BAB I

PENDAHULUAN

Leukemia adalah kanker anak yang paling sering, mencapai kurang lebih 41% dari

keganasan yang terjadi pada anak umur kurang dari 15 tahun. Leukemia limfoblastik akut

(LLA) berjumlah kira-kira 77% dari semua kasus, dengan insidensi tertinggi pada umur 4

tahun. Leukemia mieloid akut (LMA) berjumlah kira-kira 11% dari leukemia, dengan

insidensi yang tetap dari lahir sampai umur 10 tahun, meningkat sedikit pada masa remaja.

Leukemia sisanya adalah bentuk kronis; leukemia limfositik kronis (LLK) jarang ditemukan

pada anak, berjumlah kira-kira 2-3%. Insidensi tahunan keseluruhan dari leukemia adalah

42,1 tiap juta anak kulit putih dan 24,3 tiap juta anak kulit hitam. Perbedaan itu terutama

disebabkan oleh rendahnya kejadian LLA pada kulit hitam. Gambaran klinis umum dari

leukemia adalah serupa karena semuanya melibatkan kerusakan hebat fungsi sumsum tulang.

Akan tetapi gambaran klinis dan laboratorium spesifik berbeda dan ada perbedaan dalam

respons terhadap terapi dan perbedaan dalam prognosis.1,2

Leukemia dapat didefinisikan sebagai kelompok penyakit keganasan dimana terdapat

abnormalitas genetik pada sel hematopoietik yang menimbulkan proliferasi sel klonal yang

tidak teratur. Keturunan sel-sel ini memiliki kelebihan dalam pertumbuhan melebihi elemen

seluler normal, disebabkan oleh peningkatan proliferasi dan penurunan tingkat apoptosis

spontan. Akibatnya adalah gangguan fungsi sumsum tulang, hingga akhirnya menyebabkan

kerusakan pada sumsum tulang.1,3,4

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hematopoiesis

Darah memiliki peran untuk menjaga tubuh tetap dalam keadaan homeostasis. Selain

meregulasi pH, temperatur, serta mengatur transport zat-zat dari dan ke jaringan, darah juga

melakukan perlindungan dengan cara melawan penyakit. Fungsi-fungsi ini dikerjakan secara

terbagi-bagi oleh komponen-komponen darah, yaitu plasma dan sel-sel darah. Plasma darah

adalah cairan yang berada di kompartemen ekstraselular di dalam pembuluh darah yang

berperan sebagai pelarut terhadap sel-sel darah dan substansi lainnya. Sedangkan sel darah

merupakan unit yang mempunyai tugas tertentu. Sel-sel darah terdiri dari eritrosit, leukosit,

dan trombosit yang dibentuk melalui mekanisme hematopoiesis.5,6

Gambar 1. Hematopoiesis

2

Sel darah pertama kali muncul pada minggu ketiga perkembangan mudigah di yolk sac,

tetapi sel-sel ini terbentuk dari suatu populasi sel tunas primitif yang terbatas menghasilkan

sel mieloid. Kemudian hingga fetus berusia 6-7 bulan, hati dan limpa merupakan organ

hemopoietik utama dan akan terus memproduksi sel-sel darah hingga sekitar dua minggu

setelah kelahiran. Saat lahir, sumsum di seluruh tulang secara hematopoietis menjadi aktif

dan hampir merupakan satu-satunya smber sel darah. Pada bayi aterm, hematopoiesis di hati

berkurang hingga minimal, menetap hanya di fokus-fokus kecil yang tersebar dan segera

inaktif segera setelah lahir. Hingga masa pubertas, sumsum di seluruh tulang tetap merah dan

aktif secaa hematopoiesis. Pada usia 18 tahun, hanya vertebra, iga, sternum, tengkorak,

panggul, dan region epifisis proksimal humerus dan femur yang mempertahankan sumsum

merah, sementara susum lainnya menjadi kuning, berlemak, dan inaktif. Oleh karena itu,

pada orang dewasa hanye sekitar separuh rongga sumsum tulang aktif dalam hematopoiesis.

Sumsum tulang merupakan suatu jaringan ikat dengan vaskularisasi yang tinggi

bertempat di ruang antara trabekula jaringan tulang spons. Terdapat dua jenis sumsum tulang

pada manusia, yaitu sumsum tulang merah dan sumsum tulang kuning. Pada neonatus,

seluruh sumsum tulangnya berwarna merah yang bermakna sumsum tulang bersifat

hematopoietik, sedangkan ketika dewasa, sebagian besar dari sumsum tulang merahnya akan

inaktif dan berubah menjadi sumsum tulang kuning (fatty marrow). Hal ini terjadi akibat

adanya pertukaran sumsum menjadi lemak-lemak secara progresif terutama di tulang-tulang

panjang.

Hemositoblas atau pluripotent stem cells merupakan bagian dari sumsum tulang yang

berasal dari jaringan mesenkim. Jumlah sel ini sangat sedikit, diperkirakan hanya sekitar 1

sel dari setiap 20 juta sel di sumsum tulang. Sel-sel ini memiliki kemampuan untuk

berkembang menjadi beberapa lineage yang berbeda melalui proses duplikasi, kemudian

berproliferasi serta berdiferensiasi hingga akhirnya menjadi sel-sel darah, makrofag, sel-sel

retikuler, sel mast dan sel adipose. Selanjutnya sel darah yang sudah terbentuk ini akan

memasuki sirkulasi general melalui kapiler sinusoid.

Sebelum sel-sel darah secara spesifik terbentuk, sel pluripoten yang berada di sumsum

tulang tersebut membentuk dua jenis stem cell, yaitu myeloid stem cell dan lymphoid stem

3

cell. Setiap satu stem cell diperkirakan mampu memproduksi sekitar 106 sel darah matur

setelah melalui 20 kali pembelahan sel. Myeloid stem cell memulai perkembangannya di

sumsum tulang dan kemudian membentuk eritrosit, platelet, monosit, neutrofil, eosinofil, dan

basofil. Begitu juga dengan lymphoid stem cell. Sel-sel ini memulai perkembangannya di

sumsum tulang namun proses ini dilanjutkan dan selesai di jaringan limfatik. Limfosit adalah

turunan dari sel-sel tersebut.

Selama proses hemopoesis, sebagian sel mieloid berdiferensiasi menjadi sel progenitor.

Sel progenitor tidak dapat berkembang membentuk sel namun membentuk elemen yang lebih

spesifik yaitu colony-forming unit (CFU). Terdapat beberap jenis CFU yang diberi nama

sesuai sel yang akan dibentuknya, yaitu CFU-E membentuk eritrosit, CFU-Meg membentuk

megakariosit, sumber platelet, dan CFU-GM membentuk granulosit dan monosit.

Berikutnya, lymphoid stem cell, sel progenitor dan sebagian sel mieloid yang belum

berdiferensiasi akan menjadi sel-sel prekursor yang dikenal sebagai blast. Sel-sel ini akan

berkembang menjadi sel darah yang sebenarnya. Pada tahap ini sel-sel prekursor sudah dapat

dibedakan berdasarkan tampilan mikroskopiknya, sedangkan sel-sel di tahap sebelumnya

yaitu stem cell dan sel progenitor hanya bisa dibedakan melalui marker yang terdapat di

membran plasmanya.

Beberapa hormon yang disebut hemopoietic growth factors bertugas dalam meregulasi

proses diferensiasi dan proliferasi dari sel-sel progenitor tertentu. Berikut adalah beberapa

contohnya :

1. Erythropoietin atau EPO meningkatkan jumlah prekursor sel darah merah atau eritrosit.

EPO diproduksi oleh sel-sel khusus yang terdapat di ginjal yaitu peritubular interstitial

cells.

