Penelitian ini dilakukan untuk menilai hubungan antara risiko spina bifida (SB) dalam kaitannya dengan rokok, alkohol, dan konsumsi kafein oleh wanita selama bulan pertama kehamilan. Antara 1988-2012, studi kasus-kontrol multi-center mewawancarai ibu dari 776 kasus SB dan 8.756 kontrol tentang peristiwa kehamilan dan eksposur. Kami mengevaluasi merokok, frekuensi minum alkohol, dan asupan kafein selama bulan lunar pertama kehamilan dalam hubungannya dengan risiko SB. Model regresi logistik digunakan untuk menghitung rasio odds yang disesuaikan dan interval kepercayaan 95%. Tingkat merokok (1-9 dan ≥ 10/hari), konsumsi alkohol (rata-rata ≥ 4 minuman / hari) dan asupan kafein (<1, 1, dan ≥ 2 cangkir / hari) tidak mungkin terkait dengan peningkatan risiko SB. Lebih lanjut, hasil yang serupa di antara wanita yang menelan kurang dari jumlah yang disarankan asam folat (400 mg / hari).

Pendahuluan

Spina bifida (SB), neural tube defect (NTD), adalah cacat lahir yang serius mempengaruhi sekitar 35 per 100.000 kelahiran hidup [1]. SB, seperti NTDs lain, terjadi ketika tabung saraf gagal untuk benar menutup dalam 28 hari pertama setelah pembuahan [2]. Maternal folat acid (FA) konsumsi selama periode periconceptional telah ditemukan untuk mengurangi risiko melahirkan bayi dengan NTD [3-6]. Berdasarkan temuan ini, wajib FA fortifikasi sereal biji-bijian yang diperkaya dimulai pada tahun 1998 di Amerika Serikat dan Kanada [7]. Setelah AS fortifikasi, peningkatan kadar folat darah orang dewasa yang diamati [8,9], tetapi tidak semua wanita usia subur menelan jumlah yang disarankan 400 mg per hari [7].

Karena SB terus terjadi antara ibu yang menelan setidaknya 400 mg per hari FA , faktor lain telah dipertimbangkan untuk menjelaskan etiologi kelahiran ini cacat . Di antaranya , dan berdasarkan didirikan atau hipotesis sifat teratogenik mereka pada manusia , adalah merokok , minum alkohol , dan konsumsi kafein [ 10-14 ] . Meskipun hubungan positif antara ibu merokok dan beberapa cacat lahir , serta keberadaan bahan kimia teratogenik yang dikenal dalam rokok [ 11 ] , hubungan antara merokok ibu dan NTDs telah meyakinkan , dengan temuan penelitian mulai dari efek perlindungan terhadap peningkatan risiko [ 10,11,14,15 ] . Asupan alkohol ekstrim adalah teratogen manusia diketahui , menyebabkan Fetal Alcohol Syndrome dalam beberapa janin terkena . NTDs bukan merupakan komponen khas Fetal Alcohol Syndrome , tetapi laporan kasus menunjukkan kemungkinan hubungan [ 16 ] . Studi epidemiologis dari asupan alkohol moderat atau rendah dan NTDs dapat disimpulkan [ 11,14,17 ] . Asupan kafein di akhir kehamilan mempengaruhi fungsi kardiovaskular janin , namun efeknya pada kehamilan awal organogenesis di pengembangan tabung umum dan saraf khususnya tidak diketahui [ 18 ] . Satu studi epidemiologi menunjukkan sedikit peningkatan risiko SB untuk semua sumber kafein [ 12 ] , sedangkan tiga orang lainnya tidak menunjukkan adanya hubungan [ 13,17,1

Metabolisme FA diyakini diubah oleh paparan asap rokok, alkohol, dan kafein. Perokok memiliki kadar folat plasma yang lebih rendah setelah penyesuaian untuk asupan folat [19,20]. Alkohol mengganggu transportasi folat dan metabolisme [21,22]. Konsentrasi folat plasma rendah diamati pada peminum kopi di sebuah studi cross-sectional, tapi diet folat atau asam folat tambahan tidak diperhitungkan [23].

