MAKALAH PRAKTIKUM

COMPOUNDING DAN DISPENSING

SWAMEDIKASI DISPEPSIA

Penyusun:

Fitri Ana Munawaroh 14/375234/FA/10306

Yuda Arif Kusuma

Brata Jaya Laksana 14/375251/FA/10319

Adib 14/374925/FA/10292

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADAYOGYAKARTA

2014

BAB I

PENDAHULUANA. Definisi

Dispepsia berasal dari bahasa Yunani, yaitu dys- (buruk)

dan -peptein (pencernaan). Berdasarkan konsensus International

Panel of Clinical Investigators, dispepsia didefi nisikan sebagai

rasa nyeri atau tidak nyaman yang terutama dirasakan di

daerah perut bagian atas,2sedangkan menurut Kriteria Roma

III terbaru, dispepsia fungsional didefi nisikan sebagai

sindrom yang mencakup satu atau lebih dari gejala-gejala

berikut: perasaan perut penuh setelah makan, cepat kenyang,

atau rasa terbakar di ulu hati, yang berlangsung sedikitnya

dalam 3 bulan terakhir, dengan awal mula gejala sedikitnya

timbul 6 bulan sebelum diagnosis.

B. Etiologi

Beberapa penyakit yang dapat menyebabkan dispepsia

Dalam lumen saluran

cerna

- Tukak peptik

- Gastritis

Pankreas

- Pankreatitis

- Keganasan

- Keganasan

Gastroparesis

Obat-obatan

- Anti inflamasi non

steroid

- Teofilin

- Digitalis

- Antibiotik

Keadaan sistemik

- Diabetes melitus

- Penyakit tiroid

- Gagal ginjal

- Kehamilan

- Penyakit jantung

sistemik

Hepato-bilier

- Hepatitis

- Kolesistisis

- Kolelitiasis

- Keganasan

- Disfungsi

sphincter Odli

Gangguan fungsional

- Dispepsia

fungsional

- Sindrom kolon

iritatif

C. Klasifikasi Dispepsia

Berdasarkan ada tidaknya penyebab dan kelompok gejala maka

dispepsia dibagi atas dispepsia organik dan dispepsia

fungsional.

1. Dispepsia organik adalah apabila penyebab dispepsia

sudah jelas, misalnya ada ulkus peptikum, karsinoma lambung,

kholelithiasis, yang bisa ditemukan secara mudah.

2. Dispepsia fungsional adalah apabila penyebab dispepsia

tidak diketahui atau tidak didapati kelainan pada

pemeriksaan gastroenterologi konvensional, atau tidak

ditemukannya adanya kerusakan organik dan penyakit-

penyakit sistemik.

D. Patofisiologi Dispepsia

Patofisiologi dispepsia terutama dispepsia fungsional dapat

terjadi karena bermacam-macam penyebab dan mekanismenya.

Penyebab dan mekanismenya dapat terjadi sendiri atau

kombinasinya. Pembagian dispepsia berdasarkan gejalanya,

seperti tercantum diatas, adalah untuk panduan manajemen awal

terutama untuk dispepsia yang tidak terinvestigasi.

Patofisiologinya yang dapat dibahas disini adalah :

1. Sekresi asam lambung dan keasaman duodenum

Hanya sedikit pasien dispepsia fungsional yang mempunyai

hipersekresi asam lambung dari ringan sampai sedang.

Beberapa pasien menunjukkan gangguan bersihan asam dari

duodenum dan meningkatnya sensitivitas terhadap

asam.Pasien yang lain menunjukkan buruknya relaksasi

fundus terhadap makanan. Tetapi paparan asam yang banyak

di duodenum tidak langsung berhubungan dengan gejala pada

pasien dengan dispepsia fungsional.

2. Infeksi Helicobacter pylori

Prevalensi dan tingkat keparahan gejala dispepsia serta

hubungannya dengan patofisiologi gastrik mungkin

diperankan oleh H pylori. Walaupun penelitian

epidemiologis menyimpulkan bahwa belum ada alasan yang

meyakinkan terdapat hubungan antara infeksi H pylori dan

dispepsia fungsional. Tidak seperti pada ulkus peptikum,

dimana H pylori merupakan penyebab utamanya.

