasis tersering adalah paru, pleura, kelenjar getah bening, hepar, tulang, dan

otak.

Lokalisasi

Mixed germ cell tumour terjadi pada mediastinum anterior.

Makroskopis

Tumor ini sering menginfiltrasi dan menunjukkan permukaan yang heterogen dengan

tumor padat kenyal yang diselingi oleh area perdarahan dan nekrosis. Adanya rongga

kistik umumnya mengindikasikan suatu komponen teratoma. Ukuran tumor berkisar

antara 3 – 20 cm, dengan rerata ukuran 10 cm.

Gambar 3.119Mixed germ cell tumour.

Makroskopis mixed germ cell tumour dari

mediastinum anterior, reseksi setelah 4 siklus

kemoterapi BEP pada pria 27 tahun; kadar

AFP menurun dari 1100 ke 40,8 ng/ml.

Pemeriksaan patologis menunjukkan fokus

yolk sac tumour dikaitkan dengan komponen

teratoma.

Sitologi

Diagnosis sitologi mixed germ cell tumour sulit ditegakkan, karena hanya satu

elemen yang mungkin ditemukan dalam sediaan. Gambaran sitomorfologi komponen

germ cell tumour serupa dengan gambaran untuk mixed germ cell tumour murni

(lihat Seminoma, Karsinoma embrional, dan Yolk sac tumour, hal. 244-254).

Diagnosis sitologi harus selalu dihubungkan dengan gambaran klinis, serologis, dan

radiologis.

Histopatologi

34

Berbagai jenis germ cell tumour dapat terjadi pada kombinasi apapun, dan

morfologinya serupa dengan morfologi mixed germ cell tumour murni. Komponen

germ cell tumour dapat terpisah (diskret) atau (lebih sering) berseling. Frekuensi

berbagai jenis germ cell tumour yang dilaporkan sangat bervariasi dalam literatur

(lihat di atas).

Gambar 3.120Mixed germ cell tumour mediastinum. A Bagian atas menunjukkan karsinoma

embrional dengan pola pertumbuhan solid sampai glandular; bagian bawah menunjukkan teratoma

terdiri dari kelenjar yang dilapisi oleh sel yang tampak jinak. B Komponen karsinoma embrional

(bagian bawah) bercampur dengan komponen teratoma (bagian atas), memberikan kesan maturasi

dari bentuk komponen teratoma. C Komponen karsinoma embrional (bagian kiri) bercampur

dengan komponen yolk sac tumour (bagian kanan), yang menunjukkan pola pertumbuhan

mikrokistik dan sel-sel kecil dengan beberapa anak inti terlihat.

Pada anak – anak, berbeda dengan orang dewasa, komponen teratoma lebih sering

bersifat matur daripada imatur. Label diagnostik poliembrioma sering digunakan

ketika terdapat badan embrioid prominen pada tumor pascapubertas (dinamakan

demikian karena menyerupai embrio). Tumor ini dikarakteristikkan oleh diskus

embrionik sentral yang dibentuk oleh sel kolumnar pseudostratified, dengan kavitas

amnion yang dilapisi oleh sel gepeng sampai kuboid pada satu sisi diskus dan yolk

sac pada sisi sebelahnya, dikelilingi oleh mesenkim yang longgar. Poliembrioma

terdiri dari mixed germ cell tumour dengansetidaknya komponen karsinoma

embrional dan yolk sac tumour.

Histologi metastasis

Histologi metastasis umumnya menggambarkan histologi germ cell tumourprimer

atau salah satu komponennya, tetapi histologi germ cell tumour lain dan keganasan

jenis somatik juga dapat terjadi, terutama setelah kemoterapi.