Memanfaatkan data yang dikumpulkan di Boston University Slone epidemiologi Pusat Lahir Cacat Studi, kami menguji hipotesis bahwa risiko SB dikaitkan dengan merokok, minum alkohol, dan konsumsi kopi selama 28 hari pertama setelah periode menstruasi terakhir (LMP). Selain itu, kami menyelidiki apakah risiko akan lebih besar pada wanita yang gagal untuk mengkonsumsi sejumlah asam folat yang disarankan.

Slone Epidemiologi Pusat Lahir Cacat Studi ini merupakan studi yang sedang berlangsung kasus-kontrol di Amerika Utara , yang dimulai pada tahun 1976 dan telah dijelaskan secara rinci di tempat lain [ 24-27 ] . Kasus cacat lahir diidentifikasi melalui rumah sakit kelahiran , pusat perawatan tersier , dan kelahiran cacat pendaftar di Massachusetts (1976 + ) , Philadelphia , PA (1976 + ) , Toronto , ON , Kanada ( 1976-2005 ) , San Diego County, CA ( 2001 + ) , dan bagian dari New York State (2004 + ) . Mulai tahun 1990 , aborsi terapeutik setelah usia kehamilan dan kematian janin terjadi setelah 20 minggu usia kehamilan 12 minggu yang memenuhi syarat untuk studi jika diidentifikasi , namun regnancies ini tidak rutin dipastikan . Dimulai pada tahun 1993 , penelitian dimulai memastikan kontrol non - cacat dari populasi lahir yang sama yang memunculkan kasus. Untuk tahun sebelum tahun 1993 , bayi yang lahir dengan malformasi mayor lain dari yang diteliti atau mereka yang lahir dengan hanya malformasi minor ( misalnya , klik pinggul , anomali toe ) atau cacat nonstruktural ( misalnya , fibrosis kistik ) digunakan sebagai kontrol .

Penelitian ini dibatasi untuk subyek yang diwawancarai antara tahun 1988 dan 2012 ketika pertanyaan pada perubahan perilaku diminta. Kasus SB dikeluarkan jika mereka punya saudara kembar, anomali siam kromosom, Mendel-mewarisi gangguan, sebuah sindrom yang dikenal, band ketuban, atau cacat dinding tubuh. Kasus kemudian ditinjau oleh ahli genetika klinis untuk memastikan bahwa mereka memenuhi definisi kasus. Untuk 1988-1992, kontrol adalah bayi dengan malformasi minor atau cacat non-struktural; untuk 1993-2012, subyek kontrol adalah bayi yang tidak cacat.

Wawancara Maternal dilakukan dalam waktu enam bulan dari pengiriman oleh perawat studi terlatih; wawancara dilakukan secara pribadi sampai 1998 dan, setelah itu melalui telepon. Wawancara terdiri dari pertanyaan yang berkaitan dengan faktor-faktor sosio-demografi, riwayat reproduksi, penyakit selama kehamilan, rincian tentang resep dan over-the-counter penggunaan obat (termasuk vitamin), dan faktor risiko perilaku (misalnya, merokok, minum alkohol, dan kopi konsumsi). Kasus dan kontrol yang informasinya paparan ibu yang hilang dikeluarkan dari analisis spesifik. Untuk menilai asupan makanan, versi panjang Willett Makanan Frekuensi Kuesioner (FFQ) diberikan 1988-1997, melainkan diganti dengan dimodifikasi, dipersingkat, versi tahun 1998.

Merokok

Untuk periode awal dua bulan sebelum dan selama kehamilan, ibu ditanya rata-rata jumlah rokok yang dihisap per hari sebelum dan sesudah perubahan dalam jumlah dan tanggal perubahan tersebut. Penggunaan rata-rata ibu yang dilaporkan dan akuntansi untuk perubahan, kita menghitung jumlah rata-rata estimasi rokok yang dihisap dengan menentukan jumlah rokok yang dihisap selama 28 hari setelah LMP dan kemudian rata-rata jumlah total selama 28 hari. Ibu dikategorikan menurut dihitung rata-rata jumlah rokok yang dihisap per hari (<1, 1-9, dan ≥ 10) selama bulan lunar pertama setelah LMP.

