Transportasi Besi dan Mekanisme Homeostasis: Peran Mereka dalam kesehatan & Penyakit

Besi(Fe) adalah ion logam yang terpenting dalam tubuh makhluk hidup & bersifat racun jika berlebihan. Fungsi besi sebagai penyimpanan & daur ulang yang unik, & tidak adanya system

ekskretoris, dapat menghapus kelebihan zat besi tersebut. Sifat uniknya yaitu metabolism besi dimana unit yang berperan didalamnya ialah protein dan peptide. Kekurangan dari zat besi tersebut dapat

menyebabkan berbagai jenis penyakit yang salah satunya yaitu Anemia.

Pengantar

Pada awal 1842, von Leibig menangkap pentingnya fungsi kimia dalam proses kehidupan dan mengajukan teori bahwa makanan manusia terdiri dari tiga kelas makanan: karbonan, nitrogen, dan garam mineral, penting untuk pembangunan tulang dan gigi.Makro unsur kalsium, natrium, kalium, dan magnesium yang terdapat dalam jumlah besar, dan jejak logam jufa dikenal sebagai mikronutrien yang disajikan dalam berbagai distribusi antar jaringan dalam suatu spesies. Pada jejak logam delapan (besi, seng tembaga, mangan, selenium, kobalt, molybdenum,dan kromium)yang dibutuhkan tubuh agar dapat menormalkan kesehatan manusia.

Ion logam sangat penting untuk kehidupan dan berpartisipasi dalam banyak proses-proses metabolisme dalam setiap sel hidup dengan cukup spesifisitas dan selektivitas sebagai komponen enzim dan molekul kompleks lainnya. Hidup sel telah mengembangkan elegan dan sangat diatur dalam sistem untuk pemanfaatan logam ini didasarkan pada ion tersebut, redoks-aktif untuk melindungi sistem seluler dan organel. Ion non redoks seperti Ca dan Zn berpartisipasi dalam enzim kompleks yang terlibat dalam metabolisme DNA.

Sel hidup telah mengembangkan mekanisme homeostatis untuk mempertahankan keseimbangan dalam kompetisi ion logam antara banyak protein, dan untuk mencegah akumulasi abnormal Kekurangan atau kelebihan ketersediaan ion logam karena ketidakseimbangan gizi atau adanya logam beracun yang dapat memiringkan keseimbangan ini dengan efek merusak yang sangat termasuk dalam kelangsungan hidup sel.

Gangguan manusia Banyak sekali terjadi pada homeostasis logam dimana berubah setelah diidentifikasi. Misalnya, penyerapan zat besi yang berlebihan telah memiliki keterlibatan dalam patologi dari keturunan hemokromatosis, dan penyakit Parkinson karenam pengaruh faktor lingkungan atau gaya hidup. Membran protein yang berfungsi sebagai penjaga gerbang untuk sel dan organel mengontrol penyerapan dan penghabisan bervariasi dari zat nutrisi ke ion logam dan obat-obatan yang umumnya disebut sebagai transporter.

Besi (Fe)Besi (Fe) adalah mikronutrien dan asupan harian dalam jumlah miligram cukup untuk kesehatan

yang normal. Tubuh manusia rata-rata orang dewasa memiliki kandungan besi yang khas sekitar 4g dan sekitar 50 persen dari yang ada di hemoglobin, sekitar 25 persen disimpan dalam hati dan beristirahat merupakan mioglobin dan besi lainnya banyak mengandung protein. Absobsi pada Manusia menelan sekitar 12-18 mg / hari zat besi, yang hanya 1-2 mg. Regulasi penyerapan dan transportasi zat besi, berfungsi untuk penyimpanan, tetapi ekskresi zat besi itu tidak ada mekanisme yang diatur. Peran besi dalam kondisi penyakit meliputi jalur sinyal yang terlibat dalam mekanisme homeostasis besi.Gen Keluarga Nama Kelebihan Substrat Tipe Transportasi Distribusi Hubungan dengan Penyakit

