BAB 2KERANGKA TEORIKeratitis adalah peradangan pada salah satu dari kelima lapisan kornea.6

Peradangan tersebut dapat terjadi di epitel, membran Bowman, stroma, membranDescemet, ataupun endotel. Peradangan juga dapat melibatkan lebih dari satu lapisankornea. Pola keratitis dapat dibagi menurut distribusi, kedalaman, lokasi, dan bentuk.Berdasarkan distribusinya, keratitis dibagi menjadi keratitis difus, fokal, atau multifokal.Berdasarkan kedalamannya, keratitis dibagi menjadi epitelial, subepitelialm stromal, atauendotelial. Lokasi keratitis dapat berada di bagian sentral atau perifer kornea, sedangkanberdasarkan bentuknya terdapat keratitis dendritik, disciform, dan bentuk lainnya.6, 7

Keratitis mikrobial atau infektif disebabkan oleh proliferasi mikroorganisme, yaitubakteri, jamur, virus dan parasit, yang menimbulkan inflamasi dan destruksi jaringankornea.8 Kondisi ini sangat mengancam tajam penglihatan dan merupakankegawatdaruratan di bidang oftalmologi. Pada satu penelitian, keratitis merupakanpenyebab kedua terbanyak (24,5%) untuk tindakan keratoplasti setelah edema kornea(24,8%).9 Membedakan etiologi keratitis infektif sulit dilakukan secara klinis danmembutuhkan pemeriksaan diagnosis penunjang.1, 8

Anatomi Normal KorneaKornea merupakan modifikasi dari membran mukosa, dan juga modifikasi dari kulit.9

Bagian depan kornea disusun oleh lima lapis epitel skuamosa nonkeratin yangUniversitas Sumatera Utaramenyerupai epidermis kulit yang telah mengalami modifikasi. Sel Langerhans terdapat diantara susunan epitel kornea.9 Lapisan terdalam sel epitel, lapisan basal, merupakanlapisan germinativum dan melekat kepada sel basal sekitarnya dan terletak di atas selwing. Lapisan sel basal juga melekat ke membran basal melalui bantuanhemidesmosom.9Pada membran basal terdapat tiga jenis molekul utama yaitu kolagen tipe IV,proteoglikan heparin sulfat dan protein non-kolagen (laminin, nidogen, dan osteonectin).Membran basal merupakan sawar (barrier) fisiologis penting antara epitel dan stromakornea.9, 10

Sel epitel terluar akan berdeskuamasi ke dalam lapisan air mata. Lapisan muko-proteinpada air mata berfungsi untuk melekatkan lapisan air mata kepada mikrovili epitel.11

Gambar 1. Lapisan korneaUniversitas Sumatera UtaraGambar 2. Lapisan epitel skuamosa pada korneaRespon Imun KorneaImunitas Permukaan Kornea LokalImunitas kornea lokal bergantung pada IgM, komplemen C1, dan sel Langerhans (LC)yang seluruhnya ditemukan pada kornea perifer. IgG berdifusi ke dalam stroma daridaerah limbus dan akan mencapai konsentrasi sebesar 50% dari konsentrasi serum.Inflamasi kornea dapat merangsang migrasi LC sentripetal.10-12

Makrofag dapat diubah menjadi antigen-presenting cells (APCs) oleh interleukin-1 (IL-1) yang dihasilkan dari sel epitel kornea. Peristiwa ini akan merangsang ekspresimolekul MHC kelas II pada permukaan kornea. APCs selanjutnya akan memprosespeptida antigenik agar membentuk kompleks biner dengan molekul MHC kelas II.Makrofag juga mampu mencerna antigen yang berbentuk partikel, termasuk bakteri utuhseperti stafilokokus dan amuba seperti Acanthamoeba, namun makrofag lebih efektif

