Sintesis alkohol b-amino-a-trifluoromethyl dan aplikasi mereka dalam sintesis organik

ABSTRAK

Sebuah gambaran yang komprehensif tentang metode yang diterapkan untuk sintesis OFB-amino-a-trifluoromethyl alkohol, termasuk varian stereokontrol, disajikan. Selain itu, kasus eksplorasi alkohol b-amino-a-trifluoromethyl untuk persiapan peptidomimetics trifluoromethylated dan biologis aktif, senyawa fluorinated lainnya dilaporkan dibahas. Peluang menarik untuk aplikasi mereka sebagai katalis organo juga disajikan

PENDAHULUAN

Alkohol amino membentuk kelompok senyawa difungsi dengan penting sebagai building blocks dalam sintesis organik dan aplikasi mereka beragam seperti obat-obatan dan katalis secara luas dikenal [1]. Yang menarik adalah b-amino alkohol khusus [1f], dan banyak dari mereka menampilkan aktivitas biologis yang signifikan (misalnya efedrin, quinidine, terbutaline, dll). Di sisi lain, beberapa dari mereka yang dikenal sebagai katalis yang efisien untuk sintesis stereocontrolled (XY3-aminoborneols, phenylalaninols, prolinols, dll.) [1a-e, h] dan sebagai blok bangunan untuk persiapan heterocycles optik aktif [1g] . Dalam tiga dekade terakhir, perkembangan pesat dari senyawa organik fluorinated diamati [2a], dan perhatian khusus difokuskan pada persiapan dan eksplorasi praktis dari sistem trifluoromethylated. Penggabungan CF3 group menghasilkan modifikasi yang relevan dari fisika-kimia dan biologi senyawa organik [2b-f]. Perkembangan saat ini metode untuk trifluoromethylations enantioselektivitas membuka akses yang menarik untuk senyawa enansiomer murni, yang merupakan kepentingan tertentu untuk aplikasi lebih lanjut [3]. Tampak jelas bahwa alkohol b-amino-a-trifluoromethyl, yang menggabungkan fitur struktural penting dari senyawa yang disebutkan di atas, adalah sangat menarik sebagai blok bangunan yang unik, katalis, dan berpotensi, seperti obat-obatan. Terlepas dari kenyataan bahwa ada banyak makalah yang berkaitan dengan kimia alkohol OFB-amino-a-trifluoromethyl, chemistry mereka tidak pernah diringkas dalam bentuk review. Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah presentasi dari metode dilaporkan, yang dikembangkan untuk persiapan mereka serta aplikasi yang paling relevan dalam bidang sintesis organik modern.

2. Sintetis pendekatan alkohol tob-amino-a-trifluoromethyl

2.1. Pengurangan cyanohydrines berasal dari keton trifluoromethyl dan fluoral

Konversi hexafluoroacetone (1a) ke cyanohydrine 2a yang dicapai oleh perlakuan dari 1a dengan kalium atau natrium sianida dalam THF dan pengasaman berikutnya dari larutan yang mengandung garam yang diperoleh [4] (Skema 1).

Metode yang sama digunakan untuk pembentukan cyanohydrines sesuai dimulai dengan keton trifluoromethyl lainnya [4d, 5] atau fluoral [6]. Dalam makalah baru-baru ini, konversi analog dilaporkan terjadi secara efisien dengan menggunakan trimetilsilil sianida (Me3SiCN, TMS-CN) bukan sianida alkali beracun [7].

Penurunan kelompok siano di cyanohydrines tipe 2 menawarkan rute nyaman untuk alkohol desiredb-amino-a-trifluoromethyl. Dalam kasus 2a, hidrogenolisis lebih Raney-Ni di bawah tekanan tinggi dipimpin Tob-amino alcohol3ain 75% yield [4e]

(Skema 1).

Cyanohydrine 2b, berasal dari, a, a-trifluoroacetophenone (1b) oleh pengobatan dengan TMS-CN, diubah to3bby pengurangan dengan LiAlH4in ether [7a] (Skema 2). Protokol dua langkah ini berhasil diterapkan untuk konversi keton trifluoromethyl dari type1cinto sesuai rasemat 1-amino-2- (trifluoromethyl) propan-2-ol3c [7d] (Skema 2). Derivatif parsial deuterated (EGR = CH2D, CHD2) diubah menjadi berbagai amida, yang kemudian diuji sebagai glukokortikoid

agonis.

Cyanosilylation dari thea, b-tak jenuh trifluoromethyl keton 4 (R = Et) memberikan diinginkan 1,2-adduct 5in hasil tinggi, di hadapan sejumlah katalitik Et3N, sedangkan pada kondisi asam yang 1,4 aduk diperoleh [7b , c] (Skema 3). Percobaan cyanosilylations diastereoselektif keton tipe 4 bantalan residu enansiomer murni R (misalnya () -? Mentil) menghasilkan...

Diastereoselektivitasnya miskin [7c]. The silylated cyanohydrine 5 (R = Et), setelah pengobatan dengan LiAlH4 dalam eter, menghasilkan alkohol theb-amino 6 (R = Et).

2.2. Henry reaksi dan pengurangan alkohol OFB-nitro berikutnya

Basis-katalis aldol-jenis Selain nitroalkanes ofa-CH dengan senyawa karbonil dikenal sebagai reaksi Henry [8]. Tergantung pada kondisi reaksi dan pola substitusi, alkohol b-nitro primer dapat diisolasi atau ditransfer ke a, b-tak jenuh majemuk nitro. Awalnya terbentuk alkohol b-nitro merupakan prekursor nyaman untuk persiapan OFB-amino alkohol.

Sebagai akibat dari sifat penarik elektron dari kelompok trifluorometil, trifluoromethylketones dan fluoral adalah pasangan reaksi cocok untuk nitroalkanes. Dalam sebuah karya perintis dengan aldehida fluorinated, hidrat fluoral (7) direaksikan dengan nitromethane dengan adanya K2CO3to memberikan trifluoromethyl b-nitro alkohol 8in hasil yang adil [9] (Skema 4). Penurunan berikutnya dengan Raney-Ni menyebabkan theb-amino alcohol9a. Berbeda dengan analog diklorinasi, tidak ada penggantian reduktif F-atom oleh

H-atom diamati. Nitroalkanes lebih kompleks yang digunakan dalam reaksi dengan 7 dalam kondisi yang sama terkemuka, setelah pengurangan, alkohol tob-amino asam amino type9bearing residu rantai samping [10].