1

Protein

SLC11(2**) NRAMP1 Mn,Fe & lainnya

Ion divalent mental

C/H+ Macrophage saraf Polimorphisis menghubungkan pada kesuksesan infeksi bakteri dan penyakit imun yang banyak

DMT1 Fe,Cd,Co,Cu,Mn C/H+ Widespread(usus, sel eritrosit, lung, otak, timus, testis,kidney)

Haemokromatosis hereditas

SLC30(11) ZNT1

ZNT3

ZNT5

ZNT8

Zinc

Zinc

Zinc

zinc

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Widespread

Saraf glutamatergic

Kelenjar sekretori

Otak, liver

Letal embrionik

Seizures, alzheimer

Tulang Abnormal, kelemahan hati

SLC39(14) hZIP1

Hzip2

Hzip4

KE4

BIGM103

Zinc

Zinc

Zinc

Manganese

zinc

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Widespread(membrane plasma & vesicles intraseluler)

Prostat,uterus, cervical epitalium

Usus kecil,lambung, kidney,colon

Widespread, RE

widespread

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Akrodermatitis

Enteropathica

Tidak diketahui

Tidak diketahui

Penyerapan dan trasportasi zat besi pada usus

Zat besi ini sebagian besar diserap dalam proksimal usus kecil, dekat gastro-duodenum pada persimpangan. Tiga jalur yang diusulkan untuk menengahi Proses penyerapan. besi (Fe) anorganik tidak efisien diserap, tetapi jalur molekuler yang terlibat dalam penyerapan bentuk Fe yang luas. Setiap langkah diatas adalah transportasi transmembran dimediasi oleh set tertentu, protein transportasi dan aksesori enzim yang mengubah keadaan oksidasi besi untuk memfasilitasi proses transportasi. Meskipun, cara yang paling efisien penyerapan Fe adalah dari haem.

Besi elemental dalam makanan dilarutkan dalam lingkungan asam lambung dan duodenum lumen. Fe (III) dikonversi menjadi Fe (II) oleh duodenum sitokrom b (DCYTB), yang pertama kali diidentifikasi oleh ferrireductase usus yang hadir pada permukaan apical dari enterosit. Fe (II) yang diangkut melintasi membran sel oleh transmembranesegment 12- protein, transporter logam divalen 1 (DMT1), juga dikenal sebagai SLC11A2, NRAMP2 dan DCT1 (Tabel I).

DMT1 juga mengangkut logam divalen lainnya termasuk seng, mangan, kobalt, tembaga, kadmium, nikel dan dipimpin oleh mekanisme proton-coupled. DMT1, satu-satunya dikenal Fe transporter dalam usus, yang sangat dilestarikan di seluruh spesies tersebut, juga dinyatakan dalam endosomes dari semua sel. Peran signifikan DMT1 dalam penyerapan usus terlihat dari studi di microcytin anemia tikus dan

2

Belgrade tikus. Tapi studi ini juga menyarankan bahwa DMT1 tidak penting untuk transfer plasenta dari besi atau akuisisi besi oleh jaringan lainnya. Mutasi di DMT1 diamati pada manusia dengan anemia bawaan tidak menyebabkan interferensi dengan besi usus penyerapan. Efek ini dapat dikompensasikan melalui penyerapan efisien haem-besi, tetapi telah terkait dengan kelebihan zat besi hati.

Besi ekspor ke plasma

Identifikasi dan karakterisasi banyak pada model hewan yang membawa mutasi spontan yang menunjukkan kekurangan zat besi atau kelebihan fenotip yang memiliki banyak disumbang untuk memahami peran beragam protein yang terlibat dalam ekspor dan transportasi dari besi.

Rincian sebuah analisis studi ini dan biokimia dan karakterisasi fungsional dari protein ini akan berada di luar lingkup ulasan ini, tapi sekilas protein ini disediakan pada Tabel II. Setelah diinternalisasi, besi dapat disimpan dalam molekul besi penyimpanan di sitosol feritin atau diekspor ke dalam plasma oleh besi basolateral eksportir protein.