dalam mencerna antigen terlarut seperti protein A dari Staphylococcus aureus yang akanUniversitas Sumatera Utaradimasukkan ke dalam kantung endositik. Ini berbeda dengan sel Langerhans yang hanyadapat mencerna antigen terlarut. Limfosit T berfungsi mensekresikan sitokin di dalamjaringan yang bekerja langsung terhadap sel target. Interferon (IFN-g) menstimulasiekspresi molekul MHC kelas II di dalam keratinosit, sel epitel, sel endotel, dan fibroblasyang semuanya dapat bertindak sebagai APCs yang memproses dan menyajikan peptidaimunofenik yang bergabung sebagai kompleks dengan molekul MHC kelas II. Sel-seltersebut memiliki kemampuan stimulasi sinyal yang berbeda-beda dan tidak dapatmenstimulasi sel T yang tidak aktif karena sel T tersebut membutuhkan aktivasi oleh IL-2.4HIPERSENSITIVITAS TIPE-LAMBAT LOKALHipersensitivitas tipe-lambat (delayed hypersensitivity, DH) dapat memicu reaksi imunyang dimediasi oleh sel (cell-mediated). Contoh organisme yang menimbulkan DHadalah Onchocerca volvulus dan Staphylococcus aureus.Reaksi imun ini diekspresikanoleh sel limfosit Th1 dan dimediasi oleh sitokin. Mekanisme ini diduga menjadipenyebab ulkus kornea marjinal yang diakibatkan oleh blefaritis rekuren olehStaphylococcus aureus. Mekanisme ini dapat dilihat pada Gambar 1.4Keratitis Fungal/Jamur (Keratomikosis)Keratitis infektif yang disebabkan oleh jamur merupakan diagnosis terbanyak pada negara India3,

5, 13, sedangkan data prevalensi di Indonesia belum tersedia. Jamur terkadang merupakan floranormal eksternal di mata karena berhasil diisolasi dari sakus konjungtiva pada 3-28% matanormal.14 Pada mata yang mengalami penyakit, angka isolasi jamur dapat mencapai 17-37%.Jamur yang umumnya terdapat pada mata normal adalahUniversitas Sumatera UtaraAspergillus spp., Rhodotorula spp., Candida spp., Penicillium spp., Cladosporium spp., danAlternaria spp. Insidensi keratomikosis di Amerika Serikat adalah 6-20% dan umumnya terjadidi daerah pedesaan. Aspergillus spp. merupakan penyebab terbanyak keratitis yang timbul diseluruh dunia.14 Candida spp. dan Aspergillus spp. adalah penyebab keratitis jamur terbanyak diAmerika Serikat.14

Tanda dan gejalaFusarium spp. dilaporkan sebagai penyebab keratitis jamur di Afrika, India,China dan Jepang. Isolat terbanyak di negara India adalah Aspergillus spp., Penicillium spp., danFusarium spp. Identifikasi jamur yang akurat sangat penting untuk pencegahan paparan di masayang akan datang dan penentuan modalitas terapi terbaik.Keratitis Fungal/JamurGejala keratitis jamur umumnya tidak seakut keratitis bakterial. Gejala awal dapat berupa rasamengganjal di mata dengan peningkatan rasa nyeri. Tanda klinis yang paling sering ditemukanpada pemeriksaan lampu celah juga umum ditemukan pada keratitis mikrobial seperti supurasi,injeksi konjungtiva, defek epitel, infiltrasi stroma, reaksi radang di bilik mata depan atauhipopion.6Tanda klinis yang dapat membantu penegakan diagnosis keratitis jamur filamentosaadalah ulkus kornea yang bercabang dengan elevasi, batas luka yang iregular dan seperti kapas,permukaan yang kering dan kasar, serta lesi satelit Tampilan pigmentasi coklat dapatmengindikasikan infeksi oleh jamur dematiaceous Keratitis jamur juga dapat memiliki tampilanepitel yang intak dengan infiltrat stroma yang dalam . Walaupun terdapat tanda-tanda yangcukup khas untuk keratitis jamur, penelitian klinis gagal membuktikan bahwa pemeriksaan klinis

cukup untuk membedakan keratitis jamur dan bakterial.Universitas Sumatera UtaraFaktor risikoFaktor risiko utama untuk keratitis jamur adalah trauma okular.15

