Sebuah Meta Analisis Magnesium untuk Tetanus RingkasanStudi terkontrol menunjukkan bahwa magnesium sulfat mengontrol kejang pada pasien tetanus. Kami melakukan meta-analisis dari percobaan terkontrol yang membandingkan magnesium sulfat dengan plasebo atau diazepam untuk pengobatan pada pasien tetanus. Kami mencari uji klinis dari registry PubMed, Scopus, Embase dan Cochrane. Tiga studi memenuhi kriteria inklusi, yang terdiri dari 275 peserta (199 pasien laki-laki, 72,4%). Magnesium sulfat tidak mengurangi angka kematian, risiko relatif (IK95%): vs plasebo, 0,80 (0,41-1,58); vs diazepam, 1,11 (0,70-1,75). Data pada durasi total tinggal di unit perawatan intensif, jumlah hari rawat dan kebutuhan dukungan ventilasi saling bertentangan dan penyatuan hasil tidak dapat dilakukan karena perbedaan metodologi tiap percobaan. Percobaan yang lebih terkontrol diperlukan untuk menilai efek dari magnesium sulfat dalam mengurangi ketidakstabilan otonom, kejang, durasi lama perawatan di unit intensif dan lama rawat di rumah sakit dan kebutuhan ventilasi mekanik.Vaksinasi yang efektif telah mengurangi kejadian tetanus tahunan di seluruh dunia dari sekitar 110.000 kasus pada tahun 1980 menjadi sekitar 9.600 tahun 2010 [1]. Meskipun demikian, tetanus tak bisa dipungkiri bahwa tetanus memiliki angka kematian dan morbiditas yang tinggi [2].Tetanus umumnya disebabkan oleh basil anaerobik gram positif Clostridium tetani. Basil ini menghasilkan spora yang bertahan di kotoran hewan, tanah, kondisi lingkungan yang buruk dan dalam jaringan manusia normal. Spora berkecambah dan menghasilkan dua racun; tetanospasmin dan tetanolysin [3]. Bakteri ini tidak invasif, namun tetanospasmin yang didistribusikan dalam tubuh melalui darah dan limfatik, menjadi terinternalisasi di persimpangan neuromuskular diikuti oleh transportasi retrograde ke sitosol neuron motorik. Hal ini mengganggu fungsi inhibisi neuron yang sinaps dengan neuron motorik, menyebabkan kontraksi tetanik pada otot baik secara agonis maupun antagonis dalam merespon rangsangan sensorik. Antitoksin tidak efektif melawan tetanus. Sinapsis baru dan terminal saraf baru harus membentuk dan mengambil alih fungsi penyakit sebagai gambaran klinis mundur. Praktek klinis untuk tetanus dapat diperpanjang.Pengobatan penegakan tetanus meliputi: sedasi dan paralisis untuk mengendalikan kejang, disfungsi otonom dan untuk menghindari kelelahan; debridement dari sumber infeksi dan pengobatan antibiotik; netralisasi peredaran toksin beredar; dan observasi dan terapi suportif.Empat meta-analisis dari pengobatan tetanus telah diterbitkan. Dua dari meta-analisis tersebut berasal dari imunoglobulin anti-tetanus intramuskular vs intratekal [4, 5], satu lagi adalah vitamin C [6] dan satu sisanya adalah diazepam [7]. Magnesium sulfat telah digunakan untuk mengendalikan kejang otot di tetanus sejak awal abad lalu [8]. Penggunaannya menjadi populer dengan adanya laporan mengenai kontrol yang lebih baik pada kejang otot dan gejala otonom di beberapa rangkaian kasus [9, 10]. Magnesium antagonises kalsium, menyebabkan vasodilatasi, blokade presinaptik neuromuskular dan pencegahan pelepasan katekolamin [11]. Ia juga memiliki sifat antikonvulsan. Sedasi dengan benzodiazepin dapat menunda penghentian ventilasi dan mempromosikan ventilator-terkait pneumonia. Beberapa penulis menyarankan bahwa magnesium sulfat hampir menghilangkan kebutuhan untuk ventilasi buatan [10], karena mengendalikan kejang dengan baik, sedangkan yang lain masih dipertanyakan [12].Penelitian ini secara sistematis mengulas bukti dari percobaan acak terkontrol, pada pasien dengan tetanus, efek intravena magnesium sulfat pada: kematian; durasi kejang, ventilasi, lama perawatan intensif dan lama tinggal di rumah sakit; serta stabilitas otonom.MetodeTujuan kami