Protein yang dikenal sebagai besi yang diatur protein 1 (IREG1), ferroprotein 1 atau MTP117-19. Selain itu, protein lain hephaestin diperlukan untuk ekspor besi di basolateral membran. Hephaestin berkaitan erat dengan multicopper serum oksidase, seruloplasmin dan bertindak sebagai ferrooxidase.

Hipotesis kerja saat ini adalah bahwa difusi Fe (II) melintasi membran basolateral difasilitasi oleh protein diatur besi 1 (IREG1) / ferroprotein1 (FPN) / MTP1 dan hephaestin, sebuah membran-terikat protein yang mempromosikan oksidasi Fe (II) menjadi Fe (III) sebelum rilis dari transporter molekul. The besi besi kemudian mengikat apotransferrin (Bentuk besi-transferin bebas) dalam plasma untuk membentuk Fe (III)-transferin (TF) yang kompleks, yang merupakan utama jenis zat besi dalam darah. TF adalah sebuah kDa 80 glikoprotein dengan homolog N-dan C-terminal besi domain yang mengikat, yang disintesis dalam hati, retina, testis dan otak. The mg 3-5 / ml zat besi dalam serum adalah terutama terikat TF.

Peran Plasma TF pada zat besi fisiologi:

(i) memfasilitasi pengangkutan besi untuk sel-sel yang mengekspresikan reseptor TF,

(ii)pengikat besi untuk membatasi kemampuan zat besi untuk menghasilkan radikal yang beracun sehingga melindungi sistem organ dari racun efek Fe.

Pengiriman besi ke jaringan dan transportasi intraseluler

Penyerapan zat besi terjadi oleh TF-Transferrin receptor (TFR) melalui jalur endocytic,lalu mengeluarkan apotransferrin ke plasma. Ada dua TFR,yaitu TFR 1 dan TFR 2. Setelah Fe(III)-TF mengikat reseptor dipermukaan sel, TF-TFR1 diinternalisasi membentuk vesikula endocytic. Didalam sel terjadi pengasaman oleh H+-ATPase (V-ATPase).DMT1 mengakut besi ke sitosol,yang selanjutnya terjadi daur ulang TF. Pada ph asam apotransferrin tetap berikatan dengan TFR1 dan didaur ulang ke permukaan sel. Pada ph yang lebih netral apotransferrin berdisosiasi dari TRF1 dan diangkut ke jaringan.

Penyimpanan dan daur ulang Besi

Penyerapan,penyimpanan,dan eskpor zat besi ditentukan oleh kebutuhan fisiologis dan metabolisme yang berbeda. Tidak semua zat besi digunakan dalam proses metabolisme,beberapa disimpan sebagai cadangan untuk digunakan saat kadar zat besi rendah. Hepatosit berfungsi sebagai depot utama penyimpanan zat besi.

Zat besi yang disimpang sekitar 20-30 persen dari tubuh. Besi yang berikatan dengan protein disebut

3

ferritin. Ferritin terdiri dari 2 subtipe yaitu H dan L. Kegunaan penting dari subunit H adalah ferroxidase,yang memfasilitasi oksidasi Fe2+ menjadi F3+ agar berikatan dengan ferritin. Hati dan limpa kaya akan subunit L, sedangkan hati kaya akan subunit H. dalam keadaan besi yang berlebih protein ini meningkat dengan drastic khusunya pada hati,pankres,dan jantung. Diakhir hari ke-120 dari siklus hidup, eritrosit manusia mengalami perubahan permukaan yang menandai mereka difagosit. NRMP-2 dan DMT1 mengakut zat besi yang baru melalui membrane phagosomal ke sitoplasma untuk disimpan dalam makrofag yang berikatan dengan ferritin. Zat besi yang disimpan ini diangkut kembali ke TF oleh ferroportin dan ceruloplasmin protein.