Alkohol

Ibu diminta tentang jumlah rata-rata hari minum per minggu (frekuensi) dan jumlah rata-rata per hari minum minuman (intensitas) dari konsumsi alkohol dua bulan sebelum dan selama kehamilan, termasuk perubahan pola asupan dan tanggal perubahan tersebut. Rata-rata Maternal yang dilaporkan dan tanggal perubahan digunakan untuk memperkirakan jumlah minuman per hari dan minum hari untuk 28 hari. Sebuah rata-rata dihitung dari periode 28-hari kemudian ditentukan. Ibu dikategorikan sebagai peminum berat jika mereka melaporkan ≥ 4 minuman per hari setiap saat selama bulan lunar

pertama kehamilan. Ibu juga diklasifikasikan, menggunakan rata-rata dihitung, sesuai dengan frekuensi konsumsi mereka dalam beberapa hari per minggu (<1, 1, 2, dan ≥ 3) dan intensitas konsumsi jumlah minuman per hari minum (<1, 1 , 2, dan ≥ 3) selama bulan lunar pertama setelah haid.

Kopi

Dari tahun 1998 hingga 2012, ibu ditanya tentang jumlah rata-rata cangkir kopi berkafein, teh, dan soda yang dikonsumsi dua bulan sebelum dan selama kehamilan mereka, perubahan frekuensi dan waktu perubahan juga dicatat. Sebelum tahun 1998, data tentang perubahan penggunaan frekuensi tidak dikumpulkan. Perubahan dalam wawancara yang terjadi pada tahun 2005 menyebabkan kategorisasi yang berbeda untuk teh dan soda yang tidak sesuai dengan tahun-tahun sebelumnya dan karenanya analisis utama dibatasi asupan kopi dari tahun 1998 hingga tahun 2012. Untuk menilai pengaruh sumber kafein, analisis sensitivitas dilakukan dengan menggunakan kopi, soda, teh dan data dari tahun 1998 sampai 2005. Untuk kedua analisis, ibu dikategorikan dengan jumlah rata-rata minuman berkafein / kopi yang dikonsumsi per hari (tidak ada, <1, 1, dan ≥ 2) selama bulan lunar pertama kehamilan berdasarkan jumlah total selama periode 28 hari dibagi dengan 28 hari, dengan setiap perubahan ke rekening.

Merokok, Alkohol dan Kopi

Kami kemudian menilai potensi interaksi antara variabel eksposur. Interaksi diperiksa oleh pasangan (merokok / minum berat, merokok / kopi, minum berat / kopi) dan semua bersama-sama (merokok / minum berat / kopi). Perempuan yang berada dalam kategori paparan tertinggi untuk setiap variabel kemudian dibandingkan dengan wanita yang berada dalam kategori referensi.

Konsumsi Asam Folat

Asupan FA selama bulan lunar pertama kehamilan dihitung dengan menjumlahkan asupan asam folat setiap hari rata-rata dari suplemen dan makanan yang diperkaya . Folat alami juga termasuk, tapi diskon sebesar 30 % karena bioavailabilitas yang lebih rendah dibandingkan dengan asam folat sintetis [ 28 ] . Metode penyesuaian sisa energi [ 29 ] yang digunakan untuk mengatur semua variabel diet untuk asupan kalori total . Peserta kemudian dikelompokkan berdasarkan total asupan asam folat ( < 400 dan ≥ 400 mg / hari ) . Peserta dengan asupan kalori yang ekstrim ( < 500 atau > 4.000 kkal / hari ) atau tidak lengkap FFQ ( ≥ 3 item hilang ) dikeluarkan dari analisis yang melibatkan asupan asam folat , dengan dua pengecualian : Wanita yang melaporkan ≥ 400 mg per hari asam folat dari vitamin suplemen atau yang dilaporkan tidak mengambil suplemen yang mengandung asam folat tetap dipertahankan dalam analisis . Kelompok pertama dipertahankan karena mereka yang memakai folat vitamin yang mengandung asam akan jatuh ke dalam ≥ 400 mg per hari strata terlepas dari asupan makanan . Kelompok yang terakhir ini dipertahankan berdasarkan penelitian sebelumnya di mana non-pengguna tidak akan mungkin mencapai ≥ 400 mg per hari strata dari diet saja [ 7 ] , karena itu mereka ditempatkan di < 400 mg per kategori hari .