adalah untuk menyertakan uji coba terkontrol secara acak atau non-acak. Kami mencari artikel percobaan klinis yang relevan dari registri PubMed, Embase, Scopus dan Cochrane. Kami mencari di PubMed dengan kata kunci 'tetanus' dalam abstrak dan 'magnesium sulfat dalam bidang apapun, tanpa pembatasan bahasa atau waktu. Kami membuat penyesuaian ini sesuai dengan strategi pencarian untuk database lainnya.Kami membaca semua abstrak secara independen, mengidentifikasi artikel kunci dengan konsensus. Tergantung pada abstrak, artikel digolongkan sebagai 'ya' (memenuhi kriteria inklusi), 'tidak' (tidak memenuhi kriteria inklusi) dan 'diragukan'. Penulis membaca artikel penuh dalam kategori 'diragukan' dan menghubungi penulis asli ketika artikel itu dalam bahasa lain selain bahasa Inggris dan ketika ada terjemahan yang tersedia.Kami menganalisis data dengan Review Manager 5.1 [13]. Kami melaporkan data dikotomis sebagai risiko relatif, RR (IK95%) dan perbedaan data kontinu sebagai rata-rata. Kami menggunakan model random-efek untuk kematian dan model fixed-efek untuk hasil lainnya. Kami mendefinisikan signifikansi statistik sebagai nilai p 45 kg dan 1,5 g/hr jika 45 kg.

Kelompok plasebo; anhidrat glukosa 5% dalam air (tarif infus seperti di atas).

Semua pasien menerima perawatan yang digariskan dalam dua studi lainnya, tetapi juga menerima iv diazepam dan pipecuronium untuk mengendalikan kejang otot yang diperlukan. Ketika dosis diazepam melebihi 100 mg/hr, iv midazolam digunakan.

Penelitian oleh Thwaites et al. adalah penelitian yang dilakukan dengan risiko rendah bias. Penelitian ini dialokasikan pada pasien baik dengan pengobatan atau plasebo secara acak, dengan alokasi penyembunyian yang memadai. Penelitian tersebut merupakan adalah studi double-blinding. Studi Osalusi et al. juga memiliki risiko rendah bias, alokasi acak dan prinsip blinding untuk analisis juga dipertahankan [15]. Penelitian oleh Ali et al. beresiko tinggi bias alokasi tetapi juga merupakan studi acak, tapi tidak ada blinding [17]. Gambar 2 merangkum risiko bias dari masing-masing studi.Gambar 2. Ringkasan Risiko Bias: ulasan penilaian penulis tentang setiap resiko bias item untuk masing-masing studi yang termasuk dalam review [(+) risiko rendah, (-) berisiko tinggi, resiko tidak jelas (?)].Magnesium tidak menurunkan angka kematian (Gbr. 3). Tidak ada perbedaan dalam hasil bila dihitung dengan model efek-tetap atau efek-acak. Semua penelitian melaporkan lama rawat inap, baik di ICU, rumah sakit, atau keduanya, tapi kami tidak dapat melakukan pooling atas data ini. Thwaites et al. menemukan bahwa dibandingkan dengan plasebo magnesium tidak mengubah lama rawat di ICU atau rumah sakit, dengan rata-rata perbedaan (IK95%): 0,5 hari (2,1 sampai -3,1) dan 2,0 hari (1,1 sampai -5,1). Dibandingkan dengan diazepam, Ali et al. melaporkan bahwa magnesium mempersingkat lama rata di ICU 16,4 hari (13,3-19,5). Osalusi et al. melaporkan bahwa magnesium mengurangi lama tinggal di rumah sakit pada pasien yang selamat selama 3,2 hari (0,2-6,2) dibandingkan dengan diazepam.Gambar 3. Plot forest dari perbandingan magnesium sulfat vs kelompok sulfat non-magnesium, dengan kematian sebagai outcome (bar horizontal menunjukkan IK95%).Dibandingkan dengan plasebo, magnesium tidak mengubah tingkat ventilasi: risiko relatif 0,92 (0,79-1,06), p = 0,29 [13]. Kemungkinan ventilasi berkurang pada pasien yang diobati dengan magnesium, dibandingkan dengan diazepam: risiko relatif 0,33 (0,13-0,84), p = 0,001.Kita tidak bisa mengumpulkan data tentang ketidakstabilan otonom dan kejang otot, penulis yang berbeda telah menggunakan cara berbeda untuk menilai ketidakstabilan otonom dan kejang otot tersebut. Thwaites et al. melaporkan tindakan pengganti kontrol kejang yang sulit untuk ditafsirkan, terutama