Dalam reaksi dijelaskan, hidrat fluoral dapat diganti dengan etil hemiacetal10 nya [11]. Dalam kasus 2-metil-1-nitropropane, campuran empat nitroalcohols stereoisomer (treo + erythro-11) dibentuk [12]. Setelah kristalisasi fraksional dari pentana, yang racemicthreo-11was terisolasi dan mengurangi dengan Raney-Ni / H2in isopropanol. Akhirnya, resolusi rasemat treo-9b dicapai dengan kristalisasi dengan (?) - Tartaric acid dalam etanol

(Skema 5).

The trifluoroacetone bebas menjalani lancar reaksi dengan kelebihan nitromethane dengan adanya sejumlah katalitik Et2NH atau K2CO3 menghasilkan 1-nitro-2-trifluoromethylpropan-2-ol [13]. Yang terakhir diubah menjadi sesuai b-amino

alkohol pada pengurangan dengan Raney-Ni / H2at 5 bar [14] Serangkaian substituteda, sebuah, a-trifluoroacetophenones 12 digunakan dalam reaksi Henry dengan nitromethane (cat. K2CO3), dan in situ yang dihasilkan b-nitro alcohols13were dikurangi dengan H2 lebih Pd / arang di bawah tekanan tinggi untuk membeli desiredb- yang amino

alcohols14in hasil yang baik [15] (Skema 6).

Dalam sebuah makalah yang baru-baru ini, versi kiral dari reaksi Henry dilaporkan, di mana, sebuah, a-trifluoroacetophenones dan keton alifatik trifluoromethyl bereaksi dengan nitromethane dengan adanya suatu lantanida kiral (III) - '(S) -binolam' kompleks untuk memberikan optik produk aktif withee-nilai 67-98% [16]. Dipilih enansiomer diperkaya alkohol b-nitro (80-98% ee) berkurang dengan NiCl2 / NaBH4 dalam metanol. Diperoleh-b amino alkohol showedee-nilai yang dari 72-97%. Dalam kasus optikal

bentuk aktif 3b (94,5% ee), kristal tunggal cocok untuk X-ray penentuan kristal-struktur diisolasi dan mutlak (S) - (+) - Konfigurasi didirikan untuk enansiomer ini.

2.3. Pengurangan dari-aminoalkyl keton trifluoromethyl

Sebuah metode umum untuk persiapan ofa-amino alkohol adalah pengurangan correspondinga-amino keton [17]. Oleh karena itu, pengurangan keton trifluoromethyl a-aminoalkyl adalah pendekatan nyaman untuk b-amino-a-trifluoromethyl alkohol. A

Metode umum untuk sintesis keton trifluoromethyl adalah Dakin-Barat Reaksi [18], di mana a-amino turunan asam, dengan pengobatan dengan anhidrida asam trifluoroasetat (TFAA), diubah dalam multi-langkah reaksi ke desiredaaminoalkyl trifluoromethyl keton. Residu alkil

ditentukan oleh asam amino yang digunakan. Sebagai contoh, seri OFN-benzil-N- (methoxycarbonyl) asam a-amino 15a, berubah ke trifluoromethyl ketones16a [19] (Skema 7).

Konversi lebih lanjut dari 16ainto alkohol amino syn-17a terjadi diastereoselectively oleh penurunan dengan NaBH4 dalam etanol. Dalam beberapa kasus, bagaimanapun, pengurangan didampingi oleh pembentukan sesuai 1,3-oxazolidin-2-satu.

Konversi yang sama dicapai oleh perlakuan ofsyn-17awith NaH di THF.

Sebuah versi modifikasi dari transformasi disajikan mulai dengan Ann-benzoil a-amino acid 15b, yang dengan adanya anhidrida asam asetat (Ac2O) mengalami siklisasi untuk memberikan 2,4-tersubstitusi 1,3-oxazol-5 (4H) - one18. Senyawa yang terakhir adalah

trifluoroacetylated di C (4) dan pengobatan selanjutnya 19with asam oksalat yang dihasilkan menghasilkan pembentukan ofNbenzoyl-a-aminoalkyl trifluoromethyl keton 16b, akhirnya dikurangi untuk memberikan theb-N-benzoylamino alkohol 17b [20]

(Skema 8). Berdasarkan F NMR spektrum 19, campuran dari dua diasteroisomers dari 17b diperoleh. Tanpa pemisahan, campuran tersebut dihidrolisis dengan HCl dalam air / etanol untuk memberikan alkohol amino yang diinginkan sebagai hidroklorida 20. Sebuah metode yang efisien untuk persiapan alkohol b-amino-atrifluoromethyl adalah trifluoromethylation nukleofilik aldehida a-amino dengan (trifluoromethyl) trimetil silan (TMS-CF3, lihat Bagian 2.5). Selain itu terjadi diastereoselectively mendukung pembentukan anti-isomer. Untuk mendapatkan thesyn-isomer, prosedur dua langkah dikembangkan [21].

Misalnya, maka, N-dibenzil derivativeanti-21awith R = Me dioksidasi dalam kondisi Swern untuk memberikan keton yang sesuai 22, yang kemudian dikonversi ke Diastereoselektivitasnya syn-21a (Skema 9).