Histologi pasca kemoterapi, termasuk growing teratoma syndrome

Setelah kemoterapi, sisa tumor non – teratoma yang viabel ditemukan pada hampir

50% kasus, bahkan setelah normalisasi penanda tumor dalam serum. Pada kasus

35

yang tersisa, nekrosis, struktur teratoma, infiltrat inflamasi (seperti reaksi

xanthogranuloma) dan fibrosis dapat terjadi. Kemoterapi dapat membuka tumor jenis

somatik atau komponen teratoma yang sebelumnya terabaikan. Metastasis tidak

selalu menggambarkan histologi sisa tumor viabel di lokasi primer.

Selama atau setelah kemoterapi, pasien dengan germ cell tumour dapat menunjukkan

: 1) normalisasi penanda tumor dan resolusi massa tumor (10%), 2) peningkatan

penanda tumor dan massa tumor yang persisten akibat resistensi terhadap kemoterapi

(10%), atau 3) normalisasi penanda tumor dengan massa tumor residual (80%). Pada

kelompok terakhir, sebanyak 10-20% pasien menunjukkan pembesaran tumor, yang

dapat berkaitan dengan komponen germ cell tumour resisten kemoterapi yang tidak

mensekresikan AFP atau βhCG, terjadinya keganasan jenis somatik, atau growing

teratoma syndrome. Growing teratoma syndrome adalah komplikasi langka dari

mixed germ cell tumour, dan didefinisikan oleh pertambahan ukuran tumor selama

atau setelah kemoterapi, normalisasi penanda tumor dalam serum, dan ditemukannya

teratoma matur hanya pada pemeriksaan histologis dari spesimen tumor yang

direseksi. Massa mediastinum yang terus tumbuh dapat bersifat asimtomatik atau

dapat menimbulkan gejala seperti demam, dispnea, perburukan kardiopulmoner,

kadang membutuhkan intervensi bedah segera. Penyebaran limfatik dapat melibatkan

kelenjar getah bening mediastinum dan supraklavikula. Komplikasi lambat adalah

pembentukan NSGCT maligna lokal atau metastatis dan pembentukan sarkoma jenis

somatik, karsinoma, atau leukemia.

Imunohistokimia

Profil imunohistokimia dari komponen mixed germ cell tumour individual serupa

dengan komponen dari tumor murni.

Gambar 3.121Mixed germ cell mediastinum (karsinoma embrional dan yolk sac tumour). A

Pewarnaan imuno untuk OCT4 secara selektif mewarnai komponen karsinoma embrional. B

Pewarnaan imuno untuk SALL4 mewarnai komponen yolk sac tumour (dimana OCT4-negatif),

dan juga mewarnai komponen karsinoma embrional.

36

Diagnosis banding

Karsinoma embrional atau seminoma yang mengandung sel sinsitiotrofoblas yang

tersebar tidak dianggap sebagai mixed germ cell tumour, tetapi dikelompokkan

sebagai germ cell tumour. Berbeda dengan koriokarsinoma, sel ini tidak memiliki

komponen sitotrofoblas yang bergabung dengan sinsitiotrofoblas untuk membentuk

pola bilaminar.

Profil genetik

Pada dewasa dan anak berusia >8 tahun, i(12p) dan kelainan kromosom jenis

kelamin (sering berhubungan dengan sindrom Klinefelter) merupakan kelainan yang

paling sering rekuren pada mixed germ cell tumour mediastinum. Perubahan rekuren

lainnya adalah penambahan kromosom 21 dan hilangnya kromosom 13. Kelainan ini

juga terjadi pada komponen teratoma matur dan/atau komponen ganas jenis somatik

pada mixed germ cell tumour, sedangkan teratoma murni umumnya tidak memiliki

ketidakseimbangan genetik.

Pada anak usia <8 tahun, i(12p) tidak terjadi, dan penambahan kromosom X dan

trisomi 21 merupakan temuan langka. Tetapi, penambahan 1q, 3, dan 20q, dan

kehilangan 1p, 4q, dan 6q sering ditemukan pada yolk sac tumour; elemen teratoma

tidak menunjukkan kelainan kromosom.