Analisa Statistik

Beberapa model regresi logistik digunakan untuk menghitung mentah (CORS) dan adjusted odds ratio aORs) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk setiap tingkat rokok, alkohol dan paparan kopi, dengan non-penggunaan setiap sebagai kategori referensi. Faktor sosiodemografi yang dianggap sebagai pembaur potensial meliputi: ras ibu / etnis (non-Hispanik Putih, non-Hispanik Hitam, Hispanik, lainnya),

usia ibu (<20, 20-24, 25-29, 30-34, ≥ 35 tahun), pendidikan ibu (<12, 12,> 12 tahun), pusat penelitian (Boston, MA, USA, Philadelphia, PA, AS; Toronto, ON, Kanada; San Diego county , CA , Amerika Serikat; negara bagian New York, Amerika Serikat ) , indeks massa tubuh ( underweight , normal, kelebihan berat badan , obesitas , tersedia untuk 1993 dan seterusnya ) , non-steroid anti - inflamasi ( NSAID ) penggunaan narkoba ( ya, tidak ) , penggunaan obat yang dikenal untuk menjadi antagonis asam folat ( ya, tidak ) , dan jumlah asupan FA ( < 400 mg / hari , ≥ 400 mg / hari ) . Variabel yang berubah perkiraan oleh lebih dari 10 % disimpan dalam model akhir . Sebuah sub -analisis dilakukan untuk setiap eksposur , di mana kita dikecualikan wanita yang telah didiagnosis dengan diabetes sebelum kehamilan indeks . Data dikelompokkan berdasarkan tahun penelitian (1988-1997 dan 1998-2012) karena perbedaan wawancara dan dengan asupan FA untuk menilai potensi efek modifikasi ukuran . Semua analisa dilakukan dengan menggunakan software SAS 9.2 [ 30 ] .

Hasil

Sebanyak 511 kasus SB dan 868 kontrol (135 kontrol dengan malformasi minor), termasuk untuk tahun 1988 sampai 1997, sementara 265 kasus SB dan 7888 kontrol non-cacat dimasukkan untuk tahun setelah tahun 1998. Distribusi faktor sosiodemografi disajikan pada Tabel 1. Untuk tahun 1988 sampai 1997, dari ibu-ibu yang memenuhi syarat dan diminta untuk berpartisipasi, ibu dari 80% kasus dan 68% kontrol setuju untuk diwawancarai [31]. Untuk tahun 1998 hingga 2012, proporsi setara pada 71% kasus dan 67% kontrol [32].

Merokok

Karena informasi yang hilang merokok, enam kasus dan lima kontrol dikeluarkan dari analisis merokok 1988-1997 dan tiga kontrol dikeluarkan dari analisis merokok 1998-2012. Selama bertahun-tahun, merokok lebih umum di antara ibu-ibu muda dan mereka dengan sedikit tahun pendidikan (Tabel 2). Pada tahun-tahun sebelumnya, merokok adalah lebih umum pada kasus (32%) dibandingkan dengan kontrol (22%), sementara di tahun kemudian sedikit perbedaan terlihat antara kasus (18%) dan kontrol (15%). Diantara faktor-faktor diperiksa sebagai kemungkinan, pusat studi, pendidikan ibu, penggunaan NSAID, dan asam folat antagonis menggunakan obat, ditemukan untuk memenuhi kriteria untuk pembaur (yaitu, penambahan variabel menyebabkan lebih dari 10% perubahan dalam perkiraan) untuk tahun 1988 sampai 1997 hanya ras ibu / etnis dan pendidikan memenuhi kriteria untuk faktor pembaur di tahun kemudian.