2. Thrombopoietin atau TPO merupakan hormon yang diproduksi oleh hati yang

menstimulasi pembentukan platelet atau trombosit.

3. Sitokin adalah glikoprotein yang dibentuk oleh sel, seperti sel sumsum tulang, sel darah,

dan lainnya. Biasanya sitokin bekerja sebagai hormon lokal, namun disini sitokin bekerja

4

dalam menstimulasi proliferasi sel-sel progenitor di sumsum tulang. Dua kelompok

sitokin yang berperan adalah colony-stimulating factors dan interleukin.

Selain contoh diatas, masih banyak growth factor lainnya yang mempengaruhi proses

hemopoesis yang berbeda-beda fungsi dan lokasi kerjanya.6

Gambar 2. Sumsum Tulang

2.2 Sumsum Tulang, Darah, dan Jaringan Limfoid7,8

1. Sumsum Tulang

Sumsum tulang adalah bagian lembut dan dalam dari beberapa tulang, seperti tengkorak,

tulang belikat, tulang rusuk, tulang panggul, dan tulang di tulang belakang. Sumsum tulang

terdiri dari sejumlah kecil sel induk darah, sel-sel pembentuk darah lebih matang, sel-sel

lemak, dan jaringan pendukung yang membantu sel-sel tumbuh.

5

Sel induk darah melalui serangkaian perubahan untuk membuat sel-sel darah baru.

Selama proses ini, sel-sel berkembang menjadi 1 dari 3 jenis utama dari komponen sel darah:

Sel darah merah

Trombosit

Sel darah putih (yang termasuk limfosit, granulosit, dan monosit)

2. Sel Darah Merah

Sel darah merah membawa oksigen dari paru-paru ke seluruh jaringan lain dalam tubuh,

dan mengambil karbon dioksida kembali ke paru-paru.

3. Trombosit

Trombosit sebenarnya fragmen sel yang dibuat oleh sejenis sel sumsum tulang yang

disebut megakaryocyte. Trombosit penting dalam proses agregasi trombosit di pembuluh

darah yang disebabkan oleh luka atau memar.

4. Sel darah putih

Leukosit atau sel darah putih adalah unit-unit yang dapat bergerak dalam sistem

pertahanan tubuh. Imunitas mengacu pada kemampuan tubuh menahan atau mengeliminasi

sel abnormal atau benda asing yang berpotensi merusak. Leukosit dan turunannya menahan

invasi oleh patogen melalui proses fagositosis, mengidentifikasi dan menghancurkan sel-sel

kanker yang muncul di dalam tubuh dan berfungi sebagai “petugas pembersih” yang

membersihkan “sampah” tubuh dengan memfagosit debris yang berasal dari sel yang mati

atau cedera.

Tidak seperti eritrosit, yang strukturnya uniform, berfungsi identik, dan jumlahnya

konstan, leukosit bervariasi dalam struktur, fungsi, dan jumlah. Terdapat lima jenis leukosit

yang bersirkulasi yakni neutrofil, eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit, yang masing-

masing dengan struktur dan fungsi yang khas. Kelima jenis leukosit tersebut dibagi ke dalam

dua kategori utama, bergantung pada gambaran nucleus dan ada tidaknya granula di

sitoplasma sewaktu dilihat di bawah mikroskop. Neutrofil, eosinofil, dan basofil 6

dikategorikan sebagai granulosit (“sel yang mengandung granula”) polimorfonukleus

(“banyak bentuk nukleus”). Nucleus sel-sel ini tersegmentasi menjadi beberapa lobus dengan

beragam bentuk, dan sitoplasma mereka mengandung banyak granula terbungkus membran.

Terdapat tiga jenis granulosit berdasarkan afinitas mereka terhadap zat warna: eosinofil

memiliki afinitas terhadap zat warna merah eosin, basofil cenderung menyerap zat warna

biru basa, dan neutrofil bersifat netral, tidak memperlihatkan kecenderungan zar warna.

Monosit dan limfosit dikenal sebagai agranulosit (“sel tanpa granula”) mononukleus (“satu

nukleus”). Keduanya memiliki sebuah nucleus besar tidak bersegmen dan sedikit granula.

Monosit lebih besar daripada limfosit dan memiliki nucleus berbentuk oval atau seperti

ginjal. Limfosit, leukosit terkecil, ditandai oleh nucleus bulat besar yang menempati sebagian

besar sel.

5. Limfosit

Limfosit adalah sel-sel utama yang membentuk jaringan limfoid, bagian utama dari

sistem kekebalan tubuh. Jaringan limfoid ditemukan dalam kelenjar getah bening, timus,

limpa, tonsil dan adenoid, dan tersebar di seluruh pencernaan dan sistem pernapasan dan

sumsum tulang.

Limfosit berkembang dari sel yang disebut limfoblas untuk menjadi dewasa, Infeksi sel

berjuang. 2 jenis utama limfosit adalah limfosit B (sel B) dan limfosit T (sel T).

Limfosit B

Limfosit B melindungi tubuh dari kuman menyerang dengan membuat protein yang

disebut antibodi. Antibodi melekat pada kuman (bakteri, virus, dan jamur), yang

membantu sistem kekebalan tubuh menghancurkan mereka.

Limfosit T

Ada beberapa jenis sel T, masing-masing dengan tugas khusus. Beberapa sel T dapat

menghancurkan kuman langsung, sementara yang lain memainkan peran dalam

meningkatkan baik atau memperlambat aktivitas sel-sel sistem kekebalan tubuh lainnya.

7

Leukemia limfositik akut berkembang dari bentuk-bentuk awal limfosit. Hal ini dapat

dimulai pada awal baik sel B atau sel T pada berbagai tahap kematangan.

6. Granulosit

Granulosit adalah sel-sel darah putih yang memiliki butiran di dalamnya, yang

merupakan tempat yang bisa dilihat di bawah mikroskop. Butiran ini mengandung enzim dan

zat-zat lain yang dapat menghancurkan kuman, seperti bakteri. 3 jenis granulosit - neutrofil,

basofil, dan eosinofil - dibedakan oleh ukuran dan warna butiran mereka.

7. Monosit

Sel-sel darah putih ini, yang berkaitan dengan granulosit, juga membantu melindungi

tubuh melawan bakteri. Setelah beredar dalam aliran darah selama sekitar satu hari, monosit

memasuki jaringan tubuh menjadi makrofag, yang dapat menghancurkan beberapa kuman

dengan sekitarnya dan mencerna mereka.

2.3 Perkembangan Leukemia

Setiap jenis sel pembentuk darah awal dari sumsum tulang dapat berubah menjadi sel

leukemia. Setelah perubahan ini terjadi, sel-sel leukemia tidak matang dengan normal. Sel-sel

leukemia dapat berkembang biak dengan cepat, dan mungkin tidak mati seperti seharusnya.

Sebaliknya mereka bertahan hidup dan membangun di sumsum tulang. Seiring waktu, sel-sel

ini masuk ke dalam aliran darah dan menyebar ke organ lain.