Prognosis dan faktor prediktif

Pada dewasa, mixed germ cell tumour menunjukkan angka ketahanan hidup jangka

panjang sebesar 40 – 50%, dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara mixed

NSGCT atau NSGCT murni. Stadium tumor yang tinggi (terutama metastasis ke

otak, hepar, paru, dan tulang) serta peningkatan kadar βhCG merupakan faktor risiko

utama untuk hasil akhir buruk dengan mixed germ cell tumour, begitu juga untuk

NSGCT. Kemoterapi modern berbasis cisplatin dan reseksi merupakan tatalaksana

utama.

Pada anak, prognosis mixed germ cell tumour (teratoma dan yolk sac tumour) tidak

berbeda dengan yolk sac tumour murni; Angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar

>80% dapat dicapai dengan terapi modern. Stadium tumor lokal, metastasis jauh, dan

kadar AFP tidak memiliki signifikansi prognostik pada rangkaian kasus anak dengan

NSGCT yang memasukkan 24% mixed germ cell tumour. Pada anak kecil, mixed

37

germ cell tumour yang terdiri dari teratoma dengan hanya fokus minor yolk sac

tumour memiliki prognosis yang baik setelah reseksi komplit dan kemoterapi.

Rangkaian kasus skala kecil menyatakan bahwa komponen seminoma ekstensif

memiliki dampak menguntungkan terhadap kelangsungan hidup, sedangkan

komponen choriocarcinoma cenderung memiliki perjalanan klinis yang agresif.

Faktor prognostik pasca kemoterapi

Temuan pasca kemoterapi merupakan faktor prognostik terpenting dalam era terapi

multimodalitas. Respon komplit primer (misalnya normalisasi kadar penanda tumor

dan hilangnya massa mediastinum setelah kemoterapi) terjadi pada 10% pasien

dengan NSGCT, dan berkaitan dengan angka ketahanan hidup jangka panjang

sebesar 80%. Sekitar 20% pasien mengalami relaps, umumnya dalam 2 tahun setelah

kemoterapi, dan sesuai untuk menjalani salvage therapy.

Dari pasien yang menunjukkan normalisasi penanda tumor dan sisa massa tumor

(80% pasien), reseksi secara lengkap merupakan faktor prognostik terpenting baik

pada pasien dewasa maupun anak – anak. Angka tindakan penyelamatan setelah

reseksi inkomplit sebesar <10% pada dewasa dan <50% pada anak – anak.

Histologi pasca kemoterapi memiliki pengaruh terhadap prognosis: tidak adanya sel

tumor yang viabel berkaitan dengan 90% disease free survival rate, dan angka

tersebut menurun menjadi 60% jika terdapat teratoma viabel (termasuk growing

teratoma syndrome). Adanya germ cell tumour non – teratoma yang viabel atau

keganasan jenis somatik memiliki angka ketahanan hidup sebesar 30% dan <10%.

Pasien dengan peningkatan penanda tumor yang persisten memiliki prognosis yang

lebih buruk dibandingkan pasien yang mengalami normalisasi penanda tumor,

meskipun tumor yang viabel terdeteksi hanya pada setengah spesimen yang direseksi

dari kedua kelompok. Relaps setelah kemoterapi dan pembedahan, dan resistensi

primer terhadap kemoterapi merupakan faktor prognosis yang buruk, berakibat

rendahnya angka kelangsungan hidup.

Germ Cell Tumour dengan Keganasan Solid Tipe Somatik

Definisi

38

Germ cell tumour dengan keganasan solid tipe somatik adalah germ cell tumour pada

mediastinum yang disertai oleh komponen maligna non–germ cell (yaitu tipe

somatik) dari sarkoma atau karsinoma.

Germ cell tumour dengan kaitan keganasan hematologi (lihat hal. 265) adalah varian

dari germ cell tumour pada mediastinum yang unik dengan keganasan tipe somatik.

Sinonim

Germ cell tumour dengan transformasi keganasan; germ cell tumour dengan

keganasan non –germ cell.