Usus penyerapan menyumbang hanya sebagian kecil dari TF-terikat besi dalam sirkulasi. Pemulihan dari besi dari eritrosit pikun juga memainkan peran penting dalam pemeliharaan besi.

Pada akhir 120 hari umur, eritrosit manusia mengalami perubahan permukaan yang menandai mereka untuk phagocytosed dan dicerna oleh makrofag di limpa dan hati. Dalam makrofag besi terutama pulih dari haem oleh tindakan bentuk diinduksi haem oksigenase. Logam transporter, NRMP-2 dan DMT-1 transportasi pulih besi melalui membran phagosomal untuk sitoplasma untuk disimpan di makrofag terikat ferritin. Ini zat besi yang tersimpan pada akhirnya akan diangkut untuk TF difasilitasi oleh partisipasi dan ferroportin seruloplasmin proteins. Pengamatan parah anemia dan cepat akumulasi besi dalam FPNdeficienttikus menyarankan bahwa FPN sangat penting untuk besi daur ulang. Meskipun daur ulang ini adalah fundamental dalam biologi keseluruhan dari besi, ini adalah yang paling sedikit dipahami proses metabolisme besi.

Mekanisme homeostasis dan regulasi Besi

Menjaga kadar besi dalam tubuh harus dilakukan agar sesuai dengan kebutuhan dan tidak mengakibatkan keracunan karena terlalu banyak kadar besi. Koordinasi ini di atur oleh dinyal dari sel dan jaringan yang merespon dikarenakan berbagai faktor fisiologis.

Sistemik homeostasis Besi

Dapat diperoleh melalui pengaturan mekanisme penyerapan,penyimpanan, dan daur ulang besi. Penyerapan besi di usus di atur melalui respon terhadap kebutuhan dan ketersediaan besi. Terdapat beberapa sinyal yang berfungsi mengatur konsumsi dan menyerapan guna menjaga homeostasis.

1. Storage regulator, dinyal yang berasal dari tempst penyimpanan yang berfungsi untuk menjaga keseimbangan penyerapan besi di usus.

2. erythroid regulator, memberikan sinyal ketika tubuh membutuhkan besi, pada sumsum tulang, eritrosit beredar dalam jumlah yang banyak.

3. inflammatory regulator, memberikan sinyal ketika terdapat infeksi

4. hypoxia regulatory signals, perubahan pada iron homeostasis juga dikarenakan oleh sinyal ini.

Penelitian terhadap kadar besi yang berlebihan mengakibatkan kematian pada tikus, berujung pada penemuan hepcidin (HAMP) yang mengkode peptida antimicroba. Hepcidina dalah hormon yang di sekresi oleh hati dan disimpan melewati beberapa spesies. Delesi dari hepcidin dapat mengakibatkan tingginya penyimpanan besi dalam tubuh dikarenakan penyerapan yang berlebih dan berkurangnya besi pada jaringan makrofag.

Peran hepcidin dalam tubuh :

4

1. sebagai pengatur Fngsi regulasi penyimpanan

2. faktor dalam pensinyalan regulatirery throid

3. berpatisipasi dalam penengahan hypoxia dan perangsangan regulasi cascades

4. sebagai pengatur kadar besi dengan cara berinteraksi langsung dengan FPN1

5. beberapa study mengindikasikan bahwa DMT1 dan DCYTB diatur secara negatif oleh hepcidin