Walaupun kadar leukosit dalam sirkulasi dapat berubah-ubah, perubahan kadar ini

biasanya dikontrol dan disesuaikan dengan kebutuhan tubuh. Meskipun demikian, dapat

terjadi kelainan produksi leukosit yang tidak berada di bawah mekanisme pengatur yaitu

leukosit yang diproduksi terlalu sedikit atau terlalu banyak. Salah satu konsekuensi utama

dari leukemia, suatu kanker yang disebabkan oleh proliferasi tidak terkontrol sel darah putih,

adalah ketidakmampuan sistem imun mempertahankan tubuh dari invasi benda asing. Pada

leukemia, hitung sel darah putih dapat mencapai setinggi 500.000/mm3, dibandingkan dengan

hitung normal sebesar 7.000/mm3, tetapi karena sebagian besar adalah abnormal atau imatur,

sel-sel tersebut tidak mampu melakukan fungsi pertahanan mereka. Konsekuensi leukemia

8

lain yang sangat merugikan adalah terdesaknya jenis sel darah lain di sumsum tulang. Hal ini

menimbulkan anemia karena eritropoiesis berkurang dan perdarahan internal karena

defisiensi trombosit. Trombosit berperan penting dalam mencegah perdarahan dari

kerusakan-kerusakan kecil yang lazim terjadi di dinding pembuluh darah kecil. Akibatnya,

infeksi atau perdarahan hebat adalah penyebab tersering kematian pada pasien leukemia.6,7

2.4 Leukimia Limfoblastik Akut

2.4.1 Definisi

Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu keganasan klonal dari sel-sel

prekusor limfoid, akibat kerusakan gen DNA yang terdapat pada tulang belakang. LLA

adalah kanker yang pertama kali terbukti dapat disembuhkan dengan kemoterapi dan

radiasi. LLA terjadi sedikit lebih sering pada anak laki-laki dibandingkan anak

perempuan. Leukemia limfoid terjadi lebih sering pada penderita dengan

immunodefisiensi (hipogammaglobulinemia) kongenital, ataksia-telangiektasia, atau

dengan defek kromosom konstitusional (trisomi 21).1

LLA paling banyak ditemukan pada anak umur 2-6 tahun. Penyebab belum

diketahui mungkin terdapat pengaruh faktor genetik karena LLA lebih sering pada anak

dengan kelainan kromosom seperti sindrom Down, sndrom Fanconi, sindrom Bloom,

ataksia-telangektasia, dan juga pada anak kembar. Faktor yang lain adalah lingkungan,

yaitu kejadia LLA pada janin dan anak terpapar radiasi lebih banyak dari kontrol, serta

kasus LLA terkait dengan adanya virus Epstein-Barr.1,3,9

2.4.2 Epidemiologi

Insidensi LLA adalah 1/60.000 orang per tahun, dengan 75% pasien berusia

kurang dari 15 tahun. Insidensi puncaknya usia 3-5 tahun. LLA lebih banyak ditemukan

pada pria daripada perempuan. Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai risiko

empat kali lebih besar untuk berkembang menjadi LLA, sedangkan kembar monozigot

dari pasien LLA mempunyai risiko 20% untuk berkembang menjadi LLA.

9

Sekitar 2.000 anak usia <15 tahun didiagnosa menderita leukemia limfoblastik

akut setiap tahunnya di USA. Puncak insidens kejadian tertinggi pada usia 2-6 tahun,

dimana lebih sering terjadi pada anak laki-laki dibandingkan perempuan. Penyakit ini

biasanya terjadi pada anak dengan keabnormalan kromosom, seperti sindrom Down,

sindrom Bloom, ataksia-telangiektasia, dan sindrom Fanconi. Pada anak kembar identik,

resiko terjadinya leukemia lebih tinggi pada kembaran kedua dibanding dengan populasi

umum apabila salah satunya menderita leukemia. Resikonya mencapai >70% bila

kembaran pertama didiagnosa leukemia saat tahun pertama kehidupan dikarenakan

kembaran tersebut saling berbagi dengan plasenta yang sama (monochorionic). Bila

kembaran pertama menderita LLA pada usia 5-7 tahun, resiko pada kembaran kedua

paling sedikit dua kali dibanding dengan populasi umum, tidak terpengaruh dari zigot.1,9

2.4.3 Patofisiologi

Pembelahan sel (mitosis) normalnya disesuaikan secara tepat sesuai kebutuhan sel

melalui pelepasan faktor pertumbuhan setempat. Mekanisme yang mendorong proliferasi

dilawan oleh faktor penghambat pertumbuhan yang normalnya menghentikan

pembelahan sel yang berlebihan. Onkogen dapat berasal dari mutasi gen yang berperan

dalam proliferasi. Produk dari onkogen adalah onkoprotein, yang tetap aktif bahkan tanpa

perangsangan fisiologis sehingga dapat memicu mitosis tanpa bergantung pada faktor

pertumbuhan yang fisiologis. Namun, mutasi juga dapat membentuk protein yang

menghambat proliferasi yang cacat.

Mutasi dapat dipicu oleh karsinogen kimiawi atau radiasi dengan mengganggu

perbaikan DNA yang membantu terjadinya mutasi. Sel terutama sensitif terhadap mutasi

pada saat mitosis, artinya jaringan yang berproliferasi lebih sering mengalami mutasi

daripada jaringan yang telah berdiferensiasi. Hal ini terutama terjadi pada proses

inflamasi dan lesi jaringan karea keadaan ini merangsang pembelahan sel. Mutasi yang

mendorong pembentukan tumor juga dapat diturunkan. Faktor terakhir, virus dapat

membawa onkogen ke dalam sel host sehingga mendorong degenerasi maligna pada

protein spesifik host melalui inaktivasi atau aktivasi. Promotor tumor juga dapat

10

meningkatkan replikasi sel yang bermutasi dan menimbulkan perkembangan tumor tanpa

menyebabkan mutasi secara langsung.

Adanya faktor prediposisi dan faktor presipitasi serta etiologi yang tidak diketahui

dapat menyebabkan terjadi mutasi pada DNA, yang akan mengaktifkan sel onkogen atau

deaktivasi gen tumor supresor, sehingga menyebabkan terjadinya transformasi keganasan

di stem sel limfoid, yang akibatnya terjadi proliferasi yang tidak terkontrol sel limfoblas

di sumsum tulang. Akumulasi sel blas terjadi akibat ekspansi klonal dan kegagalan

pematangan progeni menjadi sel matur fungsional. Akibat penumpukan sel blas di

sumsum tulang, sel bakal hemopoiesis mengalami tekanan. Hal ini akan menimbulkan

dua dampak klinis yang penting yaitu manifestasi utama leukemia akut terjadi akibat

kurangnya sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit normal, serta tujuan

pengobatan adalah mengurangi populasi klona leukemia sedemikian sehingga terjadi

rekonstitusi progeni sel bakal normal yang masih tersedia.

Selanjutnya proliferasi sel leukemia ini juga dapat menginfiltrasi ke dalam organ

sehingga menimbulkan organomegali, serta meningkatkan katabolisme sel sehingga

terjadi keadaan hiperkatabolik.10

2.4.4 Patologi

Hampir pada keseluruhan kasus yang ada, penyebab dari LLA ini adalah tidak

diketahui, walaupun beberapa faktor genetik dan lingkungan berhubungan dengan

terjadinya leukemia pada anak. Beberapa faktor lingkungan yang dapat meningkatkan

resiko terjadinya LLA yaitu:

Paparan radiasi tinggi

Paparan bahan industri seperti benzene

Penyebab kanker masih belum diketahui sampai saat ini. Bahkan ketika seseorang

memiliki satu atau lebih faktor risiko, tidak ada cara untuk mengetahui apakah itu benar-

benar menyebabkan kanker.6,7,11

Selama beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah membuat kemajuan besar

dalam memahami bagaimana perubahan tertentu dalam DNA dapat menyebabkan sel-sel

11

sumsum tulang yang normal menjadi sel-sel leukemia. Sel manusia yang normal tumbuh

dan fungsi terutama berdasarkan informasi yang terdapat dalam kromosom setiap sel.