Untuk tahun 1988 sampai 1997, ada peningkatan risiko yang diamati untuk merokok moderat tapi ada saran dari peningkatan risiko untuk perokok berat (1-9 batang / hari: AOR: 1,2, 95% CI: 0,8, 2,0, ≥ 10 batang / hari: aOR: 1,3, 95% CI: 0,9, 1,7) (Tabel 3). Tidak ada peningkatan risiko ditemukan di tahun kemudian (1-9 batang / hari: AOR: 1,1, 95% CI: 0,7, 1,8 dan ≥ 10 batang / hari: AOR: 1,0, 95% CI: 0,7, 1,6). Ketika data dikelompokkan berdasarkan asupan asam folat, tidak ada perubahan berarti dalam risiko antara perempuan dengan asupan FA rendah (Gambar 1). Selanjutnya, ketika wanita dengan diabetes pregestational dikeluarkan dari analisis merokok tidak ada perubahan diamati dalam risiko (1988-1993: 1-9 batang / hari: AOR: 1,3, 95% CI: 0,8, 2,0, ≥ 10 batang / hari: aOR: 1,3, 95% CI: 0,9, 1,7, 1998-2012: 1-9 batang / hari: aOR: 1,1, 95% CI: 0,7, 1,7, ≥ 10 batang / hari: aOR: 1,0, 95% CI: 0,6 , 1,6) (data tidak ditampilkan).

Alkohol

Kebiasaan meminum minuman beralkohol diperiksa dengan membandingkan ibu yang minum minuman ≥ 4 per hari minum setiap saat selama bulan pertama dari ibu yang minum kurang atau tidak ada (Tabel 3). Pendidikan ibu adalah satu-satunya faktor yang memenuhi kriteria pengganggu di tahun-tahun sebelumnya, sedangkan penggunaan NSAID dan asam folat antagonis menggunakan obat diidentifikasi untuk tahun kemudian. Lebih sedikit kasus ibu yang dilaporkan konsumsi alkohol berat daripada ibu kontrol, tetapi perbedaan itu dikacaukan oleh pendidikan ibu pada tahun-tahun awal dan obat antagonis asam folat NSAID dan di tahun kemudian, sehingga OR yang diperkirakan nol. Tidak ada perubahan dalam risiko setelah stratifikasi oleh asupan asam folat untuk wanita yang memiliki tingkat asupan rendah (Gambar 1). Ketika wanita dengan diabetes pregestational dikeluarkan, tidak ada perubahan dalam aORs (1988-1993: AOR: 1,1, 95% CI: 0,7, 1,7, 1998-2012: AOR: 1,2, 95% CI: 0,8, 2,0) (data tidak ditunjukkan).

Satu kasus dari periode awal dan tujuh kontrol dari periode kemudian dikeluarkan dari analisis alkohol pada frekuensi dan intensitas karena hilang data tentang asupan alkohol. Faktor-faktor sosiodemografi memenuhi kriteria untuk pengganggu pusat studi , pendidikan ibu , dan asupan FA . Untuk frekuensi dan intensitas konsumsi alkohol , kelompok referensi didefinisikan sebagai ibu pelaporan < 1 hari minum per minggu dan < 1 minuman per hari minum , masing-masing. Ketika kedua frekuensi dan intensitas dianggap bersama-sama , perempuan di kedua tingkat lebih rendah dari asupan merupakan kelompok referensi . Dianggap terpisah , baik frekuensi maupun intensitas tindakan dikaitkan dengan peningkatan risiko SB , tapi wanita yang keduanya sering ( ≥ 3 hari / minggu ) dan intens ( ≥ 3 minuman / hari ) peminum dua kali lebih umum di kalangan kasus SB sebagai kontrol ( Tabel 4 ) . Namun, perkiraan kemungkinan mentah 2 kali lipat (COR = 2.1 ) dari minum ibu sering dan intens melahirkan bayi SB dibandingkan dengan rujukan tersebut dikacaukan oleh asupan FA , pusat studi tahun , dan pendidikan ibu ( AOR = 1.2 ) . Selain itu , pengecualian wanita dengan diabetes pregestational tidak menimbulkan perubahan yang diamati dalam aORs ( data tidak ditampilkan ) .