Faktor risiko lain untuk keratitis jamur adalah penggunakan kortikosteroid.Steroid dapat mengaktivasi dan meningkatkan virulensi jamur, baik melalui penggunaansistemik maupun topikal. Faktor risiko lainnya adalah konjungtivitis vernal atau alergika,bedah refraktif insisional, ulkus kornea neurotrofik yang disebabkan oleh virus varicellazosteratau herpes simpleks, keratoplasti, dan transplantasi membran amnion. Faktorpredisposisi keratitis jamur untuk pasien keratoplasti adalah masalah jahitan, penggunaansteroid topikal dan antibiotik, penggunaan lensa kontak, kegagalan graft, dan defek epitelpersisten.Trauma umumnyaterjadi di lingkungan luar rumah dan melibatkan tumbuhan. Pada tahun 2009 terjadipeningkatan insiden keratitis jamur yang disebabkan oleh Fusarium spp. pada penggunalensa kontak yang dikaitkan dengan larutan pembersih ReNu with MoistureLoc. Medianusia pasien adalah 41 tahun dan 94% menggunakan lensa kontak soft. Pada pemeriksaanpabrik, gudang, filtrat larutan maupun botol Renu yang belum dibuka tidak ditemukankontaminasi oleh jamur. Penyebab yang paling mungkin adalah hilangnya aktivitasfungistatik akibat peningkatan suhu yang berkepanjangan. Sejak ditarik dari peredaranpada tahun 2006, angka keratitis jamur telah kembali menurun. Selain Fusarium, jamurlain yang juga dihubungkan dengan penggunaan lensa kontak adalahAcremonium,Alternaria, Aspergillus, Candida, Collectotrichum, and Curvularia. Jamurdapat tumbuh di dalam matriks lensa kontak soft.Universitas Sumatera UtaraPenyakit sistemik juga merupakan faktor risiko bagi terjadinya keratitis jamur,terutama yang berkaitan dengan imunosupresi. Suatu penelitian mencatat angka insidensidiabetes mellitus sebesar 12% pada sekelompok penderita keratitis jamur. Pasien yangmenderita penyakit kronik dan menjalani perawatan rawat inap intensif juga memilikipredisposisi untuk terjadinya keratitis jamur, terutama Candida spp. Pada suatu penelitiandi Afrika ditemukan bahwa pasien yang positif-HIV memiliki kemungkinan yang lebihbesar untuk menderita keratitis jamur dibandingkan pasien yang HIv-negatif. Hal ini jugaditemukan pada pasien penderita kusta.Keratitis jamur pada anak jarang dijumpai pada penelitian di luar negeri. Biasanyapenyakit ini ditemukan setelah terjadi trauma organik pada mata. Pada suatu penelitian,keratitis jamur pada anak memiliki prevalensi 18% dari seluruh keratitis anak yangdikultur. Anamnesis sulit digali pada sebagian besar kasus, oleh karena itu seluruh kasusdengan kecurigaan keratitis harus menjalani pemeriksaan kultur jamur.Gambar 3. Keratitis fungal dengan lesi satelitUniversitas Sumatera UtaraPrognosisPrognosis keratitis jamur bervariasi sesuai dengan kedalaman dan ukuran lesi sertaorganisme penyebab. Infeksi superfisial yang kecil umumnya memiliki respon yang baikterhadap terapi topikal. Infeksi stroma yang dalam atau dengan keterlibatan skleramaupun intraokular lebih sulit untuk ditangani. Suatu penelitian intervensional prospektifmengevaluasi terapi natamisin topikal pada 115 pasien keratitis jamur. Pada penelitiantersebut, 52 pasien mengalami keberhasilan terapi, 27 menderita ulkus yang pulih

walaupun lambat, dan 36 mengalami kegagalan terapi. Analisis multivariatmemperlihatkan bahwa kegagalan terapi berhubungan dengan ukuran lesi yang lebih dari14 mm2, adanya hipopion, dan Aspergillus sebagai organisme penyebab. Jika penangananmedis gagal, dapat dilakukan operasi.Keratitis BakterialKeratitis bakterial jarang terjadi pada mata normal dikarenakan adanya mekanismepertahanan alami kornea terhadap infeksi. Faktor predisposisi yang umum terjadi adalahpenggunaan lensa kontak, trauma, riwayat operasi kornea, kelainan permukaan bola mata,penyakit sistemik dan imunosupresi.8Bakteri merupakan penyebab keratitis terbanyak di negara maju seperti Amerika Serikat.8

Diperkirakan terdapat 30000 kasus keratitis bakterial di Amerika Serikat setiaptahunnya.2 Penyebab terbanyak adalah spesies stafilokokus dan pseudomonas. Di negaraberkembang, streptokokus, stafilokokus dan pseudomonas merupakan penyebab keratitisbakterial terbanyak.2, 8, 16