Kromosom seperti bundel molekul panjang DNA dalam setiap sel. DNA adalah bahan

kimia yang membentuk gen seseorrang sebagai petunjuk untuk bagaimana sel-sel

seseorang berfungsi. Beberapa gen berisi instruksi untuk mengontrol ketika sel-sel

tumbuh dan membelah. Gen tertentu yang membantu sel-sel tumbuh dan membelah

disebut onkogen. Lainnya yang memperlambat pertumbuhan dan pembelahan sel atau

menyebabkan mereka mati pada waktu yang tepat disebut gen supresor tumor.

Setiap kali sel bersiap untuk membagi menjadi 2 sel baru, harus membuat salinan

baru dari DNA dalam kromosomnya. Proses ini tidak sempurna, dan kesalahan dapat

terjadi yang dapat mempengaruhi gen dalam DNA. Kanker dapat disebabkan oleh mutasi

DNA (perubahan) yang mengaktifkan onkogen atau mematikan gen supresor tumor.

Translokasi adalah jenis yang paling umum dari perubahan DNA yang dapat

menyebabkan leukemia. DNA manusia dikemas dalam 23 pasang kromosom. Sebuah

translokasi berarti bahwa DNA dari satu kromosom terdiam dan menjadi melekat pada

kromosom yang berbeda. Titik pada kromosom di mana istirahat terjadi dapat

mempengaruhi gen - misalnya, dapat mengaktifkan onkogen atau mematikan gen yang

biasanya akan membantu sel matang.

Translokasi yang paling umum di semua pada orang dewasa yang dikenal sebagai

kromosom Philadelphia, yang merupakan swap DNA antara kromosom 9 dan 22,

disingkat t (9; 22). Hal ini terjadi pada sekitar 1 dari 4 orang dewasa pada kasus LLA.

Lainnya, translokasi kurang umum adalah kromosom 4 dan 11, t (4; 11), atau 8 dan 14, t

(8; 14).

Perubahan kromosom lain seperti penghapusan (hilangnya bagian kromosom) dan

inversi (penataan ulang DNA di dalam bagian dari kromosom) juga dapat mempengaruhi

perkembangan LLA, meskipun kurang umum. Dalam banyak kasus LLA, perubahan gen

yang menyebabkan leukemia tidak diketahui.

12

Tidak semua kasus LLA memiliki perubahan kromosom yang sama. Beberapa

perubahan yang lebih umum daripada yang lain, dan beberapa tampaknya memiliki lebih

dari efek pada prognosis seseorang dari yang lain.

Beberapa orang dengan jenis kanker tertentu telah mewarisi mutasi DNA dari

orangtua. Perubahan ini meningkatkan risiko untuk penyakit ini. Tapi semua sangat

jarang disebabkan oleh salah satu dari mutasi yang diwariskan.6,7

Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan hasil dari proliferasi yang tidak

terkendali dari limfosit imatur. Penyebabnya belum diketahui, akan tetapi faktor genetik

sangat berperan. Leukemik blast pada kebanyakan kasus pada anak-anak dengan LLA

memiliki antigen pada permukaan sel yang disebut the common ALL antigen (CALLA).

Sel-sel blast tersebut didapat dari sel progenitor-B pada awal perkembangannya. Pada

sebagain kecil lainnya limfoblas berasal dari sel progenitor-T atau dari sel B yang

matang.2,7

Kasus LLA disubklasifikasikan menurut gambaran morfologi, imunologi, dan

genetik sel induk leukemia. Diagnosis pasti biasanya didasarkan atas pemeriksaan

aspirasi sumsum tulang. Gambaran sitologik sel induk amat bervariasi walaupun dalam

satu cuplikan tunggal, sehingga tidak ada klasifikasi morgfologik yang memuaskan.

Sistem Perancis-Amerika-Inggris (PAI) membedakan tiga subtipe morfologi yaitu L1, L2

dan L3. Pada limfoblas L1 umumnya kecil, dengan sedikit sitoplasma; pada sel L2 lebih

besar dan pleomorfik dengan sitoplasma lebih banyak, bentuk inti irregular, dan nukleoli

nyata; dan sel L3 mempunyai kromatin inti homogen dan berbintik halus, nukleoli jelas,

dan sitoplasma biru tua dengan vakuolisasi nyata. Karena perbedaan yang subjektif antara

L1 dan L2 dan korelasi dengan penanda imunologik dan genetik yang sedikit, hanya

subtipe L3 yang mempunyai arti klinis.1,7

13

Gambar 3. French-American-British (FAB) tipe L112

Gambar 4. French-American-British (FAB) tipe L212

14

Gambar 5. French-American-British (FAB) tipe L312

Klasifikasi LLA bergantung kepada kombinasi gambaran sitologik, imunologik

dan karotip. Dengan antibodi monoklonal yang mengenali antigen permukaan sel yang

terkait dengan galur sel dan antigen sitoplasma, maka imunotipe dapat ditentukan pada

kebanyakan kasus. Umumnya berasal dari sel progenitor-B, lebih kurang 15% berasal

dari sel progenitor-T dan 1% dari sel B yang relatif matang. Imunotipe ini mempunyai

implikasi prognostik maupun terapeutik.

Kelainan kromosom dapat diidentifikasi setidaknya 80-90% LLA anak. Kariotip

dari sel leukemia mempunyai arti penting diagnostik, prognostik, dan terapeutik, Mereka

menunjukkan tepat sisi bagi penelitian molekular untuk mendeteksi gen yang mungkin

terlibat pada transformasi leukemia. LLA anak dapat juga diklasifikasikan atas dasar

jumlah kromosom tiap sel leukemia (ploidy) dan atas penyusunan kembali

(rearrangement) kromosom struktral misalnya translokasi.

Penanda biologik lain yang potensial bermanfaat adalah aktivitas terminal

deoksinukleotidil transferase (TdT), yang umumnya dapat diperlihatkan pada LLA sel

progenitor-B dan sel-T. Karena enzim ini tidak terdapat pada limfoid normal, ia dapat

berguna untuk mengidentifikasi sel leukemia pada situasi diagnostik yang sulit.

Pewarnaan terminal deoksinukleotidil transferase (TdT), suatu DNA polymerase khusus

15

yang hanya diekspresikan oleh limfoblas pra-B dan pra-T, positif pada > 95% kasus.

Untuk membedakan antara LLA yang berasal dari prekusor sel T dan sel B, diperlukan

pewarnaan untuk penanda spesifik turunan sel prekusor tersebut:

Sel LLA B prekusor tertahan di tahap sebelum ekspre Ig di permukaan sel. Blas

leukemik hamper selalu mengekspresikan molekul sel pan B CD 19 dan CD 10. Pada

LLA sel pra-B dini, CD 19 adalah satu-satunya penanda spesifik sel B yang ada. LLA

pra-B dini dibedakan dari LLA pra-B lanjut eh tidak adanya rantai berat igM (rantai

M) di sitoplasma sel-sel pra-B dini.