karena beberapa hal yaitu sebagian menyukai plasebo (konsentrasi creatine kinase lebih rendah) dan beberapa menyukai magnesium (menggunakan midazolam dan pipecuronium rendah). Beberapa penanda pada ketidakstabilan otonom menunjukkan perbaikan dengan magnesium (denyut jantung), sedangkan yang lain tidak (rata-rata tekanan darah arteri dan suhu). Kadar kalsium serum secara signifikan lebih rendah pada kelompok magnesium, namun relevansinya tidak dapat ditafsirkan berkaitan dengan ketidakstabilan otonom karena magnesium sendiri menurunkan kalsium serum. Kami tidak bisa menafsirkan frekuensi kejang dalam penelitian Osalusi et al., sebab mereka tidak melaporkan tingkat keseluruhan pada kelompok magnesium dan diazepam, tidak melaporkan tingkat kejang pada periode waktu yang berbeda (untuk sebagian besar tidak ada perbedaan ). Osalusi et al. tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada durasi kejang. Ali et al. melaporkan tidak ada perbedaan dalam penghentian kejang, tetapi tidak menentukan apa arti dari ketidak perbedaan tersebut, sementara itu mereka tidak secara benar menghitung signifikansinya, perbedaan yang tidak signifikan dalam tingkat kejang yang tak terkendali (18/06 vs 4/18).DiskusiMeta-analisis ini menunjukkan bahwa tidak ada bukti yang menyatakan bahwa magnesium sulfat menunjukkan perubahan mortalitas pada pasien dengan tetanus. Apakah itu mengubah durasi total tinggal di ICU atau lama inap di rumah sakit tidak diketahui sebagai hasil dari konflik studi yang berbeda.Tetanus telah menjadi penyakit yang sangat langka dan oleh karena itu sulit untuk melakukan uji coba cukup besar untuk menunjukkan efektivitas strategi pengobatan. Oleh karena itu, meta-analisis data dari uji coba yang lebih kecil memberikan informasi yang berguna tentang efek strategi pengobatan yang berbeda. Namun, variasi pada desain studi mempengaruhi validitas kesimpulan meta-analisis.Magnesium sulfat dalam overdosis dapat menyebabkan hipotensi, aritmia dan paralisis dengan depresi pernapasan. Selama terapi, kadar magnesium sulfat serum harus dipantau dan dipelihara pada tingkat 2-4 mmol/l [19]. Bukti klinis overdosis magnesium dinilai dengan hilangnya refleks patella, depresi pernafasan, hipotensi dan hipokalsemia [20]. Percobaan terkontrol dan uji coba terkontrol telah menunjukkan bahwa magnesium sulfat adalah obat yang aman untuk digunakan dalam menegakkan tetanus pada jendela terapeutik jika tindakan pencegahan ini diamati.Secara keseluruhan angka kematian lebih rendah pada studi yang dilakukan oleh Thwaites et al. dibandingkan dengan Ali et al. dan Osalusi et al. masing-masing: 14,9% vs 52,8% dan 45,2%. Tetanus muncul kurang parah dalam studi oleh Thwaites et al., dengan skor tingkat keparahan 3/46, sedangkan tetanus di hampir setengah pasien di studi Osalusi et al. tergolong parah, sesuai dengan sistem penilaian Ablett. Ali et al. tidak melaporkan keparahan tetanus.Thwaites et al. menitrasi magnesium konsentrasi serum, tetapi tidak sesuai dengan respon klinis. Dalam uji coba terkontrol, infus magnesium sulfat yang dititrasi sesuai dengan respon klinis [10, 12, 18]. Pengaruh magnesium mungkin berbeda ketika dititrasi dengan target yang berbeda.Penelitian harus menentukan apakah magnesium sulfat merubah: tingkat ventilasi buatan; lama rawat di ICU dan rumah sakit; tingkat keparahan dan ketidakstabilan otonom; serta frekuensi dan intensitas kejang. Kami menyarankan bahwa uji coba tersebut harus membandingkan tiga kelompok: magnesium sulfat; plasebo; dan diazepam. Tingkat keparahan tetanus harus dinilai, dengan menggunakan langkah-langkah standar, pada perekrutan sehingga hubungan antara tingkat keparahan dan dampak pengobatan dapat dieksplorasi. Studi harus dirancang untuk memungkinkan dosis titrasi terhadap konsentrasi dan gejala serum.