Kopi

Konsumsi kafein dari konsumsi kopi dianalisis untuk data antara tahun 1998 hingga 2012 , tidak ada subjek dikeluarkan dari analisis kopi karena data yang hilang . Hanya pusat studi memenuhi kriteria untuk faktor pembaur. Dibandingkan dengan ibu yang melaporkan mengonsumsi kopi tidak , ada peningkatan risiko diamati untuk peminum kopi setiap hari ( < 1 cangkir / hari AOR : 0,7 , 95 % CI : 0,4 , 1,1 , 1 cangkir / hari AOR : 0,9 , 95 % CI : 0,6 , 1,3 ; > 2 cangkir / hari aOR : 0,6 , 95 % CI : 0,3 , 1,2 ) . Selain itu , tidak ada perubahan yang diamati dalam risiko antara ibu yang memiliki kadar asupan asam folat rendah ( Gambar 1 ) . Ketika sumber-sumber kafein dimasukkan untuk analisis sensitivitas , ada resiko tinggi yang teridentifikasi ( < 1 cangkir / hari AOR : 0,8 , 95 % CI : 0,5 , 1,4 , 1 cangkir / hari AOR : 0,9 , 95 % CI : 0,4 , 1,6 ; ≥ 2 cangkir / hari : aOR : 1,0 , 95 % CI : 0,6 , 1,7 ) . Pengecualian dari wanita dengan diabetes pregestational tidak menimbulkan perubahan yang diamati dalam aORs ( < 1 cangkir / hari AOR : 0,7 , 95 % CI : 0,5 , 1,4 , 1 cangkir / hari AOR : 0,9 , 95 % CI : 0,6 , 1,3 ; ≥ 2 cangkir / hari : aOR : 0,6 , 95 % CI : 0,3 , 1,2 ) ( data tidak ditampilkan ) .

Interaksi merokok, alcohol dan kopi

Karena hanya ada satu kasus di kedua kelompok tertinggi paparan kafein dan merokok , dan tidak ada pada kafein tertinggi dan minum berat , kami tidak menilai interaksi ini dalam hubungannya dengan risiko SB . Wanita yang dilaporkan baik merokok 10 + rokok per hari dan minum alkohol berat dibandingkan dengan wanita yang tidak merokok dan tidak peminum berat . Pembaur diidentifikasi

dalam tahun-tahun awal adalah pusat studi , pendidikan ibu , penggunaan NSAID , dan folat penggunaan obat antagonis . Dalam tahun kemudian pembaur yang memenuhi kriteria adalah pendidikan ibu , ras / etnis , penggunaan NSAID , dan folat penggunaan obat antagonis . Sebelum tahun 1998 , tidak ada hubungan yang diamati untuk risiko SB dan kombinasi 10 + rokok dan minum berat ( AOR : 1,3 95 % CI : 0,7 , 2,3 ) . Namun, dalam tahun kemudian , sebuah asosiasi sederhana diamati tapi confidence interval termasuk nol ( AOR : 2,0 95 % CI : 1,0 , 3,8 ) . Setelah mengelompokkan perempuan sesuai dengan asupan asam folat , ada sedikit perubahan dalam risiko antara ibu dalam kedua periode , namun risiko tinggi antara ibu-ibu di tahun kemudian adalah lebih jelas ( AOR : 2,3 95 % CI : 1.1 , 4.6 ) ( Gambar 1 ) .

Diskusi

Dalam studi kasus-kontrol ini risiko SB tidak tampak berhubungan dengan merokok, konsumsi alkohol, dan konsumsi kopi di tingkat asupan diamati dalam penelitian ini. Hasil ini nol, dengan CI sempit, konsisten dengan laporan sebelumnya [12-14,17,33-42] tetapi berbeda dengan sejumlah kecil studi dengan asosiasi positif [11,12,38,43].