Sel LLA T prekusor tertahan di tahap awal perkembangan sel T. Pada kebanyakan

kasus, sel-selnya adalah CD1+, CD2+, CD5+, dab CD7+. Tumor sel pra-T dini

biasanya negative untuk CD 3, CD 4, dan CD 8 permukaan, sedangkan tumor sel pra-

T lanjut, positif untuk tanda-tanda tersebut.1,6,7

2.4.5 Manifestasi Klinis

16

Gambar 6. Gejala Umum Leukemia13

Manifestasi klinis yang paling sering dijumpai pada LLA adalah pucat,

disebabkan oleh penurunan dari pada produksi eritrosit. Gangguan produksi pada sel

darah putih, terutama sel fagosit seperti neutrofil dan monosit dapat menyebabkan

demam dan atau infeksi. Penurunan jumlah megakariosit dapat menyebabkan

trombositopenia dan berhubungan dengan perdarahan seperti ptekiae atau purpura pada

kulit.

Kira-kira 66% anak dengan LLA mempunyai gejala dan tanda penyakitnya

kurang dari 4 minggu pada waktu diagnosis. Gejala pertama biasanya non-spesifik dan

meliputi anoreksia, iritabel, dan letargi. Kegagalan sumsum tulang yang progresif

sehingga timbul anemia, perdarahan (trombositopenia), dan demam. Gambaran ini

biasanya mendorong pemeriksaan ke arah diagnosis.

Pada pemeriksaan fisik, dapat ditemukan adanya pucat, lesu, purpura dan petekie

di kulit, atau perdarahan di membran mukosa yang mencerminkan adanya kegagalan

sumsum tulang. Proliferasi alamiah dari penyakit ini dapat bermanifestasi dengan adanya

limfadenopati, splenomegali, atau jarang terjadi hepatomegali. Limfadenopati biasanya

nyata dan splenomegali (biasanya kurang dari 6 cm dibawah arkus kota) dijumpai pada

lebih kurang 66%. Kira-kira 25% ada nyeri tulang yang nyata dan arthralgia yang

disebabkan oleh infiltrasi leukemia pada tulang perikondrial atau sendi atau oleh ekspansi

rongga sumsum tulang akibat leukemia. Pada pasien dengan nyeri pada tulang atau sendi,

dapat teraba tulang yang lunak atau adanya pembengkakan sendi dan efusi. Meskipun

demikian, dengan keterlibatan sumsum tulang, dapat terjadi nyeri tulang yang dalam

tanpa adanya tenderness. Lalu, pada pasien juga dapat menunjukkan gejala peningkatan

tekanan intrakranial yang menandakan adanya keterlibatan sel leukemia di dalam susunan

saraf pusat, namun hal ini jarang terjadi. Gejala yang dapat ditemukan yakni adanya papil

edema, perdarahan retina, dan palsi saraf kranial. Distres pernapasan juga dapat terjadi

berhubungan dengan adanya anemia namun dapat juga terjadi pada pasien dengan

obstruksi pernapasan akibat adanya massa mediastinal anterior yang besar seperti pada

17

thymus atau kelenjar getah bening. Masalah ini sering terlihat pada remaja laki-laki

dengan LLA sel T, dimana memiliki hitung leukosit yang lebih tinggi.12,13,14

LLA sel pre-B awal (CD 10+ atau CALLA+), adalah imunofenotip yang sering

terjadi, dengan onset antara usia 1-10 tahun. Nilai hitung leukosit rata-rata yang dapat

ditemukan adalah 33.000, walaupun 75% pasien memiliki hitung leukosit <20.000;

trombositopenia juga terjadi pada 75% pasien, serta dapat terjadi hepatosplenomegali

pada 30-40% pasien. Pada semua tipe leukemia, gejala susunan saraf pusat dapat terjadi

pada 5% pasien (dimana 10-20% ditemukan sel blas pada cairan LCS). Lalu, dapat juga

terdapat keterlibatan testicular (20%) dan ovarium (30%) namun tidak memerlukan

biopsi.1,4

Pemeriksaan foto rontgen dapat menunjukkan pelebaran mediastinum atau massa

pada mediastinum anterior, terutama pada LLA sel-T.

Pada umumnya gejala klinis menggambarkan kegagalan sumsum tulang atau

keterlibatan ekstrameduler oleh sel leukemia. Akumulasi sel-sel limfoblas ganas di

sumsum tulang mneyebabkan kurangnya sel-sel normal di darah perifer dan gejala klinis

dapat berhubungan dengan anemia, infeksi dan perdarahan. Gejala-gejala dan tanda-

tanda klinis yang dapat ditemukan:

Anemia: mudah lelah, letargi, pusing, sesak, nyeri dada

Anoreksia

Nyeri tulang dan sendi (karena infiltrasi sumsum tulang oleh sel-ssel leukemia)

Demam, banyak berkeringat (gejala hipermetabolisme)

Infeksi mulut, salarun napas atas dan bawah, selulitis, atau sepsis. Penyebab yang

paling sering adalah stafilikokus, streptokokus, dan bakteri gram negatif usus, serta

berbagai spesies jamur

Perdarahan kulit, perdarahan gusi, hematuria, perdarahan saluran cerna, perdarahan

otak

Hepatomegali

Splenomegali

18

Limfadenopati

Massa di mediastinum (sering pada LLA sel-T)

Leukemia sistem saraf pusat: nyeri kepala, muntah, perubahan dalam status mental,

kelumpuhan saraf otak terutama saraf VI dan VII, kelainan neurologik fokal

Keterlibatan organ lain: testis, retina, kuit, pleura, perikardium, tonsil9,12,13

2.4.6 Diagnosis

Diagnosis ditegakkan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan laboratorium

sesuai dengan LLA. Gejala klinis dan pemeriksaan darah lengkap dapat dipakai untuk

menegakkan diagnosis leukemia. Namun, untuk memastikannya harus dilakukan

pemeriksaan aspirasi sumsum tulang, dan dilengkapi dengan pemeriksaan radiografi

dada, cairan serebrospinal, dan beberapa pemeriksaan penunjang yang lain. Cara ini dapat

mendiagnosis sekitar 90% kasus, sedangkan sisanya memerlukan pemeriksaan lebih

lanjut, yaitu sitokimia, imunologi, sitogenetika, dan biologi molekuler.

Pada pemeriksaan awal, umumnya terdapat anemia, meskipun hanya kira-kira

25% mempunyai Hb 6g%. kebanyakan penderita juga trombositopenia, tetapi kira-kira

25% mempunyai trombosit 100.000/mm3. Sekita 50% penderita dengan hitung sel darah

putih kurang dari 10.000/mm3. Sekitar 20% memiliki hitung sel darah putih yang lebih

besar dari 50.000/mm3. Diagnosis leukemia dikesankan oleh adanya sel blas pada

preparat apus darah tepi tetapi dipastikan dengan pemeriksaan sumsum tulang, yang

biasanya diganti sama sekali oleh limfoblas leukemia dan dilengkapi dengan pemeriksaan

radiografi dada, cairan serebrospinal, dan beberapa pemeriksaan penunjang yang lain.

Jika sumsum tulang tidak dapat diaspirasi, maka diperlukan biopsi sumsum tulang.1,12

19

Gambar 7. Aspirasi Sumsum Tulang dan Biopsi

Translokasi adalah jenis yang paling umum dari perubahan DNA yang dapat

menyebabkan leukemia. DNA manusia dikemas dalam 23 pasang kromosom. Sebuah

translokasi berarti bahwa DNA dari satu kromosom terdiam dan menjadi melekat pada

kromosom yang berbeda. Titik pada kromosom di mana istirahat terjadi dapat

mempengaruhi gen - misalnya, dapat mengaktifkan onkogen atau mematikan gen yang

biasanya akan membantu sel matang. Translokasi yang paling umum di semua pada

orang dewasa yang dikenal sebagai kromosom Philadelphia, yang merupakan swap DNA

antara kromosom 9 dan 22, disingkat t (9; 22). Informasi mengenai perubahan pada

kromosom penting untu prognosis seseorang sehingga diperlukan pemeriksaan pada

penderita LLA.