Dalam laporan terbaru, pengurangan etil 2-dibenzylamino-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate dengan KBH4was dijelaskan untuk menghasilkan yang sesuai 2-amino-3-hydroxybutanoate secara diastereoselektif [22]. Lain pendekatan nyaman toa-aminoalkyl keton trifluoromethyl dikembangkan melalui cincin nukleofilik regioselective

pembukaan 2-etoksi-2-trifluoromethyloxiranes dengan amina sekunder [23] (Skema 10). Dalam serial dipelajari keton amino 22b, pengurangan dengan NaBH4 terjadi dengan stereoselektivitas yang sangat tinggi dalam mendukung thesyn-isomer. Namun, penggantian amina sekunder dengan dimethylaluminium benzylamide (Me2AlNHBn) dan pengurangan berikutnya dari aminoketone mentah

di? 788C menghasilkan pembentukan anti-21cas yang produksi utama [24]. Para penulis menyatakan bahwa dalam kasus ini kompleks aluminium terbentuk sebagai perantara dan mengatur jalannya stereokimia terbalik reaksi. Di satu sisi,

reaksi rasemat epoxide23with enansiomer murni dimethylaluminium (R) methylbenzylamide -a menyebabkan 1: 1 campuran produk diastereoisomer [24]. Reaksi serupa dilakukan dengan enansiomer diperkaya oxirane23 (R = Ph) diberikan optik activeN-benzylated alkohol amino tipe 21, yang lancar debenzylated (H2, Pd (OH) 2 / C) yang menghasilkan optik aktif 3-amino-1, 1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-ol [24].

Dalam studi lain, pembukaan cincin trifluoromethyloxiranes 23 dilakukan dengan natrium azida dalam etanol dengan adanya amonium klorida [25] (Skema 11). Pengobatan produk mentah dengan NaBH4and hidrogenolisis berikutnya Azido yang

kelompok, diikuti oleh B oc-perlindungan, menyebabkan campuran diastereoisomer of21din mendukung thesyn-isomer. Urutan terbalik dari langkah-langkah pengurangan, yaitu, pengurangan kelompok Azido dan Bocprotection, diikuti dengan pengurangan fungsi keto dengan LiAlH4,

atau NaBH4yielded sebuah of21d campuran, di mana anti-isomer adalah dominan [25].

Alkohol amino yang berasal dari prolin, yaitu, prolinols, adalah kepentingan tertentu [26]. Namun, hanya sedikit yang diketahui tentang perwakilan fluorinated. Dalam sebuah makalah yang baru-baru ini, sebuah pendekatan elegan untuk derivatif trifluoromethyl dilaporkan [27]. Dalam hal ini,

trifluoromethyl keton 26a, diperlukan untuk langkah berikutnya, diperoleh fromn-Boc-prolin metil ester (25) melalui substitusi Meo oleh CF3in reaksi dengan (trifluoromethyl) trimethylsilane (CF3SiMe3, TMS-CF3) [28] (Skema 12). Campuran keton

26a dan hydrate26bwas yang dikurangi dengan etanol NaBH4in pada suhu kamar untuk memberikan 85:15 campuran dua diastereoisomers27. Melaksanakan pengurangan pada 08 C, Diastereoselektivitasnya meningkat menjadi 96: 4.

Pendekatan lain untuk prolin berbasis keton trifluoromethyl, yang berpotensi dapat digunakan untuk pembuatan alkohol amino yang sesuai, adalah reaksi prolin N-dilindungi dengan TFAA di piridin di hadapan 4- (dimethylamino) piridin (DMAP, 'Steglich dasar '), dan hidrolisis selanjutnya dengan 10% HCl solusi [29].

Campuran diastereoisomer dari organostannane 28 itu transmetallated dengan n-Buli menuju senyawa lithium, yang dalam larutan ada terutama sebagai 'trans' isomer [30] (Skema 13). Pengobatan ini antara dengan Weinrebamide asam trifluoroasetat menyebabkan protecteda-

aminoalkyl trifluoromethyl keton 29diastereoselectively dengan retensi konfigurasi. Pengurangan diastereoselektif berikutnya dari kelompok keto withl-selectride, diikuti oleh deproteksi reduktif dan carboxybenzylation situ gugus amino, memberikan 2-protectedb-amino-a-trifluoromethyl alkohol 30 dengan> 95% de.

2.4. Pembukaan cincin dari trifluoromethyloxiranes dengan N-nukleofil

Hal ini juga ditetapkan bahwa oksiran mudah mengalami reaksi pembukaan cincin dengan amina primer dan sekunder [31]. Reaksi trifluoromethyloxirane (31) dengan amonia atau dietilamina menghasilkan amino trifluoromethyl alcohols9and 3-diethylamino-1,1,1 trifluoropropan-2-ol, masing-masing [32]. Cincin pembelahan terjadi regioselectively. Amina sekunder tipe 32 dengan lancar bereaksi dengan tersedia secara komersial trifluoromethyloxirane (31) menghasilkan alkohol amino yang diinginkan 33 [33]. Pembukaan cincin dari hasil oxirane di hadapan sejumlah katalitik Iterbium (III) triflat dalam asetonitril dengan regioselectivity lengkap (Skema 14). Contoh biologis yang paling aktif juga disiapkan dalam enansiomer murni (R) - (+) bentuk. Ia juga melaporkan bahwa 31and amonium hidroksida pada suhu ambien menjalani reaksi tiga kali lipat untuk memberikan tris (3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil) amina [34]. Dalam kondisi yang sama, reaksi 2,2-bis (trifluoromethyl) oxirane (34) dan amonia atau amonium hidroksida hasil b-amino-a, abis (trifluoromethyl) etanol sebagai produk utama [35]. Sebagai produk kecil, amina sekunder dengan dua 2-hidroksi-3,3,3,30,30,30 residu hexafluoroisopropyl terbentuk (rasio 5: 1). Yang terakhir adalah produk theonly ketika reaksi dilakukan pada 608C. Reaksi of34with dimetilamina, anilin dan 4-Fluoroaniline, masing-masing, terjadi sudah pada suhu kamar dalam

tidak adanya pelarut, dan mengarah pada yang sesuai Nsubstitutedb-amino-a, bis a (trifluoromethyl) ethanols35in 66- 83% yield [35] (Skema 15).