Universitas Sumatera UtaraTanda dan gejala klinis keratitis bakterial bergantung kepada virulensi organismedan durasi infeksi.2 Tanda utama adalah infiltrasi epitel atau stroma yang terlokalisirataupun difus. Umumnya terdapat defek epitel di atas infiltrat stromal nekrotik yangberwarna putih-keabu-abuan. Tampilan umum lainnya adalah abses stroma di bawahepitel yang intak. Infiltrat dan edema kornea dapat terletak jauh dari lokasi infeksiprimer.2 Ulserasi kornea dapat berlanjut menjadi neovaskularisasi. Jika proteinasemenyebabkan stromal melting maka akan terbentuk descemetocele (Gambar).4 Gejalayang dikeluhkan dapat berupa rasa nyeri, pembengkakan kelopak mata, mata merah ataumengeluarkan kotoran, silau, dan penglihatan yang buram.4Gambar 4. Descemetocele pada keratitis ulseratif yang diakibatkan oleh P. aeruginosa padapengguna lensa kontak.4Universitas Sumatera UtaraPatogenesisPerlekatan BakteriKeratitis bakterial akan terjadi jika mikroorganisme dapat melawan imunitas pejamu.Patogen akan melekat kepada permukaan kornea yang cedera dan menghindarimekanisme pemusnahan oleh lapisan air mata dan refleks kedip. Setelah cedera terjadi,bakteri yang bertahan akan melekat kepada tepi sel epitel kornea yang rusak dan kemembran basalis atau stroma pada tepi luka. Glikokaliks pada epitel yang cedera sangatrentan terhadap perlekatan mikroorganisme.10

Perlekatan mikrobial diawali oleh interaksi adhesin bakteri dengan reseptor glikoproteinpada permukaan okular. Kemampuan bakteri untuk melekat kepada defek epiteltampaknya berperan terhadap seringnya kejadian infeksi oleh S. aureus, S. pneumoniae,and P. aeruginosa. Produksi biofilm akan meningkatkan agregasi bakteri, melindungimikroorganisme yang melekat dan meningkatkan pertumbuhan pada tahap infeksi dini.Pili (fimbriae) yang terdapat pada permukaan bakteri akan memfasilitasi perlekatan P.aeruginosa dan Neisseria spp. ke epitel.Invasi BakteriKapsul bakteri dan komponen permukaan lainnya memiliki peran yang penting dalammenginvasi kornea. Sebagai contoh, beberapa bakteri menghindari aktivasi jalurkomplemen alternatif karena memiliki polisakarida di kapsulnya. Lipopolisakarida padasubkapsul bakteri merupakan mediator utama terhadap terjadinya inflamasi kornea.

Inokulasi endotoksin pada intrastroma kornea akan memicu respon peradangan. Invasibakteri ke dalam sel epitel dimediasi sebagian oleh interaksi antara protein permukaan selUniversitas Sumatera Utarabakteri, integrin, protein permukaan sel epitel, dan pelepasan protease bakteri. Organismeseperti asN. gonorrhoeae,[99] N. meningitidis,[100]Corynebacteriurndiphtheriae, Haemophilus aegyptius, and Listeria monocytogenes dapat menembuspermukaan epitel kornea yang intak melalui mekanisme ini.Terkadang kolonisasi bakteri pada permukaan kornea dapat mendahului invasi stroma.Tanpa antibiotik atau intervensi lainnya, bakteri dapat melanjutkan proses invasi danreplikasi pada stroma kornea. Keratosit memiliki kemampuan fagositosis, namun stromaavaskular yang terpajan tidak dapat melindungi kornea. Mikroorganisme di stromaanterior akan memproduksi enzim proteolitik yang akan menghancurkan matriks stromadan fibrilkolagen. Invasi bakteri dapat terjadi beberapa jam setelah terjadinyakontaminasi luka kornea dengan agen eksogen atau setelah penggunaan lensa kontakyang terkontaminasi. Peningkatan populasi bakterial tertinggi terjadi pada 2 hari pertamainfeksi stroma.Setelah inokulasi terjadi, bakteri akan menginfiltrasi epitel sekitarnya dan stroma yanglebih dalam di sekitar lokasi infeksi awal. Bakteri yang bertahan cenderung ditemukanpada tepi infiltrat atau di dalam pusat ulserasi kornea. Multiplikasi bakteri yang tidakterkendali di dalam stroma kornea akan mengakibatkan pembesaran fokus infeksi kekornea sekitarnya.Inflamasi Kornea dan Kerusakan JaringanBerbagai mediator dan sel radang dapat dipicu oleh invasi bakteri dan menimbulkaninflamasi yang mengakibatkan destruksi jaringan. Mediator inflamasi yang terlarutmeliputi sistem pembentuk-kinin, sistem pembekuan dan fibrinolitik, imunoglobulin,Universitas Sumatera Utarakomponen komplemen, amino vasoaktif, eikosanoid, neuropeptida, dan sitokin. Kaskadekomplemen dapat dipicu untuk membunuh bakteri namun kemotaksin yang complementdependentdapat mengawali inflamasi fokal.Produksi sitokin seperti tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interleukin-1 akanmengakibatkan adhesi dan ekstravasasi neutrofil di pembuluh darah limbus. Proses inidimediasi oleh glikoprotein adhesi sel seperti integrin dan selektin dan anggotasuperfamily imunoglobulin seperti intercellular adhesion molecules (ICAMs) pada selendotel vaskular dan leukosit.Dilatasi vaskular konjungtival dan limbal berhubungan dengan peningkatan permeabilitasyang akan menimbulkan eksudat radang di dalam lapisan air mata dan kornea perifer.Neutrofil polimorfonuklir (PMNs) dapat memasuki kornea yang cedera melalui lapisanair mata pada defek epitel, namun umumnya PMN melewati limbus.Perekrutan sel radang akut akan terjadi beberapa jam setelah terjadinya inokulasi bakteri.Dengan terjadinya akumulasi neutrofil pada lokasi infeksi, semakin banyak sitokin dankomponen komplemen yang dihasilkan untuk menarik lebih banyak leukosit. Makrofagakan berpindah ke kornea untuk memusnahkan bakteri dan neutrofil yang telahberdegenerasi. Inflamasi stroma yang berat dapat mengakibatkan penghancuran stromasecara proteolitik dan nekrosis jaringan.Kerokan dari kornea yang terinfeksi akan memperlihatkan kumpulan neutrofil diantara jaringan debris nekrotik.10 Organisme dapat ditemukan pada pemeriksaan