Sitogenetik

Pada pemeriksaan ini, sel-sel tumbuh sampai mereka mulai membagi dan kromosom

dapat dilihat di bawah mikroskop. Kemudian kromosom dilihat di bawah mikroskop

untuk mendeteksi perubahan. Karena butuh waktu untuk sel untuk mulai membagi,

pengujian sitogenetik sering memakan waktu sekitar 2 sampai 3 minggu. Hal ini

20

sering digunakan untuk melihat sel-sel di sumsum tulang, tetapi juga dapat digunakan

untuk melihat sel-sel dari darah. Tidak semua perubahan kromosom dapat dilihat di

bawah mikroskop. Tes laboratorium lainnya sering dapat membantu menemukan

perubahan ini.

Fluorescent in situ hybridization (FISH): Ini adalah cara lain untuk melihat

kromosom dan gen. Menggunakan pewarna fluorescent khusus yang hanya melekat

pada gen-gen tertentu atau bagian dari kromosom tertentu. FISH dapat menemukan

sebagian besar perubahan kromosom (seperti translokasi) yang terlihat di bawah

mikroskop dalam tes sitogenetika standar, serta beberapa perubahan terlalu kecil

untuk dilihat dengan pengujian sitogenetika biasa. FISH dapat digunakan pada darah

atau sumsum tulang sampel biasa. Tetapi karena FISH hanya tes untuk perubahan gen

tertentu (dan tidak melihat kromosom keseluruhan), yang terbaik adalah untuk

mencari perubahan yang penting berdasarkan jenis leukemia seseorang.

Polymerase chain reaction (PCR): Ini adalah tes DNA yang sangat sensitif yang juga

dapat menemukan perubahan gen tertentu terlalu kecil untuk dilihat dengan

mikroskop, bahkan jika sangat sedikit sel-sel leukemia yang hadir dalam sampel.

Seperti FISH, digunakan untuk menemukan perubahan gen tertentu dan tidak melihat

kromosom keseluruhan. Untuk LLA, sering digunakan untuk mencari gen yang

dibuat oleh kromosom Philadelphia. Jika sel-sel leukemia memiliki gen tertentu (atau

kromosom) perubahan, PCR dapat digunakan setelah pengobatan untuk mencoba

untuk menemukan sejumlah kecil sel-sel leukemia yang mungkin tidak terlihat

dengan mikroskop.

21

Gambar 8. Kromosom Philadelphia

LLA dapat menyebar ke daerah sekitar otak dan sumsum tulang belakang. Untuk

memeriksa penyebaran ini, dapat dilakukan pemeriksaan lumbal pungsi dengan

menghapus sampel cairan dari daerah tersebut (cairan serebrospinal atau CSF) untuk

pengujian.7,15

2.4.7 Diagnosis Banding

Leukemia limfoblastik akut (LLA) harus didiagnosis banding dengan leukemia

mieloblastik akut (LMA). Penyakit keganasan lain yang melibatkan sumsum tulang dan

menyebabkan kerusakan sumsum tulang adalah neuroblastoma, rhabdomyosarcoma,

Ewing sarcoma, dan retinoblastoma; dan penyebab utama dari kerusakan sumsum tulang

seperti anemia aplastik dan myelofibrosis. Transient erythroblastic anemia, immune

thrombocytopenia, dan neurotropenia kongenital atau didapat, terkadang memperlihatkan

manifestasi klinis yang sulit dibedakan dengan LLA.

Diagnosis banding berdasarkan anifestasi klinis yang didapat termasuk

didalamnya Eipstein-Barr virus (EBV) dan cytomegalovirus (CMV) mengkibatkan

limfadenopati, hepatosplenomegali, demam, dan anemia. Ptekiae dan purpura prominen

memberi kesan diagnosis immune thrombocytopenic purpura. Keadaan pucat yang

signifikan dapat disebabkan oleh transient erythroblastopenia pada anak-anak, anemia 22

hemolitik autoimun, atau anemia aplastik. Demam dan nyeri sendi dengan atau tanpa

hepatosplenomegali dan limfadenpati mengacu pada juvenile rheumatoid arthritis

(JRA).1,2,3

2.4.8 Penatalaksanaan

Tatalaksana anak dengan leukemia limfoblastik akut merupakan suatu tim dokter

yang terdiri dari onkologi anak, disertai dengan spesialis lain seperti hematologi,

endokrinologi, neurologi, radiologi, patologi, rehabilitasi medik, serta psikologi.

Dibutuhkan follow-up yang teratur dikarenakan efek samping dapat muncul akibat

pengobatan jangka panjang setelah pengobatan tersebut selesai yang disebut dengan efek

lambat.

Pengobatan leukemia meliputi kuratif dan suportif. Penanganan suportif meliputi

pengobatan penyakit lain yang menyertai leukemia dan pengobatan komplikasi antara

lain berupa pemberian transfusi darah/ trombosit, pemberian antibiotik, pemberian obat

untuk meningkatkan granulosit, obat anti jamur, pemberian nutrisi yang baik, dan

pendekatan aspek psikososial.

Terapi suportif pada penderita leukemia tidak kalah pentingnya dengan terapi

spesifik karena akan menentukan angka keberhasilan terapi. Kemoterapi intensif harus

ditunjang oleh terapi suportif yang intensif pula, kalau tidak maka penderita dapat

meninggal karena efek samping obat, suatu kematian iatrogenik. Terapi suportif

berfungsi untuk mengatasi akibat-akibat yang ditimbulkan oleh penyakit leukemia itu

sendiri dan juga untuk mengatasi efek samping obat. Terapi suportif yang dapat diberikan

adalah :

Terapi untuk mengatasi anemia : transfusi PRC untuk mempertahankan hemoglobin

sekitar 9-10 g/dl. Untuk calon transplantasi sumsum tulang, transfusi darah sebaiknya

dihindari.

23

Terapi untuk mengatasi infeksi, yakni dengan pemberian antibiotika adekuat,

transfusi konsentrat granulosit, perawatan khusus (isolasi), dan hemopoietic growth

factor (G-CSF atau GM-CSF).

Terapi untuk mengatasi perdarahan terdiri atas transfusi konsentrat trombosit untuk

mempertahankan trombosit minimal 10x106/ml, idealnya diatas 20x106/ml.

Terapi untuk mengatasi hal-hal lain yaitu :

o Pengelolaan leukositosis : dilakukan dengan hidrasi intravena dan leukapheresis.

Segera lakukan induksi remisi untuk menurunkan jumlah leukosit.

o Pengelolaan sindrom lisis tumor : dengan hidrasi yang cukup, pemberian

allopurinol dan alkalinisasi urin.

Keberhasilan terapi tergantung pada faktor umur anak saat ditetapkan diagnosis,

jumlah hitung leukosit, dan respons terhadap terapi. Terapi spesifik bertujuan untuk

menyembuhkan leukemianya berupa kemoterapi berupa terapi awal atau induksi remisi,

intensifikasi, profilaksis susunan saraf pusat dan rumatan. Klasifikasi risiko normal atau

risiko tinggi, menentukan protokol kemoterapi. Anak usia > 10 tahun atau anak dengan

nilai leukosit > 50.000/µL termasuk dalam klasifikasi risiko tinggi, sedangkan anak usia

1-10 tahun dengan nilai leukosit < 50.000/µL termasuk dalam klasifikasi risiko normal.