Epidemiologi

Secara keseluruhan, germ cell tumour dengan keganasan tipe somatik sangat langka,

hanya sekitar 2% dari semua germ cell tumour pada laki – laki. Namun, sekitar 25 –

30% kasus ini terjadi di mediastinum, dan keganasan tipe somatik tampaknya lebih

sering muncul pada tumor mediastinum dibandingkan pada tumor primer gonad atau

retroperitoneum. Germ cell tumourdengan keganasan tipe somatik dapat terjadi pada

pasien dengan sindrom Klinefelter. Sejumlah besar germ cell tumour merupakan

jenis campuran (mixed) atau teratoma, tetapi keganasan tipe somatik juga ditemukan

pada yolk sac tumour murni dan seminoma. Dengan beberapa pengecualian, tumor

ini terjadi pada laki – laki dewasa, dengan insidensi puncak antara usia 20 – 40

tahun. Keganasan padat tipe somatik dapat muncul pada germ cell tumour primer

atau hanya pada metastasis. Keadaan ini lebih sering terjadi setelah kemoterapi dan

pada relaps tumor lambat.

Etiologi

Etiologi keganasan tipe somatik tidak diketahui. Keadaan ini bukan akibat langsung

dari kemoterapi berbasis cisplatin pada germ cell tumour mediastinum. Terdapat

bukti bahwa sel dari germ cell tumour maligna menunjukkan plastisitas tinggi dan

pluripotensi (atau bahkan totipotensi), yang dapat menjelaskan munculnya sel

dengan diferensiasi jenis jaringan somatik. Sel ganas dapat mempertahankan

beberapa sifat fungsional bagian lain yang dianggap normal:yolk sac berasal dari

embriologis umum dari primordial germ cells dan progenitor hematopoietik, yang

dapat menjelaskan hubungan khusus dari yolk sac tumour dengan keganasan

hematologis. Namun, hubungan antara yolk sac tumour dan keganasan hematologis

39

hanya terdapat pada mediastinum, dan tidak dijumpai pada yolk sac tumour pada

gonad. Data yang tersedia mendukung kesimpulan bahwa germ cell tumour dan

komponen keganasan jenis somatik berhubungan secara klonal.

Gambaran Klinis

Germ cell tumour dengan keganasan solid tipe somatik menunjukkan gejala lokal

yang sama dengan germ cell tumour mediastinum lain, tetapi tumor ini lebih sering

simtomatik (pada sekitar 90% kasus) dibandingkan dengan teratoma murni (pada

sekitar 50% kasus ). Gejala akibat penyakit metastatik dapat menyertai atau

mengikuti gejala lokal. Hampir semua kasus menunjukkan peningkatan AFP

dan/atau βhCG dalam serum. Penanda tumor lain (misalnya carcinoembryonic

antigen (CEA) atau neuron – spesific enolase) dapat mengalami peningkatan

tergantung pada komponen ganas yang terdapat pada tumor.Germ cell tumour

dengan keganasan solid tipe somatik telah dijelaskan berkaitan dengan sindrom

hemofagositik yang fatal.

Pemeriksaan radiologis umumnya menunjukkan massa solid(menggambarkan

sarkoma atau komponen karsinoma) yang berkaitan dengan struktur teratoma kistik

atau lesi yang menunjukkan atenuasi heterogen, area dominan dengan pengingkatan

elemen jaringan lunak, kalsifikasi, dan nekrosis masif.

Tumor menginfiltrasi ke struktur mediastinum dan paru. Metastasis telah dilaporkan

pada mayoritas kasus, dan melibatkan paru-paru, kelenjar getah bening regional,

tulang, otak, hepar, dan limpa. Metastasis dapat terdiri dari tumor tipe somatik, germ

cell tumour, atau salah satu komponen, atau keduanya.

Lokalisasi

Germ cell tumour dengan keganasan tipe somatik muncul pada mediastinum anterior.