Homeostasis seluler Besi

Seperti yang sudah dijelaskan, protein kebanyakan dilibatkan dalam penyerapan besi,pengluaran, penyimpanan dan daur ulang yang telah diatur dalam regulasi sel. Intraseluler besi homeostasis terdiri dari koordinasi simpanan protein, ferritin, dan besi penyerap protein, transferin receptor 1 (TFR1). Pengkloningan subunit H dan L dari ferritin mempunyai peran penting dalam mengidentifikasi element responsif besi (IREs) pada daerah yang tidak diterjemahkan (UTRs). Protein sistosolik yang sudah dispesialisasi disebut besi pengatur protein (IRP-1 dan IRP-2) mengontrol ekspresi gen yang mengandung IREs. Tombol diantara dua bentuk diatur oleh sekelompok besi labile dan partisipasi dari faktor pembeda pemisah pengatur transkripsi. Ketergantungan posisi IREs, IRP-IRE mengikat sekuat kuatnya pengaturan respons. Contoh, pengikatan IRP ke IREs ditemukan pada 5’UTR pada pengkodean mRNA ferritin, ferroportin, dan haem enzim biosintetik, sintesis amino levulinate mencampuri dengan awal translasi dimulai. Pada saat kondisi kekurangan besi, IRPs mengaktifkan IREs dan menstabilkan TFR1 mRNA dan menstimulasikan agar menurunkan translasi feritin mRNA,konsekuensinya penambahan dalam penyerapan dan tersedianya iron didalam sel. Sebaliknya ketika kadar besi tinggi, pengurangan IRE memudahakan mRNA ferritin translasi dan mengurangi kestabilan TFR1 mRNA. Yang menyebabkan pemiasah seperti TNF-α,IL-6,IFN-ϒ juga ditemukan pada regulasi ekspresi protein.

Homeostasis besi dalam kondisi penyakit

Peran dan partisipasi dari macam-macam protein dan molekul peptida dalam memelihara kesulitan dalam kesimbangan dari homeostasis besi mengisyaratkan bahwa gangguan atau ekspresi yang berlebih dapat berkemungkinan menandakan kelainan kesehatan. Belajar dari macam-macam model binatang transgenik ikan zebra, dan kondisi penyakit gen manusia menyangkut mutasi HFE, TFR2 hepcidin, HJV, IREG1,TF seruplasmin dan ferritin ke beberapa bentuk pathology iron yang berlebih.

Hereditas hemokromatosis

Haemochromatosis pertama kali ditemukan oleh Recklinghausen pada tahun 1889 untuk kondisi klinik dari “ bronze diabetes with cirrhosis “ yang memiliki hubungan dengan pengendapan besi yang mengandung pigmen dalam hati. Kloning gen HFE pada tahun 1996 memberi pemahaman tentang interaksi dengan protein yang lain yang terlibat dalam metabolisme besi yang telah membantu dalam memahami molekul dari proses suatu penyakit. Herediatry Heamochromatosis ( HH ) dapat diklasifikasikan dalam empat fenotif :

Tipe I HH adalah penyakit dari kelebihan besi yang paling umum yang terjadi karena mutasi gen HFE. Histocompatability mayor protein ditranskripsi oleh gen HFE dan membentuk kompleks dengan β2-microglobin,sebuah komponen dari MHC.Protein ini juga dikenal dengan nama TFRI. Pada tipe ini,peningkatan absorbsi besi dan pengendapan yang terjadi di hati,jantung,pankreas dan kulit,akhirnya mengarah pada kirosis hati,fobrosis dan diabetes.

Tipe II HH dicirikan dengan disfungsi jantung dan sistrem endokrin yang parah,karena peningkatan jumlah besi yang menuju pada kematian sebelum umur 30 tahun dan dikenal sebagai Juvenile Haemochromatosis.

5

Tipe III HH disebabkan oleh mutasi dalam TFR 2,homolog dari TFR 1,dengan distribusi jaringan yang terbatas. kelebihan besi dalam penyakit ini berjalan lambat dan tidak fatal.

Tipe IV HH terjadi karena mutasi dalam ferroportin gen. Penyakit ini menunjukkan 2 tipe fenotif : akumulasi besi dalam makrofag dan rendahnya kejenuhan TF,keterbatasan besi erythropoesis,atau peningkatan akumulasi besi dalam hati dan tingginya kejenuhan TF.