3. Perlambatan pengosongan lambung

25-40% pasien dispepsia fungsional mempunyai perlambatan

waktu pengosongan lambung yang signifikan. Walaupun

beberapa penelitian kecil gagal untuk menunjukkan

hubungan antara perlambatan waktu pengosongan lambung

dengan gejala dispepsia. Sebaliknya penelitian yang besar

menunjukkan adanya perlambatan waktu pengosongan lambung

dengan perasaan perut penuh setelah makan, mual dan

muntah.

4. Gangguan akomodasi lambung

Gangguan lambung proksimal untuk relaksasi saat makanan

memasuki lambung ditemukan sebanyak 40% pada pasien

fungsional dispepsia yang akan menjadi transfer prematur

makanan menuju lambung distal.Gangguan dari akomodasi dan

maldistribusi tersebut berkorelasi dengan cepat kenyang

dan penurunan berat badan.

5. Gangguan fase kontraktilitas saluran cerna

Gangguan fase kontraksi lambung proksimal terjadi setelah

makan dan dirasakan oleh pasien sebagai dispepsia

fungsional. Hubungannya memang belum jelas tetapi mungkin

berkontribusi terhadap gejala pada sekelompok kecil

pasien.

6. Hipersensitivitas lambung

Hiperalgesia terhadap distensi lambung berkorelasi dengan

nyeri abdomen post prandial, bersendawa dan penurunan

berat badan. Walaupun disfungsi level neurologis yang

terlibat dalam hipersensitivitas lambung masih belum

jelas.

7. Disritmia mioelektrikal dan dismotilitas antro-duodenal

Penelitian tentang manometrik menunjukkan bahwa

hipomotilitas antrum terdapat pada sebagian besar pasien

dispepsia fungsional tetapi hubungannya tidak terlalu

kuat dengan gejala spesifiknya. Aktivitas abnormal dari

mioelektrikal lambung sangat

umum ditemukan pada pasien tersebut, meskipun berkorelasi

dengan perlambatan pengosongan lambung tetapi tidak

berkorelasi dengan gejala dispepsianya.

8. Intoleransi lipid intra duodenal

Kebanyakan pasien dispepsia fungsional mengeluhkan

intoleransi terhadap makanan berlemak dan dapat

didemonstrasikan hipersensitivitasnya terhadap distensi

lambung yang diinduksi oleh infus lemak ke dalam

duodenum. Gejalanya pada umumnya adalah mual dan perut

kembung.

9. Aksis otak – saluran cerna

Komponen afferen dari sistem syaraf otonomik mengirimkan

informasi dari reseptor sistem syaraf saluran cerna ke

otak via jalur vagus dan spinal. Di dalam otak, informasi

yang masuk diproses dan dimodifikasi oleh fungsi afektif

dan kognitif. Kemudian otak mengembalikan informasi

tersebut via jalur parasimpatik dan simpatik yang akan

memodulasi fungsi akomodasi, sekresi, motilitas dan

imunologis.

10. Faktor psikososial

a. Korelasi dengan stress

b. Korelasi dengan hidup

c. Korelasi dengan kelainan psikiatri dan tipe kepribadian

d. Korelasi dengan kebiasaan mencari pertolongan kesehatan

11. Dispepsia fungsional pasca infeksi

Hampir 25% pasien dispepsia fungsional melaporkan gejala

akut yang mengikuti infeksi gastrointestinal.

E. Diagnosa Dispepsia

Untuk menegakkan diagnosis dispepsia, diperlukan

anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium

sederhana dan pemeriksaan tambahan, seperti pemeriksaan

radiologis dan endoskopi. Pada anamnesis, ada tiga kelompok

besar pola dispepsia yang dikenal yaitu :

1) Dispepsia tipe seperti ulkus (gejalanya seperti terbakar,

nyeri di epigastrium terutama saat lapar/epigastric hunger

pain yang reda dengan pemberian makanan, antasida dan obat

antisekresi asam).

2) Dispepsia tipe dismotilitas (dengan gejala yang menonjol

yaitu mual, kembung dan anoreksia).

3) Dispepsia non spesifik

Tidak semua pasien dispepsia dilakukan pemeriksaan

endoskopi dan banyak pasien yang dapat ditatalaksana

dengan baik tanpa pengobatan sehingga diagnosis secara

klinis agak terbatas kecuali bila ada alarm sign.