Makroskopis

Germ cell tumourmemiliki rentang ukuran dari 6 cm hingga 30 cm. Tumor ini

biasanya menunjukkan permukaan potongan yang kistik dan bervariasi, dengan area

nekrosis fokal. Komponen keganasan tipe somatik tampak lunak dan keabuan

40

(karsinoma atau sarkoma) atau perdarahan (misalnya, angiosarkoma), dan seringkali

melekat pada struktur mediastinum sekitar.

Gambar 3.122Germ cell tumour mediastinum

dengan keganasan tipe somatik. Spesimen post

kemoterapi ini sebagian besar nekrotik, dengan

area fokal dari matur teratoma viabel dan yolk

sac tumour. Histologi menunjukkan keganasan

tipe somatik (sarkoma).

Histopatologi

Teratoma matur dan imatur, seminoma, yolk sac tumour, dan mixed germ cell tumour

dapat berhubungan dengan berbagai sarkoma (pada 63% kasus), karsinoma (pada

37% kasus), atau kombinasi sarkoma dan karsinoma. Keganasan somatik dapat

diselingi dengan komponen germ cell tumour, atau dapat membentuk proliferasi

noduler luas dari sel atipik, sering dengan peningkatan jumlah mitosis dan nekrosis.

Rabdomiosarkoma embrionalmerupakan keganasan tipe somatik yang paling sering

terjadi. Angiosarkoma, leiomiosarkoma, dan neuroblastoma juga cukup sering

ditemukan, tetapi sarkoma jenis apapun (seperti kondrosarkoma, osteosarkoma,

tumor ganas pada selubung saraf perifer, tumor neuroektodermal primitif,

glioblastoma, dan liposarkoma) dapat terjadi. Keganasan epitel yang berkaitan

dengan germ cell tumour sebagian besar merupakan tipe adenokarsinoma, termasuk

adenoskuamous dan karsinoma sel skuamosa, sementara tumor karsinoid sangat

jarang terjadi.

Gambar 3.123Germ cell tumour dengan keganasan solid tipe somatik. A Teratoma matur

mediastinum dengan kista epitel dan tulang (tanda panah hitam) dan karsinoma neuroendokrinm

(tanda panah terbuka); kedua komponen menunjukkan penambahan kromosom 12 (inset) B

Adenokarsinoma tipe enterik pada teratoma matur mediastinum.

Imunohistokimia

41

Komponen keganasan tipe somatik terwarnai seperti tumor di bagian tubuh lainnya,

dan umumnya tidak mengekspresikan penanda germ cell tumour seperti PLAP, AFP,

atau βhCG. Namun, rhabdomioblas, rhabdomiosarkoma embrional, dan

leiomiosarkoma dapat mengekspresikan PLAP, dan karsinoma hepatoid dapat

ditemukan positif untuk AFP.

Diagnosis Banding

Germ cell tumour dengan keganasan tipe somatik mungkin sulit dibedakan dari

teratoma imatur. Atipia yang jelas dan pertumbuhan infiltratif mendukung keganasan

tipe somatik. Atipia yang diinduksi oleh kemoterapi umumnya terdistribusi secara

difus di seluruh tumor, sementara keganasan tipe somatik adalah suatu proses fokal,

sering membentuk massa dan menginvasi struktur sekitar. Rhabdomioblas yang

tersebar merupakan gambaran yang sering dijumpai pada teratoma matur dan imatur,

dan tidak memastikan diagnosis rhabdomiosarkoma, kecuali menunjukkan

pembentukan tumor noduler dan/atau infiltrasi struktur sekitar. Rhabdomioblas

sangat jarang terjadi pada karsinoma timus, tetapi tumor tersebut secara morfologis

berbeda dari germ cell tumour dan sering mengekspresikan CD5, dan rhabdomioblas

tidak menunjukkan atipia atau aktivitas proliferatif.