Gangguan saraf pada kelebihan zat Besi

Hilangnya fungsi mutasi dalam ceruloplasmin gen meunjuk kepada gangguan autosom resesif dari homeostasis,aceruloplaminaemia. Penyakit ini ditandai dengan kelebihan besi dalam jaringan otak dengan kelebihan pengendapan besi dalam glia dan syaraf, sebuah mekanisme yang mirip dengan kelebihan besi karena tidak adanya ceruloplasmin.Penelitian dari tikus menunjukan bahwa kehilangan syaraf yang diamati dalam penyakit ini terjadi karena defisiensi besi.

Neuroferritinopathy

Neuroferritinopathy adalah penyakit autosomal dominan hasil dari mutasi pada gen pengkode rantai cahaya ferritin.Adanya ferritin dalam sel saraf dan regulasi transkripsi dikenal dengan jalur mediasi IRP. Mutasi ini muncul untuk merusak perakitan feritin yang menyebabkan hilangnya kapasitas penyimpanan besi di dalam neuron dan kerusakan besi pada mediasi sel berikutnya. Studi dari kekurangan model murine IRP menunjukkan bahwa penurunan hasil regulasi feritin transkripsi dalam akumulasi besi dalam oligodendrocytes menyebabkan degenerasi neuronal dan defisiensi besi sekunder yang mirip dengan aceruloplasminemia.

Anemia pada Kelebihan zat Besi

Penyerapan usus meningkat dari besi dengan eritropoiesis tidak efektif dilibatkan dalam situasi paradoksal anemia pemuatan besi dan kondisi ini semakin diperburuk oleh transfusi eritrosit. Penyaluran erythropoietic, menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi, tampaknya menekan sintesis hepcidin dalam kondisi sebagaimana dibuktikan oleh tingkat urin dengan hepcidin yang rendah.

Penyakit Anemia Kronis

Peradangan anemia adalah kondisi umum yang mendasari infeksi kronis, gangguan inflamasi dan beberapa jenis kanker. Anemia akibat kondisi ini ditandai dengan penurunan serum besi, penurunan kapasitas pengikatan besi TF, peningkatan besi ferritin dan peningkatan besi dalam sumsum tulang dan makrofag akibat kerusakan pada mobilisasi besi dari penyimpanan yang menunjukkan bahwa hypoferraemia dan peradangan anemia merupakan bagian dari respon host terhadap infeksi.

 Kesimpulan

6

Dalam dekade terakhir kemajuan signifikan telah dibuat dalam pemahaman kita tentang penyerapan zat besi, penyimpanan dan homeostasis mekanisme. Upaya untuk memahami gangguan dalam metabolisme besi dalam tertentu diwariskan gangguan sebagian besar telah memberikan kontribusi terhadap keberhasilan ini. Itu investigasi yang dilakukan pada hewan model berbagai yang meniru penyakit ini baik karena spontan mutasi atau penghapusan gen eksperimental menyebabkan identifikasi sejumlah molekul kunci yang terlibat dalam besi metabolisme dan homeostasis. identifikasi dan karakterisasi satu molekul tersebut, sebuah 25-mer peptida, hepcidin, memberikan kontribusi terhadap komprehensif pemahaman hubungan rumit antara molekul jaringan yang terlibat dalam menjaga baik sistemik dan seluler mekanisme homeostasis. Kami saat ini pemahaman tentang peran penting peptida ini memainkan zat besi homeostasis diringkas dalam Gambar tersebut. Seperti digambarkan sini, regulator hipotetis berbagai penyimpanan, erythropoeitic, dan peradangan / regulator hipoksia, mengatur homeostasis besi dengan hepcidin di pusat jaringan ini. Transkripsi regulasi hepcidin tampaknya dikendalikan oleh HJV larut dan proses ini tampaknya berada di bawah kendali beredar besi. Bagaimana sinyal-sinyal yang merasakan dan dikomunikasikan kepada regulasi sintesis hepcidin dan hilir signaling cascades masih belum diketahui.

7