Merokok

Hasil kami untuk tahun sebelumnya penelitian menunjukkan sedikit peningkatan risiko untuk SB pada setiap tingkat merokok, dengan efek dosis sedikit. Dalam tahun kemudian, bagaimanapun, baik tingkat paparan merokok mengakibatkan hubungan dengan risiko nol SB. Diskontinuitas antara temuan dalam dua periode waktu bisa disebabkan oleh beberapa faktor. Pertama, awal tahun 1998, wawancara dilakukan melalui telepon sebagai lawan di-orang. Jika wawancara langsung memperoleh respon yang lebih akurat, maka temuan kami dari tahun-tahun terakhir akan lebih rentan terhadap bias. Sebuah penjelasan yang mungkin kedua adalah penggunaan kontrol yang berbeda sebelum dan sesudah 1993; kontrol dengan malformasi minor dan kondisi medis tertentu yang digunakan sebelum tahun 1993. Namun, post hoc analisis data yang dikumpulkan sebelum dan sesudah perubahan dalam komposisi subyek kontrol menunjukkan hasil yang sama (data tidak ditampilkan). Kemungkinan lain adalah tidak terkontrol pembaur oleh faktor-faktor yang bervariasi dalam distribusi antara dua periode waktu. Sebagai contoh, jika FA adalah confounder benar dan kita cenderung meremehkan intake, proporsi yang lebih besar dari perempuan dalam tahun-tahun awal akan terpengaruh oleh kesalahan klasifikasi tersebut ketika asupan secara umum lebih rendah, seperti yang diamati dalam studi berbasis populasi lain dari intake dan darah tingkat folat [9]. Dengan demikian, tidak terkendali pembauran dengan asupan FA akan lebih besar di tahun-tahun sebelumnya. Akhirnya, persentase perokok berat telah menurun selama dua dekade terakhir dalam penelitian kami dan pada populasi umum wanita hamil [44-46]. Jika merokok memiliki efek ambang terhadap risiko SB, temuan nol kami di tahun kemudian mungkin karena tingkat yang lebih rendah dari merokok dalam kategori paparan tertinggi. Temuan tidak ada hubungan yang diamati dalam penelitian lain [14,42,43]. Satu studi paparan merokok dikategorikan sebagai ≤ 5 dan> 5 batang per hari, sementara dua lainnya menggunakan kategori halus paparan (1-19, 1-14, dan ≥ 20, 15-24, ≥ 25 batang / hari).

Alkohol

Dalam penelitian ini, sering atau intens tidak konsumsi alkohol dikaitkan dengan risiko SB, yang konsisten dengan penelitian sebelumnya [11,17,34]. Sementara frekuensi ibu yang minum setidaknya tiga gelas per minum kesempatan dan tiga atau lebih hari per minggu lebih umum di antara kasus SB, pola ini disebabkan oleh asupan pengganggu FA, pusat studi dan periode, dan pendidikan. Berkenaan

dengan dampak minum berat selama 28 hari pertama setelah LMP, kami menemukan tidak ada hubungan dengan risiko SB. Hasil penelitian sebelumnya menggunakan kategori serupa paparan telah meyakinkan. Satu studi meneliti peningkatan risiko NTDs (OR: 1,7, 95% CI: 0,8, 3,6) [11] sementara dua studi SB melaporkan hasil nol [14,17].

Kopi

Kami menemukan bahwa paparan ibu terhadap kafein dari kopi tidak berhubungan dengan peningkatan risiko SB. Sebaliknya, OR untuk berbagai tingkat asupan semuanya di bawah 1,0, tetapi interval kepercayaan 95% termasuk 1.0. Selain itu, kami mengamati sangat sedikit mengacaukan perkiraan risiko kami untuk kafein. Konsisten dengan temuan kami, dua studi sebelumnya menemukan hubungan antara NTDs dan kopi atau kafein [13,35] dan satu menemukan saran efek perlindungan [36]. Dalam satu studi sebelumnya, ada sedikit peningkatan risiko untuk SB antara ibu yang mengkonsumsi kopi [12]. Namun, mirip dengan temuan kami, tidak ada efek dosis diamati, yang penulis dikutip sebagai bukti terhadap kausal.

Interaksi merokok, alcohol dan kopi

Kombinasi merokok + 10 batang rokok per hari dan minum berat tidak terkait dengan risiko SB di tahun-tahun awal penelitian, tetapi dua kali lipat dalam risiko di tahun kemudian. Seperti dijelaskan di atas dalam pembahasan kita tentang hasil merokok, diskontinuitas dalam temuan kami antara dua periode waktu bisa disebabkan format wawancara yang berbeda atau tidak terkendali pengganggu. Penelitian sebelumnya dari merokok dan alkohol exposure terkait dengan NTDs tidak memeriksa interaksi kedua variabel [14,17,42,43], tapi satu studi memang menunjukkan peningkatan (AOR: 12,7 95% CI: 3,5, 45,3) untuk risiko cacat jantung bawaan dan interaksi pesta minum ibu (≥ 5 minuman pada setidaknya satu kesempatan) dan merokok (ya, tidak) dalam tiga bulan sebelum kehamilan [47].