Profil Genetik

Genotipe isokromosom i(12p) yang juga dimiliki oleh neoplasia tipe somatik dan

komponen germ cell tumour terkait merupakan gambaran khas. Pada satu kasus

rhabdomiosarkoma terkait teratoma, kelainan genetik khas berupa penambahan

(2)q35-37 pada rhabdomiosarkoma ditemukan pada sarkoma, tetapi bukan komponen

germ cell, menunjukkan bahwa penyimpangan kromosom sekunder spesifik jaringan

mungkin dibutuhkan untuk pembentukan keganasan tipe somatik pada germ cell

tumour.

Prognosis dan Faktor Prediktif

Adanya keganasan tipe somatik pada germ cell tumour memberikan prognosis yang

buruk.

Tidak ada respon terhadap kemoterapi yang digunakan untuk tatalaksana germ cell

tumour, dan tatalaksana harus disesuaikan berdasarkan perubahan histologi. Hanya

sebagian kecil pasien yang bertahan setelah kemoterapi dan reseksi bedah komplit

42

pada tumor mediastinum. Infiltrasi lokal lanjut, metastasis, dan reseksi inkomplit

merupakan faktor prognosis buruk, sedangkan jenis keganasan somatik pada biopsi

primer tidak memiliki dampak besar terhadap kelangsungan hidup. Persistensi tumor

yang viabel setelah kemoterapi menunjukkan hasil akhir yang buruk. Median

ketahanan hidup sekitar 9 bulan.

Germ Cell Tumour dengan Keganasan Hematologi Terkait

Definisi

Germ cell tumour dengan keganasan hematologi terkait adalah germ cell tumour

yang disertai dengan keganasan hematologis yang berkaitan secara klonal dengan

germ cell tumour yang mendasari. Kaitan ini adalah varian dari keganasan tipe

somatik yang unik pada germ cell tumour mediastinum. Keganasan hematologi dapat

melibatkan mediastinum, atau muncul sebagai infiltrasi sumsum tulang atau organ

limfatik, leukemia, atau sarkoma mieloid. Keganasan hematopoietik yang

ditimbulkan oleh kemoterapi tidak termasuk dalam kategori ini.

Epidemiologi

Keganasan hematologis terjadi pada 2 – 6% germ cell tumour non – seminoma

mediastinum (yaitu pada 0.5% - 1.5% dari semua germ cell tumour mediastinum),

tetapi hampir tidak pernah terjadi pada germ cell tumour di lokasi lain. Pasien

umumnya adalah remaja atau dewasa muda (usia pasien berkisar dari 9 – 48 tahun),

dan hampir semua pasien adalah laki – laki. Sekitar 10 – 20% kasus berhubungan

dengan sindrom Klinefelter.

Etiologi

Diduga bahwa primordial germ cell totipoten atau pluripoten mencetuskan klon

leukemik. Selain itu, adanya fokus haematopoiesis ekstrameduler hematopoiesis

dalam komponen yolk sac tumour (yang telah didokumentasikan pada beberapa

43

kasus germ cell tumour mediastinum) menunjukkan kemungkinan alternatif bahwa

keganasan hematologis dapat terjadi dari sel hematopoietik jenis somatik.

Hubungan antara germ cell tumour mediastinum dan keganasan hematologis telah

diketahui sejak tahun 1970-an. Asal dari sel pluripoten derivat dari germ cell

tumourdan independensi dari radiokemoterapi sebelumnya telah menjadi hipotesis

sejak tahun 1980-an. Studi genetik menunjukkan penyimpangan kromosom yang

dimiliki oleh germ cell tumour dan keganasan hematologis terkait, memberikan bukti

hubungan klonal. Hematopoiesis ekstrameduler pada subgrup germ cell tumour

mediastinum menunjukkan bahwa prekursor hematopoietik tersebut dapat menjadi

alternatif asal. Predileksi sindrom untuk germ cell tumour mediastinum belum dapat