BAB II

PENGOBATAN FARMAKOLOGISPengobatan dispepsia fungsional ada beberapa obat,

yaitu :

a. Antasida

Mekanisme kerja antasida yaitu menetralisis atau

mendapar sejumlah asam tetapi tidak melalui efek

langsung. Golongan antasida terdiri atas aluminium,

magnesium hidroksida, kalsium karbonat, dan natrium

bikarbonat. Natrium bikarbonat adalah antasida larut

dalam air, bekerja cepat tapi mempunya efek sementara

dan bisa menyebabkan alkalosis, pembentukan batu ginjal

fosfat.. Magnesium hidroksida tidak larut dalam air dan

bekerja cepat tetapi mempunyai efek laksatif dan

menyebabkan diare. Alumunium hidroksida bekerja relatif

lambat. Ion Al3+ membentuk kompleks dengan obat-obatan

tertentu dan bisa menyebabkan konstipasi.

b. Antikolinergik

Aksi selektif pada reseptor muskarinik di sel parietal

sehingga menurunkan sekresi asam lambung. Contoh

obatnya ialah pirenzepin, parasimpatolitik lain

( antagonis non selektif) tidak efektif.

c. Antagonis reseptor H2

Mekanismenya ialah mengurangi sekresi asam dari sel

parietal melalui kompetisi dengan histamin pada

reseptor H2, mengurangi sekresi asam akibat rangsangan

makanan. Contoh obatnya ranitidin, nizatidin, famotidin

dan simetidin. Secara farmakokinetik absorbsi baik

melalui per oral dan ekskresi lewat ginjal dalam bentuk

utuh.

d. PPI (Proton Pump Inhibitor)

Mekanisme aksi ialah menghambat pompa proton sel

parietal secara irreversibel. Pompa proton (H+/ K+ ATP-

ase adalah enzim yang secara aktif mensekresi ion H+ ke

lumen lambung). Absorbsi per oral sangat dipengaruhi

oleh makanan sehingga diminum pada saat perut kosong

atau 1 jam sebelum makan. Contoh obatnya ialah

omeprazol, lansoprazol dan pantoprazol.

e. Sitoprotektif

Obat-obat sitoprotektif dibagi dalam 2 kelompok, yaitu

analog prostaglandin (PG) dan non-prostaglandin. Contoh

obat dari analog prostaglandin ialah misoprostol,

rioprostil, enprostil, arbaprostil, trimoprostil,

sedangkan contoh obat non-prostaglandin ialah

karbenoksolon, sukralfat, bismuth koloidal, setraksat.

Mekanisme sitoproteksi mencakup:

PGE dan PGI meningkatkan aliran darah mukosa lambung

duodenum (vasodilatasi), sedangkan PGF

(vasokonstriksi)

PGE meningkatkan sekresi mukus lambung-duodenum,

PGE meningkatkan sekresi bikarbonat lambung-duodenum

(tidak semua PG)

PGE memperkuat sawar mukosa lambung duodenum dengan

meningkatkan kadar fosfolipid mukosa sehingga

meningkatkan hidrofobisitas permukaan mukosa dengan

demikian mencegah/mengurangi difusi balik ion

hidrogen

PGE menyebabkan hiperplasia mukosa lambung duodenum

(terutama di antara antrum lambung), terutama dengan

memperpanjang daur hidup sel-sel epitel yang sehat

(terutama sel-sel di permukaan yang memproduksi

mukus), tanpa meningkatkan aktivitas proliferasi.

f. Golongan prokinetik

Contohnya adalah metokloperamid. Mekanisme kerjanya

adalah antagonis dopamin, dengan memblok reseptor dopamin

sentral pada chemoreceptor trigger zone juga meningkatkan

kontraksi lambung dan memperkuat tonus sfingter esofagus

bawah. Obat ini menghasilkan efek anti mual dan

antiemetik.

Pilihan Obat yang bisa dugunakan dalam melakukan

swamedikasi

NO OBAT GOLONGAN CATATAN1. Antasida

Kombinasi Mg trisilikat, Al(OH)3,

dimetilpolisiloksan

Nama generik: -

Nama dagang: promag

Bentuk sediaan: tablet kunyah.