pewarnaan Gram. Pemeriksaan kultur sangat membantu identifikasi organisme penyebabdan sensitivitas antibiotik.Universitas Sumatera UtaraTerapi Keratitis BakterialTopikalTerapi keratitis bakterial sebelumnya adalah tetes mata fortified seperti 5% cefazolinedan 1% gentamicin, namun terapi ini memiliki biaya yang mahal dan kurang nyamandigunakan oleh pasien. Selain itu sediaan komersial terapi ini tidak tersedia sehinggaharus diformulasi lebih dahulu oleh dokter.Fluorokuinolon yang merupakan antibiotik spektrum luas telah mengubah pola terapi ini.Antibiotik dari golongan ini umumnya mampu mengatasi sebagian besar bakteri Grampositif dan bakteri Gram-negatif anaerobik, oleh karena ini antibiotik ini menjadi drugs ofchoice untuk keratitis bakterial.4, 10, 11, 17, 18 Keratoplasti biasanya dilakukan setelah ulkuspulih dengan antibiotik dan masih meninggalkan sikatriks.10 Tindakan keratoplasti dapatdilakukan pada fase infeksi akut jika terdapat ancaman perforasi maupun telah terjadiperforasi.10 Steroid masih menjadi kontroversi dalam penatalaksanaan keratitisbakterial.19

SistemikKeratitis bakterial tanpa komplikasi tidak membutuhkan terapi sistemik.20 Terapi sistemikdiberikan pada komplikasi yang berupa endoftalmitis, terutama endoftalmitisendogen/metastatik yang membutuhkan penanganan infeksi sistemiknya. Pemberianterapi sistemik harus diawasi mengingat adanya risiko toksisitas.4

Universitas Sumatera UtaraTabel 1. Derajat keparahan keratitis bakterial berdasarkan kriteria JonesFaktor Grade I (ringan) Grade II (sedang) Grade III (berat)Lokasi Non-aksial Sentral atau perifer Sentral atau periferArea 2 mm 2-6 mm ≥ 6 mmKedalaman 1/3 stroma anterior 2/3 stroma anterior > 2/3 stromaRadang di segmenanteriorRingan Sedang atau berat;eksudat denganfibinBerat; hipopionRawat inap Tidak DapatdipertimbangkanDapatdipertimbangkanTerapi antimikrobaawalTetes mata topikalfortifiedTetes mata topikalfortifiedTetes mata topikalfortifiedPertimbangkanantibiotik intravenaUniversitas Sumatera Utara