Terapi induksi merupakan pengobatan fase pertama. Hal ini ditujukan untuk

membunuh sel leukemia di dalam darah dan sumsum tulang yang akan menyebabkan

terjadinya remisi. Terapi induksi berlangsung 4-6 minggu, obat yang biasa digunakan

pada terapi induksi adalah prednisone atau deksametason secara per oral, vinkristin dan

daunorubicin secara intravena, asparaginase secara intramuskular, dan methotrexate

secara intratekal. Untuk LLA sel-T, cyclophosphamide secara intravena dapat diberikan

pada terapi induksi.

Terapi intesifikasi merupakan pengobatan fase kedua. Terapi ini dimulai ketika

telah terjadi remisi komplit, merupakan kemoterapi intensif tambahan. Tujuannya adalah

untuk membunuh sel-sel leukemia yang tersisa yang mungkin sudah tidak aktif tetapi

dapat tumbuh kembali dan menyebabkan relaps. Intensifikasi juga ditujukan untuk

profilaksis leukemia pada susunan saraf pusat. Hasil yang diharapkan adalah tercapainya

24

perpanjangan remisi dan meningkatkan kesembuhan. Pada pasien risiko sedang dan

tinggi, induksi diintensifkan guna memperbaiki kualitas remisi. Lebih dari 95% pasien

akan mendapatkan remisi pada fase ini. Terapi SSP yaitu secara langsung diberikan

melalui injeksi intratekal dengan obat methotrexate, sering dikombinasi dengan infus

berulang methotrexate dosis sedang (500 mg/m2) atau dosis tinggi pusat pengobatan (3-5

gr/m2). Di beberapa pasien risiko tinggi dengan umur > 5 tahun mungkin lebih efektif

dengan memberikan radiasi kranial (18-24 Gɣ) disamping pemakaian kemoterapi

sistemik dosis tinggi. Dengan terapi ini 98% pasien menunjukkan perbaikan dengan

indikator jumlah limfoblas sumsum tulang <5%, dan jumlah neutrofil dan trombosit

menjadi normal.

Terapi maintenance (lanjutan rumatan) merupakan pengobatan fase ketiga.

Tujuannya adalah untuk membunuh sel leukemia tersisa yang mungkin dapat tumbuh

kembali dan menyebabkan relaps. Terapi lanjutan rumatan dengan menggunakan obat

merkaptopurin tiap hari dan methotrexate sekali seminggu, secara oral dengan sitostatika

lain selama perawatan tahun pertama. Lamanya terapi rumatan ini pada kebanyakan studi

adalah 2-3 tahun dan tidak ada keuntungan jika perawatan sampai dengan 3 tahun. Dosis

sitostatika secara individual dipantau dengan melihat leukosit dan atau monitor

konsentrasi obat selama terapi rumatan.1,2,15

25

Gambar 9. Kemoterapi pada Anak12

Terapi standar pada pasien anak dengan LLA yakni berupa kemoterapi,

radioterapi, transplantasi sumsum tulang, dan terapi target:

Kemoterapi

Pengobatan kanker dengan menggunakan obat-obatan yang menghentikan

pertumbuhan dari sel-sel kanker, disisi lain dapat membunuh sel tersebut. Ketika

kemoterapi diberikan melalui oral atau injeksi intravena atau intramuscular, obat akan

masuk ke dalam aliran darah dan dapat mencapai sel kanker di seluruh tubuh

(kemoterapi sistemik). Bila kemoterapi diberikan langsung ke dalam cairan

serebrospinal (intratekal), pada organ, atau rongga tubuh seperti abdomen, maka obat

terutama akan berefek pada area tersebut (kemoterapi regional). Kemoterapi

kombinasi adalah pengobatan dengan menggunakan lebih dari 1 obat antikanker.

Cara pemberian kemoterapi tergantung dari tipe kanker yang akan diobati.

Kemoterapi intratekal atau kemoterapi dosis tinggi disuntikkan melalui vena untuk

mengobati LLA pada anak yang menyebar ke otak dan medulla spinalis. Namun hal

ini juga dapat bersifat profilaksis untuk penyebaran di SSP.

26

Radioterapi

Pengobatan kanker dengan menggunakan x-rays energi tinggi atau radiasi tipe lain

untuk membunuh sel kanker atau mencegah pertumbuhannya. Terdapat 2 tipe

radioterapi yakni radioterapi eksternal yang mempergunakan mesin di luar tubuh

untuk mengirimkan radiasi menuju ke sel kanker, serta radioterapi internal yang

menggunakan substansia radioaktif melalui kateter langsung ke dalam atau dekat

kanker. Radioterapi eksternal dapat digunakan untuk mengobati penyebaran sel

kanker ke otak dan medulla spinalis. Namun, dikarenakan radioterapi ke otak dapat

mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan otak pada anak, maka kebanyakan

anak dengan LLA tidak diobati dengan radioterapi.

Transplantasi sumsum tulang merupakan metode dengan memberikan kemoterapi

dosis tinggi dan kadang radioterapi, kemudian membuang pembentukan sel darah

yang dihancurkan dengan terapi kanker. Stem sel atau sel darah imatur dihapus dari

darah atau sumsum tulang donor. Setelah pasien menerima kemoterapi dosis tinggi

dan kadang radioterapi, stem sel donor diberikan kembali ke pasien melalui infus.

Stem sel tersebut akan berkembang di dalam sel darah pasien. Namun, transplantasi

stem sel ini jarang dipakai sebagai inisial terapi pada anak dan dewasa muda dengan

LLA. Terapi ini biasanya digunakan pada LLA yang relaps. Transplantasi sumsum

tulang mungkin memberikan kesempatan untuk sembuh, khususnya bagi anak-anak

dengan leukemia sel-T yang setelah relaps mempunyai prognosis lebih buruk dengan

terapi sitostatika konvensional.

Terapi yang ditargetkan

Terapi yang menggunakan obat-obatan atau substansi lain untuk mengidentifikasi dan

menyerang sel kanker spesifik tanpa merusak sel-sel normal. Tyrosine kinase

inhibitor merupakan obat terapi ditargetkan yang memblok enzim tirosin kinase, yang

menyebabkan stem sel berkembang menjadi sel darah putih yang berlebih (granulosit

atau blas) melampaui jumlah yang dibutuhkan tubuh.7,15

27

Obat kemoterapi menyerang sel-sel yang membelah dengan cepat, itulah

sebabnya mereka bekerja melawan sel-sel kanker. Namun sel-sel lain dalam tubuh,

seperti di sumsum tulang (di mana sel-sel darah baru yang dibuat), lapisan mulut dan

usus, dan folikel rambut, juga membagi dengan cepat. Sel-sel ini juga mungkin akan

terpengaruh oleh kemoterapi, yang dapat menyebabkan efek samping. Efek samping dari

kemoterapi tergantung pada jenis dan dosis obat yang diberikan dan lamanya waktu

mereka diambil. Efek samping yang umum mungkin termasuk:7

• Rambut rontok

• Luka pada mulut

• Kehilangan nafsu makan

• Mual dan muntah

• Diare

• Kelelahan

• Kekebasan, kesemutan, atau kelemahan pada tangan atau kaki (dari kerusakan saraf)

2.4.9 Pencegahan

Risiko berbagai jenis kanker dapat dikurangi dengan perubahan gaya hidup untuk

menghindari faktor-faktor risiko tertentu, tetapi tidak ada cara yang dikenal untuk

mencegah sebagian besar kasus leukemia pada saat ini. Kebanyakan orang yang

mendapatkan leukemia limfositik akut tidak memiliki faktor risiko yang diketahui,

sehingga tidak ada cara untuk mencegah leukemia ini dari pengembangan.