Indikasi: mengatasi gejala

sakit maag

Dosis: Dws: 1-2 tablet kunyah,

anak: ½-1 tablet kunyah

Obat Bebas

Terbatas

diberikan 3-4 x /hari

PO: diberikan 1-2 jam sesudah

makan dan menjelang tidur

malam

Peringatan: gangguan fungsi

ginjal, diet rendah kalori dan

pemakaian jangka lama

Efek samping: diare dan

konstipasi

Interaksi Obat: mengganggu

absorbsi simetidin dan

famotidin.

2. Metokloperamid

Indikasi: gangguan GI, mabuk

perjalanan, muntah pada

kehamilan, mual dan muntah yang

diinduksi obat, anoreksia,

aerofagi, ulkus peptik, stenosis

pilorik (ringan), dispepsia,

epigastralgia, gastrodudenitis,

dispepsia pasca gastrektomi,

endoskopi dan intubasi

Dosis: Dewasa 10 mg 3 x/hari,

anak 9-14 tahun (BB > 30 kg) 1

sdt.

OWA Maksimal

20

tablet.

Apabila

mual dan

muntah

berkepan

jangan,

pasien

dianjurk

an

kontrol

ke

Bentuk sediaan: tablet 5 mg, 10

mg, sirup 1mg/ml 30 ml, sirup 5

mg/5ml 30 ml

Nama dagang: Vomipram,

Metocloperamide OGB Dexa,

Vomitrol

PO: Berikan ½ jam sebelum makan

KI: Obstruksi intestinal,

feokromositoma, epilepsi

Peringatan: anak dan dewasa

muda, kehamilan, laktasi,

diabetes, depresi pasien yang

mendapat obat lain yang juga

menyebabkan reaksi

ekstrapiramidal.

Efek samping: reaksi

ekstrapiramidal, pusing, lelah,

mengantuk, sakit kepala,

depresi, gelisah, gangguan GI,

hipertensi

IO: bersifat antagonis dengan

antikolinergik dan analgesik

narkotik. Depresan SSP

meningkatkan sedasi. Dapat

meningkatkan absorbsi

parasetamol, tetrasiklin dan

levodopa di usus. Dapat

menghambat absorbsi digoksin dan

dokter.

simetidin.3. Sukralfat Sulfalazin

Indikasi: tukak lambung, ulkus

peptik, gastritis kronik,

tukak duodenum

Bentuk Sediaan: suspensi 500

mg/5ml 100 ml, kapsul 500 mg,

tablet 500 mg

Nama dagang: Propesa, Ulcumag,

Ulsicral

PO: berikan pada saat perut

kosong 1 jam sebelum atau 2

jam sesudah makan dan

menjelang tidur

Peringatan: gagal ginjal

kronik, pasien dialisis,

hamil, laktasi, anak.’

ES: konstipasi, mulut kering,

diare, mual, muntah, rasa

tidak nyaman pada abdomen,

kembung, pruritus, ruam kulit,

mengantuk, pusing, nyeri

punggung dan sakit kepala

Dosis: simetidin,

siprofloksasin, digoksin,

ketokonazol, fenitoin,

ranitidin, tetrasiklin,

teofilin.

OWA 20

BAB III

PENGOBATAN NON FARMAKOLOGIS

Perubahan gaya hidup

a. Menghindari makanan berminyak atau yang digoreng

b. Menghindari makan dalam porsi banyak,

c. Minum banyak air ketika makan

d. Mengatur jadwal makan

e. Konsumsi makanan berserat

f. Menghindari makan tergesa-gesa

g. Menghindari makanan dengan bumbu yang berlebihan, pedas

dan asam.