In situ dihasilkan 34 (2 mol.-equiv.) Bereaksi pada suhu kamar dengan 1 mol.-equiv. dari (R, R) -N, N0-dimethylcyclohexane-1,2-diamin (36) menghasilkan campuran produk mono-disubstitusi 37 (utama) dan disubstituted38 (minor) satu. Pemisahan kedua alkohol amino dicapai oleh sublimasi pecahan diikuti dengan rekristalisasi. Dibatasi rotasi (fluxionality) di 38, hasil dari ikatan hidrogen intramolekul O-H ??? N, diamati di kedua 1 Hand19

F NMR spektrum pada suhu kamar [36] (Skema 16). The oxirane optik aktif (S) -31is sebuah blok bangunan yang menarik untuk persiapan senyawa organofluorine kiral. Sebagai contoh, metilasi awal enansiomer diperkaya (S) -31 (75% ee) dengan pengobatan withn-Buli dan metil iodida diikuti.

oleh aminolysis dari in situ yang dihasilkan (S) -39 dengan (S) -amethylbenzylamine menyebabkan 9: 1 campuran diastereoisomer dengan (S, S) -40as produk utama [37] (Skema 17). Prosedur analog dilaporkan sebagai metode yang sangat baik untuk persiapan rangkaian

optik aktif (> 90% ee) alkohol amino yang berasal dari piperidin, dimulai dengan (S) -39 (kemurnian optik> 99% ee) [38].

Demikian pula, di situ diperoleh (S) -39 terjebak dengan benzofenon dan oxirane dimodifikasi dibelah dengan (R) -a-Methylbenzylamine [39]. Struktur yang diharapkan dari diastereoisomer utama dikonfirmasi oleh kristalografi sinar-X. The oxirane (S) -31with highee-nilai (96%) dibuat dari 1,1,1-trifluoro-3-bromopropanone dalam prosedur dua langkah melalui enantioselektivitas pengurangan borana-dimediasi dengan b chlorodiisopinocampheylborane (DIP-Cl) [40 ]. Reaksi dengan bis kalium (trimethylsilyl) amida atau dietilamina diberikan alkohol optik aktif amino (S) -9 (95% ee) dan (S) -3- (diethylamino) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol (96% ee) [40]. Pendekatan alternatif untuk (S) -9 adalah pembukaan cincin (S) -31with natrium azida dalam etanol dan pengurangan selanjutnya dengan hidrogen lebih Pd / C. Juga dalam kasus ini, kedua tahap reaksi terjadi dengan stereoselektivitas yang tinggi.

The oxirane enansiomer murni (S) -31reacts mudah withNmethylallylamine (41) dalam larutan asetonitril tanpa katalis untuk memberikan stereoselectively yang 'allylic' alkohol amino (S) -42in 90% yield (Skema 18) [41].

Kehadiran Thep-tolylsulfinyl metil tambahan yang melekat pada C (2) dari trifluoromethyloxirane mengatur secara efisien pembukaan regio dan stereoselektif cincin tiga beranggota. Para oksiran tersedia dengan pengobatan yang sesuai dengan trifluoromethylketones diazometana pada suhu kamar [42]. Tergantung pada pelarut, rasio oxirane dan isomer metil vinil eter bervariasi dari 1: 1 (dalam benzena) ke 63: 1 (dalam etanol) dan, dalam semua kasus, (S, R) oxirane -diastereoisomeric dibentuk pada kelebihan tinggi (> 97: 3).

Reaksi oxirane (S, R) -43with benzyl- atau Dibenzylamine dilakukan pada suhu kamar dalam THF dan alkohol amino yang sesuai (S, R) -44were diperoleh dalam hasil yang tinggi [42] (Skema 19). Setelah pengobatan dengan agen khas, bantu sulfinyl telah dihapus dan beragam turunan dari trifluoromethyl amino alcohols45-47were diperoleh.

Konversi Analog dengan residu sulfinylmethyl diganti yang lebih tinggi (CHMe, CHPr, CHPh bukan CH2) dilaporkan oleh kelompok yang sama penelitian [43] dan Ulasan dalam survei baru-baru ini [44] .Selain konversi disajikan inScheme 19, (S, S, R) -48yielded,

setelah pemanasan di xylene mendidih, yang aktif secara optik vinylsubstituted alkohol amino (S) -49in 82% yield [43] (Skema 20).

2.5. Aldehida trifluoromethylation nukleofilik ofa-amino dan keton

Penambahan nukleofilik (trifluoromethyl) trimethylsilane (TMS-CF3, Ruppert-Prakash reagen [45]) ke gugus karbonil yang diikuti oleh desilylation dari adisi awal adalah metode yang kuat dan bersih untuk sintesis alkohol ofa-trifluoromethyl. Dalam prosedur khas, eter anhidrat digunakan sebagai pelarut, dan ion fluoride digunakan sebagai katalis. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa reaksi dapat dilakukan tanpa fluoride dalam DMF / K2CO3 [46a] atau DMSO hanya [46b].

Reaksi TMS-CF3 witha-amino aldehida menawarkan pendekatan yang menarik alkohol tob-amino-a-trifluoromethyl. Sebagai contoh, N-dilindungi a-amino aldehida 51, yang disusun oleh pengurangan Weinreb-amides50, diobati dengan TMS-CF3 di hadapan tetrabutilamonium fluorida (TBAF) dan, setelah hidrolisis asam, alkohol amino 52 diperoleh di 40-50% yield [47] (Skema 21). Urutan reaksi yang sama diterapkan dalam kasus Boc-protectedL-fenilalanin [11a]. Yang diperoleh trifluoromethylated alkohol amino diidentifikasi sebagai campuran dari dua diastereoisomer.

Prosedur dua langkah untuk sintesis seri lain dari N protecteda-amino aldehida diuraikan inScheme 22 [48]. Ester53was asam amino TheNprotecteda-dikurangi menjadi alkohol dan yang kedua adalah selektif teroksidasi to54. Penambahan TMS-CF3 dilaporkan terjadi diastereoselectively dan alkohol amino 55 akhirnya diperoleh, setelah pengurangan / deproteksi, sebagai 4,5: 1 campuran diastereoisomer mendukung of55.

Serangkaian N enansiomer murni, N-dibenzil-a-amino aldehydes56 (R = alkil atau aril) digunakan untuk reaksi dengan TMS-CF3 untuk menguji pengaruh substituen R pada hasil stereokimia reaksi [21] (skema 23). Sedangkan dalam kasus gugus alkil rasio anti / syn-21awas antara 84:16 dan 62:38, yang derivative56 phenylglycinal (R = Ph) memberikan 46:54 campuran theanti / syn-isomer.