Keterbatasan

Ada keterbatasan dalam penelitian kami . Pertama , eksposur melaporkan menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil wanita berada dalam kelompok eksposur tertinggi , yang membatasi kemampuan kita untuk mempelajari dampak dari eksposur dan penurunan ketepatan perkiraan kami . Masalahnya diperparah ketika data dikelompokkan berdasarkan asupan FA . Selain itu , data pada eksposur dikumpulkan oleh ibu laporan diri yang kemungkinan memiliki sensitivitas yang tinggi namun spesifisitas rendah bahwa beberapa wanita mungkin di bawah - laporan . Kesalahan klasifikasi tersebut mungkin lebih besar untuk eksposur yang paling stigma [ 48 ] pada kehamilan ( misalnya , rokok dan alkohol ) . Jika ibu kasus lebih cenderung untuk menolak penggunaan tingkat tinggi , perkiraan efek akan bias ke bawah . Penelitian telah menunjukkan bahwa keandalan merokok yang dilaporkan selama kehamilan umumnya baik [ 49-51 ] , tetapi subjek mungkin tidak melaporkan jumlah mereka merokok [ 52,53 ] . Konsumsi alkohol dalam kehamilan ditemukan berada di bawah - dilaporkan oleh 44 % dalam satu penelitian [ 48 ] . Dalam sebuah studi meneliti kopi pelaporan asupan , ditemukan bahwa jumlah yang dilaporkan oleh FFQ berkorelasi baik dengan jumlah yang dilaporkan oleh buku harian makanan sehari-hari , namun asupan mutlak berbeda antara FFQ dan buku harian makanan sehari-hari [ 54 ] . Akurasi melaporkan paparan rokok, alkohol , dan kopi lebih rumit pada awal kehamilan jendela eksposur , yang merupakan saat perempuan sering mengubah pola eksposur mereka . Selanjutnya, eksposur pada hari-hari awal bulan lunar dua mungkin penyebabnya relevan tetapi tidak dipertimbangkan dalam algoritma

eksposur. Oleh karena itu, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan kesalahan klasifikasi eksposur kami.

Kekuatan dimaksimalkan dan bias diminimalkan melalui pendekatan yang sistematis dalam desain penelitian. Penelitian ini termasuk sejumlah besar kasus dan kontrol untuk memaksimalkan jumlah subyek dalam setiap strata paparan. Selama wawancara ibu, informasi dikumpulkan pada frekuensi, kuantitas, dan waktu melalui penggunaan kuesioner standar dan bahan pendukung rinci (misalnya, kalender) untuk membantu peserta memberikan respon yang lengkap dan akurat. Untuk meminimalkan bias potensial yang berasal dari ingatan ibu, akurasi pelaporan dimaksimalkan untuk kedua kasus dan kontrol melalui wawancara sangat terstruktur dilakukan dalam waktu enam bulan dari kelahiran atau penghentian oleh terampil dan berpengalaman pewawancara perawat yang tidak menyadari hipotesis penelitian.

Kesimpulan

Kami telah meneliti hubungan antara risiko SB dan rokok periconceptional, alkohol, dan konsumsi kopi, menggunakan geografis beragam studi kasus-kontrol besar. Temuan kami suggesthat tidak ada peningkatan risiko untuk SB antara wanita yang mengkonsumsi rokok, alkohol, dan observasi caffeineThis diadakan benar di antara wanita yang tidak mengkonsumsi jumlah yang disarankan asam folat. Terlepas dari kenyataan bahwa temuan kami mirip dengan studi sebelumnya, hasil tetap harus ditafsirkan dengan hati-hati karena keterbatasan, termasuk presisi rendah untuk tingkat tertinggi asupan.