h. Menghentikan merokok dan minum minuman keras

i. Mempertahankan bobot tubuh yang ideal

j. Hindari langsung tidur 2-3 jam setelah makan

k. Mengendalikan tingkat stress,

l. Olahraga teratur

Pengobatan

1. Konsumsi Pisang kapok kuning setiap pagi siang dan soreteratur.

2. Yoghurt

Asam yang terbentuk dalam yoghurt adalah asam laktat yang

malah berfungsi untuk menutupi luka yang ada di dinding

lambung. Selain itu bakteri asam laktat dalam yoghurt

mampu membentuk asam organic, hydrogen peroksida dan

bakteriosin yang bersifat mikrosidal atau mematikan

mikroba lain. Rasa asam yoghurt tidak akan merangsang

produksi berlebihan asam lambung dan meningkatkan iritasi

pada lambung. Perut manusia, terutama lambung, mempunyai

pH 1, sedangkan yogurt memiliki pH 4, jadi yogurt cukup

aman bagi lambung. Dalam literatur dikatakan bahwa salah

satu manfaat yoghurt adalah justu mengobati penyakit

maag, menyembuhkan luka pada dinding lambung. Para

penelitit melaporkan dalam American Journal of Clinical

Nutrition bahwa mengkonsumsi yoghurt yang mengandung

bakteri menguntungkan, Lacobacillus dan bifidobacterium,

secara signifikan akan menurunkan jumlah Helicobacter

Pylori, bakteri penyebab penyakit tukak lambung.

3. Jahe

Jahe digunakan untuk mengobati dispepsia, kolik, diare,

demam dan flu serta kurang nafsu makan. Uji klinis juga

menunjukkan bahwa sediaan jahe mencegah mual dan muntah

pada wanita hamil. Komponen kimia utama pada jahe segar

adalah keton fenolik homolog yang dikenal sebagai

gingerol

BAB IV

KASUS SWAMEDIKASIKasus

Pada malam hari, seorang bapak berumur 30 tahun datang ke

apotek Sumber Waras di Jl. Kaliurang km 8 untuk membeli obat

karena merasakan nyeri di ulu hati, mual dan muntah. Bapak

tersebut bernaman Dani, seorang manajer perusahaan yang sedang

mendapat tugas dari perusahaan untuk mempersiapkan launching

produk baru perusahaan. Tugas yang menumpuk menyebabkan pak

Dani sering terlambat makan. Pak Dani mempunyai kebiasaan

merokok dan minum kopi setiap hari. Pak Dani tidak mempunyai

riwayat penyakit sebelumnya.

Identifikasi Kasus

Identitas Pasien

Nama : Dani

Umur : 30 tahun

Jenis Kelamin : laki-laki

Pekerjaan : manajer perusahaan

Alamat : Jl. Kaliurang km 5,6

Riwayat penyakit : tidak ada

Gejala penyakit

Nyeri ulu hati

Mual dan muntah

Penyebab

Waktu makan tidak teratur

Kebiasaan minum kopi dan merokok

Stres

SkenarioA: Selamat malam, perkenalkan saya Andi apoteker yang bertugas

pada malam hari ini. Ini dengan bapak siapa?

D: Nama saya Dani

A: “iya pak Dani, Ada yang bisa saya bantu?”

D: “Ini mas, saya mau membeli obat untuk perut saya yang sakit

ini (sambil menahan rasa sakit di perut).”

A: “Saya membutuhkan beberapa informasi dari pak Dani sebagai

dasar untuk memberikan obat yang sesuai dengan kondisi pak

Dani, apa bapak berkenan?”

D: “oiya mas, silakan.”

A: “Boleh minta tolong, bapak untuk menceritakan alamat bapak,

usia, pekerjaan dan nomer telepon?”

D: “Saya tinggal di Jl. Kaliurang Km 5,6, usia saya sekarang

30 tahun dan saat ini bekerja sebagai manajer perusahaan.

Untuk nomer telepon saya (0274) 675344”.

A: “Terimakasih pak infonya, saya tulis terlebih dahulu”.

“Bisa tolong diceritakan gejala penyakit bapak?”

D: “ Perut saya di bagian ulu hati rasanya nyeri dan perih.

Selain itu, saya juga merasakan mual dan muntah, mas ?”

A: “Gejalanya muncul sejak kapan, pak?”

D: “Baru saja mas sekitar 3 jam yang lalu”.

A: “Sebelumnya, apa bapak sudah minum obat?”

D: “Belum mas, karena kalau dimasukan makanan rasanya perih di

perut. Tadi saya hanya minum air putih saja”.

A: “Berarti bapak belum berkonsultasi ke dokter, ya?

D: “iya, mas”.

A: “ Apa bapak punya riwayat penyakit yang diderita?”

D: “ Nggak ada mas, saya nggak punya riwayat penyakit. Ini

juga baru pertama kali saya merasakan penyakit ini?”