The pureanti-21awas dimodifikasi oleh penggantian kelompok theNbenzyl oleh Me2, ET2, (CH2) 4 dan - (CH2) 5-, masing-masing, untuk mendapatkan serangkaian senyawa yang diuji sebagai katalis reaksi Reformatzky enantioselektivitas [49 ]. Dimulai dengan L-isoleusin, N, N-dimethylisoleucine metil ester disiapkan dalam prosedur dua langkah. Penurunan berikutnya dan Swern oksidasi, diikuti oleh pengobatan dengan TMS-CF3 dan diberikan yang anti dan syn-isomer dari type21ain 37 dan 7% hasil, masing-masing.

Prosedur analog dimulai dengan metil N-benzil Lprolinate (57) menghasilkan campuran jumlah yang sebanding dari alkohol amino isomer 58/580, yang, setelah pemisahan, yang debenzylated untuk memberikan 59 dan 59

0 [49] (Skema 24). Akhirnya, ini alkohol amino diubah menjadi turunannya kemudian-metil. The prolinal N-Boc dilindungi bereaksi dalam kondisi yang khas dengan TMS-CF3 menghasilkan campuran (rasio 1: 1,2) (TBAF, THF kering, 08C ke kamar temp.) Dari yang sesuai alkohol amino

diastereoisomer 27 (Skema 12), analog dengan 58 dan 580, yang dengan pengobatan dengan asam trifluoroasetat di CH2Cl2were dikonversi

ke 59 dan 590 [50].

Sebaliknya toa-amino aldehida, reaksi TMS-CF3withaamino keton hanya hampir dipelajari. Dalam laporan yang sangat baru-baru ini, senyawa 60, yang berasal dari 5-amino-4-oxohex-2-enoate, digambarkan untuk bereaksi dengan TMS-CF3inN, asetamida N-dimetil (DMA) di hadapan logam alkali karbonat. Dengan kondisi tersebut desilylation terjadi secara spontan, dan yang diinginkan trifluoromethylated 61was produk yang diperoleh dengan hasil yang adil [51] (Skema 25).

Perlu disebutkan bahwa reaksi berlangsung chemoselectively di kelompok keto. Dimulai dengan enansiomer murni 60, campuran syn dan anti-diastereoisomer diisolasi, dan nilai-nilai de untuk 61 bervariasi antara 61 dan 83% tergantung pada kondisi reaksi. Kehadiran aditif kiral (Binol) tidak mempengaruhi nilai de. Keton 62 (R 1 = Bz atau Boc), berasal dari prolin, bereaksi dengan TMS-CF3 dalam DMSO di hadapan CsF pada suhu kamar menghasilkan, setelah desilylation dengan TBAF di THF, campuran diastereoisomer dari trifluoromethylated prolinol sesuai 63 [52 ] (Skema 26). Rasio dari diastereoisomer ditentukan oleh

19 F NMR spektroskopi untuk ca. 1: 1.

2.6. Trifluoromethylation nukleofilik derivatif ofa-iminocarbonyl

Reaksi keton TMS-CF3witha-imino menawarkan akses mudah ke yang sesuai alkohol amino trifluoromethylated. Namun, sama dengan-amino keton, kelas ini substrat dieksplorasi untuk memperpanjang terbatas, hanya. Mono imina 64,

berasal dari Camphorquinone, mudah tersedia dan stabil dalam kondisi standar. Trifluoromethylations nukleofilik dari 64 berjalan mulus pada suhu kamar dalam dimetoksietana (DME) dengan cara kemoterapi dan diastereoselektif. itu

19 F NMR spektrum produk kotor menegaskan pembentukan diastereoisomer tunggal 65 dalam semua kasus yang diteliti [53] (Skema 27).

Desilylation mengarah ke alcohols66was imino dicapai dengan pengobatan dengan NaBH4in etanol mendidih. Dengan kondisi tersebut, ikatan C55N tidak berkurang dan hanya pengurangan dengan DIBALH menyebabkan theexo, exo-isomer dari alkohol a-trifluoromethylated amino 67in cara diastereoselektif. Penelitian dilakukan dengan monoimines64bearing alkil atau aril residu di N-atom.

Imino keton tipe 68, yang merupakan senyawa yang cukup labil diperoleh dari hidrat 2-aril-2-oxoethanol (hidrat arylglyoxal) dan amina primer, bereaksi dengan mudah dengan TMS-CF3 dengan chemoselectivity lengkap untuk membeli theo-silylated a-trifluoromethyl alkohol 69 di tinggi hasil [54] (Skema 28). Biasanya, reaksi dilakukan di DME / CsF, namun hasil yang sebanding diperoleh di DMF / K2CO3 atau DMSO tanpa aditif apapun. Berbeda dengan hasil adisi 65, pengobatan 69 dengan NaBH4 dalam etanol pada suhu kamar dipimpin langsung kepada alkohol amino 70.

Senyawa 71, lakton yaitu-imino, mengandung fragmen struktur dari karbonil turunan-imino. Mereka bereaksi dengan TMS-CF3in THF di 08C di hadapan aktivator, dan produk-produk yang sesuai 72 diperoleh secara eksklusif [55]

(Skema 29). Yang terakhir diubah amino alkohol 73 oleh pengobatan dengan LiBH4 di THF. Hidrogenolisis berikutnya, Bocprotection, dan deproteksi asam menyebabkan hidroklorida anti-diastereoisomer 74in cara diastereoselektif. dalam sebuah

pendekatan alternatif, lakton imino 71were stereoselectively terhidrogenasi andn-benzylated untuk memberikan yang sesuai disubstitute cis-da amino lakton 75. Trifluoromethylation diikuti oleh pengobatan dengan NaBH4in metanol / air memberikan diastereoisomer 76, yang akhirnya diubah menjadi syn-74.

The enatiomerically pureb-amino alcohol77derived dari (+) - pulegon adalah tambahan yang berguna untuk prosedur tahapan yang sangat diastereoselektif diterapkan untuk persiapan ofa-hidroksi aldehida [56]. Kondensasi 77with derivatif glioksal (R = alkil, aril)

menyebabkan produk antara 78, yang, setelah pengobatan dengan TMS-CF3and TBAF, dikonversi menjadi alkohol trifluoromethyl 79 dengan diastereoselectivities antara 11: 1 dan> 50: 1 [57]

(Skema 30).