dijelaskan. Diduga bahwa ekspresi faktor pertumbuhan hematopoietik dan faktor

diferensiasi pada beberapa germ cell tumour mediastinum dapat memicu diferensiasi

primordial germ cell menjadi keturunan (progeny) hematopoietik. Profil faktor

diferensiasi yang diekspresikan mungkin juga mendasari komitmen transformed

precursor terhadap garis keturunanmegakariositik dan monositik. Leukemia

ekstramediastinum dan mediastinum yang terjadi bersamaan menunjukkan

imunofenotipe dan genotipe yang setara, menggambarkan penyebaran sel tumor

hematopoietik dari germ cell tumour ke darah, sumsum tulang, dan lokasi

ekstrameduler.

Gejala Klinis

Gejala klinis yang paling sering ditemukan saat penegakan diagnosis kelainan

hematologis antara lain adalah pansitopenia, hepatosplenomegali, dan

trombositopenia – masing – masing terjadi pada 20-35% kasus. Komplikasi

perdarahan dan infeksi disebabkan oleh sitopenia pada sindrom mielodisplastik, dan

leukemia akut juga cukup sering terjadi. Komplikasi tromboembolik (akibat

trombositosis dan hiperplasia megakariotik) dan pembentukan massa mediastinum

(akibat sarkoma myeloid) sangat jarang terjadi. Gejala klinis lainnya adalah lesi kulit

leukemik, flushing, dan terjadinya sindrom hemofagositik. Komplikasi hematologi

dapat menyertai, terjadi setelah, atau mencetuskan gejala lokal. Leukemia paling

sering tampak dalam satu tahun pertama setelah diagnosis germ cell tumour

ditegakkan (pada median 6 bulan setelah diagnosis, dengan rentang 0 – 122 bulan).

Tidak ada peningkatan risiko secara keseluruhan untuk tumor sekunder lainnya pada

pasien dengan germ cell tumour mediastinum.

44

Lokalisasi

Germ cell tumour dengan keganasan hematologis terkait terjadi di mediastinum

anterior.

Makroskopis

Gambaran kasar serupa dengan non – seminomatous malingnat germ cell tumour.

Histopatologi

Germ cell tumour yang mendasari keganasan hematologi umumnya adalah germ cell

tumour non – seminoma maligna – paling sering adalah yolk sac tumour atau mixed

germ cell neoplasia dengan komponen yolk sac, meskipun teratoma imatur dan

mixed germ cell tumour dengan sarkoma tipe somatik juga ditemukan. Kategori

keganasan hematologi yang dilaporkan adalah : leukemia akut, sarkoma histiositik

diseminata (histiositosis maligna) dan (sangat jarang) proliferasi histiositik

terlokalisir, sindrom mielodisplastik, penyakit mieloproliferatif, dan mastositosis. Di

antara leukemia akut, leukemia megakarioblastik akut dan leukemia mieloid akut

dengan diferensiasi monositik merupakan jenis leukemia tersering, terjadi pada

sekitar setengah dari semua kasus. Leukemia mieloid akut, differentiated;

eritroleukemia; leukemia akut undifferentiated; dan leukemia limfoblastik akut juga

telah dideskripsikan.

Gambar 3.124Germ cell tumour mediastinum yang berkaitan dengan keganasan hematologik.

A Biopsi sumsum tulang menunjukkan sindrom mielodisplastik high-grade (anemia refrakter

dengan banyak blas); perhatikan pertambahan jumlah blas dan adanya dismegakariopoiesis

berat. B Preparat sentuh sumsum tulang dari biopsi yang sama, menunjukkan sindrom

mielodisplastik high-grade (anemia refrakter dengan banyak blas); perhatikan adanya

dismegakariopoiesis berat.