A: “Bisa minta tolong diceritakan pak, aktivitas bapak

beberapa hari terakhir ini?”

D: “Saat ini saya sedang ditugaskan dari perusahaan untuk

mempersiapkan launching produk baru, mas. Jadi, akhir-akhir

ini saya sering begadang untuk mengejar target perusahaan.

Terkadang saya juga lupa makan karena banyaknya pekerjaan

yang harus diselesaikan. Saya capek dan pusing mas, memikirkan

tugas saya yang banyak dan dikejar deadline.”

A: “Apa bapak sering minum kopi?’

D: “ oiya tentu mas, saya sangat suka minum kopi dan merokok.”

A: “Saat ini, apakah bapak sedang mengkonsumsi obat, herbal

atau suplemen?

D: “nggak, mas”.

A: “Menurut saya, penyakit bapak ini ada hubungannya dengan

aktivitas bapak akhir-akhir ini”. Kemungkinan bapak mengalami

peradangan di lambung akibat bapak mengalami stres dengan

beban tugas bapak. Selain itu, bapak sering lupa makan dan

kebiasaan bapak minum kopi dan merokok. Tapi tidak perlu

khawatir pak, asal bapak minum obat dan merubah gaya hidup,

insyaallah bisa sembuh.”

D: “Trus, saya harus bagaimana mas?”

A: “Tunggu sebentar pak, saya ambilkan obatnya (Apoteker

menyuruh asisten apoteker untuk mengambilkan antasida (ex:

promag) dan metoklopropamid)”.

A: “Ini pak obatnya, yang warna hijau ini diminum 3x sehari 1

tablet 1-2 jam setelah makan. Untuk obat ini dikunyah terlebih

dahulu dimulut, rasanya tidak pahit, pak. Sedangkan obat yang

satunya untuk mual dan muntah diminum 3x sehari 1 tablet ½ jam

sebelum makan”. Apabila sudah tidak merasakan sakit lagi,

obatnya tidak perlu diminum lagi”. Saat menggunakan obat ini

bapak jangan berkendara dan menyalakan mesin karena obat ini

menyebabkan kantuk. Bisa minta tolong bapak untuk mengulangi

aturan pakai obat?”

D: “iya, mas. Obat yang warnanya hijau diminum 3x sehari 1

tablet 1-2 jam sesudah makan dan obatnya dikunyah. Kalau yang

satunya lagi diminum 3x sehari ½ jam sebelum makan.”

A: “ Apabila dalam 3 hari penyakit bapak belum sembuh, saya

sarankan bapak berkonsultasi ke dokter untuk pemeriksaan lebih

lanjut.”

D:” Oiya, mas”.

A: “Untuk mempercepat penyembuhan, selama pengobatan bapak

harus mengurangi minum kopi dan kebiasaan merokok dan akan

lebih baik jika bisa dihentikan. Selain itu, bapak juga harus

teratur waktu makannya, mengurangi makanan yang asam dan pedas

serta mengurangi stres. Bapak juga bisa membuat jus dari

kombinasi es batu , pisang, yogurt dan sedikit serbuk jahe

untuk membantu memelihara kesehatan lambung bapak.”

D: “Terimakasih mas, sarannya. Saya akan mengikutinya”.

A: “ Ada lagi yang bisa saya bantu?’

D: “sudah cukup”

A: “Terimakasih pak, atas kesediaan waktunya untuk

berkonsultasi. Apabila ada kesulitan atau kendala selama

pemakaian obat bisa menghubungi ke nomer saya (0274) 556123.

DAFTAR PUSTAKA

Anita Kochhar, Malkit Nagi and Rajbir Sachdev, J. Hum. Ecol.,

2006,19(3): 195-199

Anonim, 2011, MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Edisi 11.

Jakarta. Penerbit PT. Info Master.

G. Suresh, A. K. Shethi & P. V. Salimath, Plant Foods for

Human Nutrition, 2005, 60: 87-91.

Setiawati dan Arini. 1992. Farmakologi dan Penggunaan Terapi

Obat-obat Sitoproteksi. Cermin Dunia Kedokteran. Jakarta:

EGC. No. 79. 29-35

M.E. Abdelgani, E.A.E. Elsheikh, N.O. Mukhtarb, 1999, Food

Chemistry, 64,289-293