Reduksi selektif dengan AlH3in THF mengakibatkan pembelahan C, O ikatan aminoacetal untuk give80. Akhirnya, penghapusan tambahan dengan pengobatan dengan pyridinium klorokromat (PCC) yang diikuti oleh NaOH diberikan alkohol N-benzylamino 81in

hasil yang sangat baik [57].

2.7. Petasis reaksi 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropanal

Pendekatan multi-langkah menarik untuk beragam alkohol b-amino-atrifluoromethyl menawarkan Petasis reaksi [58] dengan 2 hidroksi-3,3,3-trifluoropropanal (83), asam boronat dan amina sekunder [59] (Skema 31). Kunci senyawa 83 disintesis melalui penambahan

nukleofilik TMS-CF3 ke aldehida sinamat, ozonolysis berikutnya dan pemeriksaan khas dengan dimetil sulfida. Hebatnya, Reaksi Petasis mengarah ke 84 terjadi dengan Diastereoselektivitasnya tinggi.

Dalam perpanjangan penelitian, enansiomer diperkaya (R) -dan (S) -83 disiapkan dan digunakan untuk reaksi dengan Dibenzylamine dan 2-bromo-2-phenylvinyl asam boronat. Hasil terbaik dengan Diastereoselektivitasnya hampir selesai diperoleh dalam 1: 4 campuran metanol dan diklorometana tanpa pemurnian kromatografi dari hydroxyaldehyde83 menengah, yang mengarah ke produk 84 (R1 = R2 = Bn, R3 = Ph (Br) C55CH2) witheevalues sampai 92%.

2.8. reaksi lain-lain

Beberapa metode yang kurang umum untuk persiapan OFB-amino-atrifluoromethyl alkohol dari CF3 mengandung bahan awal juga dikenal. Dalam satu kasus, etil asetat trifluoroasetil (85) diubah menjadi theo-dilindungi 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic

acid 86 [60] (Skema 32). Ini antara direaksikan dengan difenil phosphorazidate (DPPA) di hadapan Et3N dan benzil alkohol yang menghasilkan alcohol87 amino dilindungi.

Protokol yang disajikan digunakan untuk konversi dari 2-alkil-4,4,4-trifluoro-3 hydroxybutanoates, yang dapat diakses melalui LDA-dimediasi penambahan aldol dari asam karboksilat dengan fluoral. Dalam kasus kedua, konversi eter tak jenuh

88 ke 91was alkohol amino dicapai melalui awal Sharpless dihydroxylation untuk memberikan 89, transformasi ke azida 90, pengurangan kelompok Azido, dan in situ Boc-perlindungan gugus amino [61] (Skema 33). Senyawa 91 selanjutnya berubah menjadi alkohol amino 92 dan akhirnya ke asam amino trifluoromethylateda-93.

Pemanasan bis (trifluoromethyl) carbinols94a-bin sistem dua fase toluena dan 20% berair NaOH, dengan adanya tetrabutilamonium fluorida (TBAF) sebagai katalis, dilaporkan menghasilkan Pyrrolidine 96A (n = 1) dan piperidin 96b (n = 2) dalam memuaskan hasil yang baik (50-90%) [62] (Skema 34). Kursus reaksi dijelaskan melalui pembentukan awal oksiran 95 dan siklisasi berikutnya oleh substitusi nukleofilik intramolekul. Protokol analog diterapkan untuk sintesis percobaan yang sesuai tujuh beranggota azepine berasal alkohol amino (n = 3) gagal. Dalam sebuah eksperimen tambahan, penampilan oxirane antara turunan 95 meyakinkan terbukti. Dengan demikian, reaksi mengikuti mekanisme dua-langkah melalui

Pembentukan oxirane urutan pembukaan cincin / oxirane.

Enansiomer diperkaya (R) - (?) - 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-phenylpropan-2-ol (3b) disiapkan melalui sintesis 3-langkah dimulai dengan (R) - (?) - asam 2-hidroksi-3,3,3-trifluoro-2-phenylpropanoic (97) (Skema 35), dan kemurnian optik terbukti dengan spektroskopi NMR

dengan kompleks europium kiral [63]. Diol optik aktif (S) -100can dibuat dari 3,3,3-trifluoropropene dengan osmium-katalis dihydroxylation asimetris dengan adanya phthalazine dan pirimidin ligan [64]. Reaksi berikutnya (S) -100with sulfuryl klorida dengan adanya imidazol mengarah ke 1,3,2-dioxathiolane101, yang setelah pengobatan dengan benzylamine dan in situ dilakukan hidrolisis asam memberikan enantioselectively amino alkohol (S) -102in 75% yield (Skema 36).

Metode yang sama diterapkan untuk menghasilkan yang sesuai CCl3-analog. A yang sangat diastereoselektif reaksi aldol asimetris diuraikan untuk sintesis trifluoromethylated treonin dan analog asam amino [65]. The monochiral Schiff dasar-Ni (II) complex104, yang mudah diakses dari (S) -ortho- [N- (N-benzylprolyl) amino] benzofenon (103) dan glisin, bereaksi dengan trifluoromethylketones di hadapan 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ena (DBU) untuk menghasilkan aldol aduk 105 dengan tinggi Diastereoselektivitasnya baik (de 95 sampai> 98%). Hidrolisa menyebabkan asam amino (2S, 3S) -106and yang auxiliary103in kiral hasil kimia yang sangat baik (Skema 37).

3. Aplikasi OF B-amino-a-trifluoromethyl alkohol dalam sintesis organik

3.1. Transformasi OFB-amino-a-trifluoromethyl alkohol menjadi asam karboksilat trifluoromethylated dan heterocycles transformasi Beragam alkohol amino yang dijelaskan dalam Bagian 2 dikenal dan mereka menyebabkan baik linear atau produk siklik. Dengan demikian, dalam kasus amino alkohol dilindungi 91, dehidroksilasi dengan metode Barton-McCombie dan debenzylation diberikan aminoalcohol 92, yang, setelah oksidasi dengan Jones reagen, memberikan enansiomer purea-amino acid derivative93 [61] (Skema 33).