Sindrom mielodisplastik antara lain adalah anemia refrakter dengan blast berlebih

dan kasus dengan hiperplasia megakariositik. Mielodisplasia dapat mencetuskan

45

leukemia mieloid akut. Trombositemia esensial dan mielofibrosis primer adalah jenis

dari neoplasma mieloproliferatif yang terjadi dalam kaitannya dengan germ cell

tumour mediastinum. Leukemia dapat menginfiltrasi germ cell tumour yang

mendasari secara fokal atau difus, atau dapat membentuk lesi menyerupai tumor

(sarkoma mieloid) pada mediastinum. Manifestasi ekstramediastinum (misalnya

organomegali dan leukemia) dapat terjadi tanpa atau dengan adanya keganasan

hematopoietik yang terdeteksi pada germ cell tumour mediastinum.

Imunohistokimia

Interpretasi temuan sitokimia pada apusan darah atau sumsum tulang dan profil

imunofenotipik mengikuti kriteria Klasifikasi tumor hematopoietik dan jaringan

limfoid oleh WHO. CD34 dan deoxynucleotidyl transferase terminal dapat digunakan

untuk mengidentifikasi adanya blast. Pewarnaan imunohistokimia yang bermanfaat

untuk myeloid – associated antigen antara lain adalah mieloperoksidase, CD33,

CD117, CD68, CD14, CD163, lisozim, CD61 (atau CD42b), dan CD71 (atau

glycophorin). Selain itu, CD10, CD19, CD79A, CD7, dan CD3 juga bermanfaat

untuk menyingkirkan kemungkinan leukemia limfoblastik akut. Jika dicurigai adanya

blastic plasmacytoid dendritic cell tumour, maka pemeriksaan CD123, CD4, dan

CD56 harus ditambahkan.

Gambar 3.125Germ cell tumour mediastinum dengan diferensiasi hematopoetik. A Perhatikan

adanya sel hematopoetik pada pembuluh darah yolk sac tumour. B Proliferasi intravascular dari

prekursor myeloid imatur menunjukkan imunoreaktivitas mieloperoksidase.

Diagnosis banding

Keganasan hematologis yang berkaitan secara klonal harus dibedakan dari sindrom

mielodisplastik sekunder dan leukemia mieloid akut yang berkaitan dengan regimen

kemoterapi penyelamatan (termasuk terapi etoposide) pada pasien dengan germ cell

tumour mediastinum. Pada rangkaian kasus besar, sindrom mielodisplastik sekunder

dan leukemia mieloid akut terjadi pada 0,7% dan 1,3% kasus. Leukemia mieloid akut

46

terkait kemoterapi tidak menunjukkan i(12p) dan umumnya bermanifestasi lambat

(25 – 60 bulan setelah kemoterapi) dibandingkan dengan leukemia mieloid akut

terkait germ cell tumour (yang memiliki median waktu hingga onset setelah

kemoterapi selama 6 bulan, berkisar dari 0 hingga 122 bulan).

Profil genetik

Isokromosom i(12p) adalah penanda kromosom yang paling umum dan spesifik yang

dimiliki oleh germ cell tumour dan keganasan hematologi terkait. Keganasan

hematologi juga dapat memiliki perubahan genetik lain yang lebih sering ditemukan

pada berbagai keganasan hematologi – seperti del(5q) dan trisomi 8 –

menggambarkan bahwa penyimpangan yang tidak spesifik untuk germ cell tumour

menentukan fenotipe keganasan hematologi terkait.

Prognosis dan faktor prediktif

Terjadinya leukemia akut terkait klonal pada pasien dengan germ cell tumour

mediastinum merupakan salah satu faktor prognostik terburuk. Dalam sebuah

rangkaian kasus yang dipublikasikan, tidak ada pasien yang dilaporkan bertahan

selama >2 tahun setelah onset leukemia; median kelangsungan hidup sekitar 6 bulan.

Leukemia ini tampaknya bersifat refrakter terhadap protokol terapi saat ini, termasuk

induksi kemoterapi agresif dan transplantasi sumsum tulang alogenik. Namun,

perjalanan klinis pada pasien dengan neoplasma mieloproliferatif lebih panjang.