Untuk berbagai jenis kanker, diagnosis pada tahap awal mungkin membuat

pengobatan jauh lebih efektif. The American Cancer Society merekomendasikan tes

skrining untuk deteksi dini kanker tertentu pada orang tanpa gejala. Tapi saat ini tidak

ada tes khusus yang direkomendasikan untuk mendeteksi leukemia limfositik akut (LLA)

dini. Cara terbaik untuk menemukan leukemia dini adalah untuk melaporkan tanda-tanda

yang mungkin atau gejala leukemia ke dokter segera.

28

Beberapa orang diketahui memiliki risiko lebih tinggi LLA (atau leukemia

lainnya) karena kelainan bawaan seperti sindrom Down. Kebanyakan dokter

menyarankan bahwa orang-orang ini memiliki hati-hati, pemeriksaan kesehatan secara

teratur. Risiko leukemia, meskipun lebih besar dari pada populasi umum, masih sangat

rendah untuk sebagian besar sindrom ini.7

2.4.10 Prognosis

Telah banyak dicapai kemajuan besar dalam terapi LLA. Dengan kemoterapi

agresif (sering diberikan bersamaan dengan terapi profilaktik susunan saraf pusat), lebih

dari 90% anak LLA mencapai remisi sempurna, dan setidaknya dua pertiga pasien dapat

dianggap sembuh. Beberapa faktor secara konsisten menyebabkan prognosis yang buruk:

(1) usia dibawah 2 tahun; (2) kemunculan pada usia remaja atau dewasa muda; (3) hitug

blas darah perifer lebih dari 100.000, yang mencerminkan besarnya beban tumor; dan (4)

adanya penyimpangan sitogenik yang kurang baik, misalnya t(9;22) (kromosom

Philadelphia). Translokasi t(9;22) terdapat hanya pada 3% anak LLA, tetapi pada kasus

dewasa dapat mencapai 25%. Hal ini dapat menjelaskan buruknya prognosis pada kasus

dewasa. Sebaliknya, penanda prognosis yang baik adalah umur 2 sampai 10 tahun, hitung

sel darah putih yang rendah, fenotipe pra-B dini, dan hiperploidi atau t(12;21).

Transplantasi sumsum tulang alegeneik juga memberi harapan pada yang prognosisnya

buruk.6

29

Gambar 10. Prognosis LLA pada Anak17

30

BAB III

KESIMPULAN

Leukemia adalah kanker anak yang paling sering, mencapai kurang lebih 41% dari

keganasan yang terjadi pada anak umur kurang dari 15 tahun. Leukemia limfoblastik akut (LLA)

berjumlah kira-kira 77% dari semua kasus, dengan insidensi tertinggi pada umur 4 tahun.

Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu keganasan klonal dari sel-sel

prekusor limfoid, akibat kerusakan gen DNA yang terdapat pada tulang belakang. LLA adalah

kanker yang pertama kali terbukti dapat disembuhkan dengan kemoterapi dan radiasi. LLA

terjadi sedikit lebih sering pada anak laki-laki dibandingkan anak perempuan. Leukemia limfoid

terjadi lebih sering pada penderita dengan immunodefisiensi (hipogammaglobulinemia)

kongenital, ataksia-telangiektasia, atau dengan defek kromosom konstitusional (trisomi 21).

Etiologi dari LLA tidak diketahui pasti, tapi terdapat faktor predisposisi dan presipitasi

dari faktor genetik dan lingkungan. Untuk menegakkan diagnosis LLA, berdasarkan dari

anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan

adanya gagal sumsum tulang yaitu anemia, trombositopenia, dan umumnya leukosit <10.000/µL

dengan limfosit atipi yang ternyata merupakan petanda keganasan. Dalam hal demikian perlu

dilakukan pungsi sumsum tulang (BMP), akan terlihat bahwa 25% dari sel adalah sama jenis

yaitu limfoblas.

Tatalaksana dari LLA bersifat kuratif/ spesifik dengan tujuan menyembuhkan

leukemianya dan suportif meliputi pengobatan penyakit lain yang menyertai dan pengobatan

komplikasi.

31

DAFTAR PUSTAKA

1. Tubergen DG and Bleyer A. The leukemias. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,

and Stanton BF, editors. Nelson textbook of pediatric. 18th ed. India: Elsevier. 2008. p. 1694-

6.

2. Maloney K, Foreman NK, Giller RH, Greffe BS, Graham DK, Quinones RR, Keating AK.

Neoplastic Disease. In: Hay WW, Levin MJ, Sondhemer JM, Deterding RR, editors. A

Lange medical book: current diagnosis and treatment pediatrics. 19th ed. USA: McGraw-Hill.

2009. p. 853-58.

3. West DC. Cancer in Children. In: Rudolph AM, Kamei RK, Overby KJ, editors. Rudulph’s

Fundamentals of Pediatrics. 3rd ed. USA: McGraw-Hill. 2002. p. 567-9

4. Widagdo. Masalah dan tatalaksana penyakit anak dengan demam. Jakarta: Sagung Seto.

2012. p. 302-3.

5. Ohls RK and Christensen. The hematopoietic system. In: Behrman RE, Kliegman RM,

Jenson HB, and Stanton BF, editors. Nelson textbook of pediatric. 18 th ed. India: Elsevier.

2008. p. 1599-1606.

6. Aster JC. Sel Darah Merah dan Penyakit Perdarahan. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N.

Robbins & Cotran Dasar Patologis Penyakit. 7th ed. Jakarta: EGC. 2009. p. 638-92

7. American Cancer Society. Leukemia-Acute Lymphocytic. Available at: www.cancer.org.

Accessed on April, 2015.

8. Sherwood L. Fisiologi manusia dari sel ke sistem. 2nd ed. Jakarta: EGC. 2001. p. 354-6.

9. Soebandiri. Hemopoesis. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, dan Setiati

S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. 5th ed. Jakarta: Interna Publishing. 2009. p. 1105-

8.

10. Silbernagl S dan Lang F. teks & atlas berwarna patofisiologi. Jakarta: EGC. 2007. p. 14-5.

11. Leukaemia Foundation. Acute lymphoblastic leukemia (ALL). Available at:

http://www.leukaemia.org.au/blood-cancers/leukaemias/acute-lympoblastic-leukaemia.

Accessed on April, 2015.

32

12. Seiter K. Acute Lymphoblastic Leukemia. Updated: Dec, 2014. Available at:

http://emedicine.medscape.com/article/207631-overview. Accessed on April, 2015.

13. MedlinePlus. Acute Lymphoblastic Leukemia. Available at:

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000541.htm. Accessed on April, 2105.

14. National cancer institute. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Available

at: www.nationalcancerinstitute.com. Accessed on April, 2015.

15. Pui C, Relling MV, Pharm D, Downing J. Acute Lymphoblastic Leukemia. The New

England Journal of Medicine. 2004. 350; 15. p. 1535-48

16. Pui C, Evans WE. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal

of Medicine. 2006. 354; 2. p. 166-78

17. Rabin KR, Poplack DG. Management Strategies in Acute Lymphoblastic Leukemia.

Oncology. 2011. p. 328-33.

33