Mesylation dari 61 untuk give107 dan pengobatan selanjutnya dengan dimethylzinc atau metil magnesium klorida dengan adanya tembaga (I) atau tembaga (II) garam menyebabkan thea-metil-b, g-tak jenuh ester (Z) - dan (E) -108 [51] (Skema 38). Produk utama (Z) -108 dibentuk dengan Diastereoselektivitasnya rendah (20-86% de) maka minor (E) produk -configured (88-99% de). Alkylations analog dilakukan dengan senyawa organik seng lainnya.

Compound109, yaitu etil 2-dibenzylamino-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate, setelah tosylation dan basis-diinduksi eliminasi diubah menjadi (Z) -tapi-2-enoate 110 [22] (Skema 39).

Debenzylation of109 diikuti oleh benzoilasi dua kali lipat dan eliminasi sesuai toScheme 39afforded dengan correspondingNbenzoyl turunan dari tipe 110, yang digunakan untuk cyclopropanation dengan diazometana. Di sisi lain, berusaha cyclopropanation dengan dimetil sulfoxonium methylide tiba-tiba memberikan 4,5-dihidro-4- (2,2,2 trifluoroethyl) -1,3-oxazole-4-karboksilat [22].

Serangkaian 4,5-dihidro-1,3-Oxazole dari type112was diperoleh dari alkohol amino 14 (Skema 6) melalui cinnamoylation ke 111 dan pengobatan selanjutnya dengan POCl3 dalam toluena pada 958C [15] (Skema 40). Banyak konversi dari-trifluoromethylated b alkohol amino ke dalam sesuai 1,3-oxazolidin-2-ones113 dilaporkan. Mereka dilakukan melalui karbonilasi dengan fosgen [24,66], trifosgen [21], dan karbonildiimidazol [51], masing-masing, atau melalui basis-diinduksi 1,5-siklisasi derivatif correspondingNBoc dilindungi [19,25,55] (skema 41). Terlepas dari metode yang diterapkan, alkohol anti-amino menyebabkan cis-4,5-Disubstituted produk dan syn-isomer ke oksazolidinon trans-Disubstituted.

Karbonilasi dari trifluoromethylated 67a alkohol amino dengan bornane kerangka oleh pengobatan dengan fosgen, yang mengarah ke oksazolidinon 114, terbukti orientasi exo kedua hidroksil dan gugus amino [53] (Skema 42).

Siklisasi alkohol amino 70 (Skema 28) dengan formaldehida, thionylchloride atau dichlorophenyl fosfan menyebabkan pembentukan derivatif trifluoromethylated 1,3-oxazolidine115, 1,2,3-oxathiazolidine 116, dan 1,3,2-oxazaphospholidine 117, masing-masing [66] (Skema 43). Di sisi lain, pengobatan dengan 70 Ph3PCl2 di mendidih asetonitril di hadapan triethylamine memberikan aziridines118 sesuai. Akhirnya, reaksi 70 dengan oksalil klorida diberikan 1,4-oxazidine-2,3-dione119.

Amino tak jenuh alcohols6awere terhidrolisis dan insitu membentuk g-amino-b hidroksialkil trifluoromethyl karbonil compounds120underwent spontan siklisasi dan dehidrasi yang menyebabkan 3-trifluoromethyl pyrrols121 [7e] (Skema 44).

3.2. Persiapan peptidomimetics dan senyawa biologis aktif lainnya

Ini adalah fakta mapan bahwa kelompok trifluoromethyl signifikan dapat meningkatkan aktivitas biologis senyawa organik dan, oleh karena itu, produk trifluoromethylated adalah bunga yang tinggi dalam ilmu kehidupan [67]. Secara umum, kelompok trifluorometil diakui sebagai pharmacophore penting menampilkan peran kunci dalam modulasi aktivitas biologis senyawa dipelajari, misalnya kemampuan dan aktivitas agonis dari ligan reseptor glukokortikoid [68] yang mengikat. Berkenaan dengan sifat elektrostatik, kelompok trifluorometil dievaluasi sebagai setara dengan gugus fenil [69]. Oleh karena itu, trifluoromethylated-b amino alkohol dapat dianggap sebagai senyawa yang secara struktural meniru ahydroxy-b-Phenylethylamine, juga dikenal sebagai b-agonis dan / atau b-antagonis.

Untuk alasan ini, alkohol b-amino-a-trifluoromethyl adalah blok bangunan yang sangat menarik untuk sintesis senyawa biologis aktif. Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, hanya ada beberapa contoh yang diketahui, misalnya 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-phenylpropan-2-ol, yang menunjukkan aktivitas biologi tanpa kimia modifikasi [7a]. Contoh lain menawarkan serangkaian N- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzil] -N- (3-phenoxyphenyl) trifluoro-3

aminopropan-2-ols tipe 33 (Skema 14), yang poten dan reversibel menghambat protein Transfer ester kolesterol (CETP) [33] .Dalam kebanyakan kasus, alkohol amino diubah menjadi amida dan akhirnya dioksidasi menjadi keton trifluoromethylated.

Serangkaian besar karboksamida dan sulfonamide dari type122 and123, masing-masing, yang berasal dari amino alkohol 3c (Skema 2), diuji sebagai agonis glukokortikoid non-steroid [7d]. Dalam beberapa kasus, analog aril dari type124 juga diselidiki.

Campuran alkohol amino diastereoisomer 59 dan 59

0 (Skema 24) diperlakukan dengan sulfonil klorida yang berasal dari isatin, dan sulfonamid diastereoisomer 125 diperoleh reby yang dievaluasi untuk potensi caspase-hambatan mereka

The jenuh amino dilindungi alkohol 126 berasal dari 6 (Skema 3) dihidrolisis ke aldehida yang sesuai, yang kemudian dioksidasi dan dideproteksi menghasilkan akhirnya-4-amino-3-hydroxybutanoic 3-trifluoromethyl asam (127) sebagai rasemat sebuah [7c] (skema 45).

Kedua, amino alcohols6and acid127 karboksilat, yang memutuskan untuk memberikan enansiomer murni. Asam karboksilat 127 diakui sebagai turunan b-hidroksi-b-trifluoromethyl asam gaminobutyric (GABA).

The syn / alkohol anti-amino 21d (R = PhCH2CH2) (Skema 11) dipisahkan dan, setelah deproteksi, diubah menjadi campuran diastereoisomer dipeptida seperti produk 128 [25]. Pemisahan kromatografi menyebabkan keempat diastereoisomer murni dari, yang diuji sebagai inhibitor leukosit elastase manusia. Trifluoromethyl keton tipe 130 yang berisi kerangka bcarbolinone diuji sebagai potensi inhibitor non-peptidic leukosit manusia elastase [70]. Langkah utama sintesis mereka adalah oksidasi fragmen alkohol sekunder di 129 berasal dari starting trifluoromethylated alkohol amino (Skema 46). Oksidasi ini dilakukan dengan menggunakan protokol Pfitzner-Moffatt dimodifikasi. Akhirnya, dehidrogenasi dengan dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) menyebabkan molekul target.

Strategi serupa dengan oksidasi aa-trifluoromethyl fragmen alkohol yang mengarah ke kelompok trifluoroasetil digambarkan dalam berbagai laporan tentang persiapan peptidomimetics trifluoroasetil. Mereka diuji sebagai renin inhibitor [60], inhibitor leukosit manusia elastase [11a, 12], Metallo-blactamase inhibitor [47b], serin protease inhibitor [10], inhibitor protease dari cytomegalovirus manusia [11b], plasma manusia kallikrein [48], dan SARS-CoV 3CL protease [11d]. Dalam tulisan lain, keton trifluorometil peptidil diselidiki sebagai penghambat elastase babi pankreas, neutrofil elastase manusia, dan tikus dan neutrofil manusia cathepsin G [20]. Para oxidiations dari a-trifluoromethyl alkohol residu ke fungsi trifluoroasetil dilakukan dengan menggunakan protokol yang berbeda, seperti Dess-Martin oksidasi periodinane, Swern dan reaksi Pfitzner-Moffatt serta oksidasi kalium permanganat

dalam kondisi berair dasar. Penggabungan a-trifluoromethyl-b amino alkohol ke dalam peptidomimetics juga dilakukan dengan menggunakan metodologi fase padat [11b, c].

3.3. Aplikasi dalam sintesis stereocontrolled

Alkohol enansiomer pureb-amino-a-trifluoromethyl jenis (S) -131turned menjadi ligan yang lebih efisien untuk penambahan enantioselektif dari dietilseng untuk benzaldehida dari analog non-fluorinated [38,71]. The ee-nilai meningkat hingga> 90% (sekitar 45% dengan analog non-fluorinated) dengan meningkatnya konsentrasi ligan.

Dengan pengobatan dengan bis (iodomethyl) zinc (ICH2) 2Zn dalam larutan diklorometana (-58C, 1 h (reaksi Simmons-Smith), yang 'allylic' alkohol amino (S) -42b (Skema 18) mudah mengalami cyclopropanation untuk memberikan 132in 86 yield% dan dengan Diastereoselektivitasnya sangat tinggi (> 99%). Percepatan hasil laju reaksi dari efek penarik elektron dari trifluoromethylated alkohol amino tambahan [41].

Serangkaian alcohols133-134 berbeda substituteda-trifluoromethyl-b-amino diterapkan sebagai ligan kiral dalam penambahan enantioselektivitas dari reagen Reformatzky untuk benzaldehida dan penambahan dietilseng toN- (diphenylphosphinoyl) imina dari benzaldehida [49].

Dalam reaksi pertama, theee-nilai bervariasi antara 39 dan 86%, dan hasil terbaik (hasil kimia 89%) diperoleh with133 sebuah (R1 = R2 = Et). Reaksi dengan dua diastereoisomer of134 menyebabkan produk enansiomer dengan hasil yang sebanding dan eevalues. Dalam penambahan dietilseng untuk ikatan imina, hasilnya lebih baik, misalnya dengan 133c (R = t-Bu), ee-nilai 95% diperoleh.

Kompleks alcohol3a amino (Skema 1) dengan Cu2 +, Ni 2+, dan Co 2+ diperoleh dan stoikiometri mereka ditentukan sebagai 2: 1 [4e].

The kiral terfluorinasi diamino-diol 38 (Skema 16) bereaksi lancar sebagai proligand dengan Zr (CH2Ph) 4and Ti (OiPr) 4forming yang sesuai (dialkoksi) zirkonium dan (dialkoksi) kompleks titanium. Kompleks zirkonium kationik diuji sebagai katalis yang efisien baru untuk polimerisasi regioselective dari 1-heksena [36].

4. Kesimpulan

Hasil summerized dalam review bukti hadir bahwa b amino-a-trifloromethyl alkohol merupakan subclass penting dari alkohol amino vicinal. Kehadiran kelompok trifluomethyl memungkinkan eksplorasi mereka dalam sintesis molekul yang lebih kompleks dengan sifat khusus. Di sisi lain, baik, theamino dan gugus hidroksi dapat dengan mudah diubah menjadi kelompok-kelompok fungsional lainnya. Penting khusus adalah kenyataan bahwa banyak alkohol trifluoromethylated dapat disiapkan dalam enantio- dan diastereomerically murni dari. Untuk itu, mereka

menjanjikan zat untuk reaksi stereocontrolled. Namun, eksplorasi mereka di bagian sintesis organik terbatas pada beberapa kasus saja.

Demikian pula, sintesis heterocycles baru melalui reaksi selektif OH atau NH2group hampir tidak diketahui. Penggabungan alkohol b-amino-a-trifluoromethyl ke

tulang punggung peptidomimetics, dan oksidasi pada akhirnya lebih lanjut dari fungsi alkohol sekunder dengan kelompok trifluoroasetil, menghasilkan peningkatan yang luar biasa dari kegiatan biologis dari produk yang diperoleh. Review disajikan melengkapi survei pada sintesis dan aktivitas biologis alkohol struktural similarb-amino b-fluoroalkil diterbitkan pada tahun 1999 [72].

Ucapan Terima Kasih

Para penulis mengucapkan terima kasih kepada Kementerian Polandia untuk Sains dan Pendidikan Tinggi untuk hibah (Grant # N N204 130.335) (GM dan EO), dan dukungan keuangan oleh F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, yang gratefullyacknowledged (HH)