Latar belakang

Asam urat adalah produk akhir yang relatif tidak larut air dari metabolisme purin nukleotida. Ini menjadi masalah khusus bagi manusia karena kelarutan yang terbatas, khususnya dalam lingkungan yang asam pada nefron distal ginjal. Hal ini bermasalah karena manusia tidak memiliki enzim uricase, yang mengubah asam urat menjadi senyawa yang lebih larut yaitu allantoin. Tiga bentuk penyakit ginjal telah dikaitkan dengan asam urat berlebih: nefropati asam urat akut, nefropati urat kronis, dan nefrolitiasis asam urat.

Patofisiologi

Sifat asam urat

Asam urat, produk dari konversi oksidase xanthine-katalis dari xanthine dan hipoksantin, adalah metabolit akhir metabolisme purin endogen dan makanan nukleotida. Merupakan asam lemah, dengan ap Ka dari 5,75, pada pH fisiologis 7,40 dalam kompartemen ekstraseluler, 98% dari asam urat terionisasi sebagai urat. Dalam tubulus pengumpulan ginjal, dimana pH dapat jatuh ke 5.0, pembentukan asam urat sering terjadi.

Asam urat kurang larut dibanding urat, dengan demikian, lingkungan asam menurunkan kelarutan. Plasma pada pH 7,40 jenuh dengan asam urat pada konsentrasi 7 mg / dL. Karena kadar plasma normal urat adalah 3-7 mg / dL untuk pria dan 2-6 mg / dL untuk wanita, batas kelarutan tampaknya didekati dalam kondisi fisiologis. Dari asam urat yang diproduksi setiap hari, saluran empedu dan pencernaan mengekskresi 30% dan ginjal mengekskresi 70%.

Penanganan urat oleh ginjal

Ekskresi asam urat oleh ginjal melibatkan 4 jalur: filtrasi, reabsorpsi, sekresi, dan reabsorpsi postsekresi. Urat secara bebas disaring di glomerulus. Sebuah proses penukaran anion aktif dalam tubulus proksimal menyerap kembali sebagian besar dari asam urat. Urin asam urat sebagian tampaknya berasal dari sekresi tubular, mungkin dari segmen S2 dari tubulus proksimal. Secara keseluruhan, 98-100% dari urat yang disaring diserap, 6-10% disekresi, akhirnya muncul dalam urin akhir.

Beberapa faktor mempengaruhi penanganan urat oleh ginjal. Banyak obat dapat mempengaruhi transportasi asam urat di ginjal melalui efek penyerapan tubular proksimal dan sekresi. Ekspansi volume ekstraseluler atau kontraksi, masing-masing, meningkatkan atau mengurangi ekskresi asam urat melalui pergerakan natrium. Akibatnya, dalam kasus penurunan kompartemen ekstraseluler, ekskresi urat berkurang.

Secara fisiologis, faktor utama yang mempengaruhi ekskresi asam urat adalah pH cairan tubulus, laju aliran tubulus, dan aliran darah ginjal. 2 faktor pertama terutama mengurangi asam urat dan urat di saluran pengumpul, sementara faktor yang ketiga penting dalam sekresi asam urat. Dalam gangguan seperti penyakit sel sabit, hipertensi, dan eklampsia, hyperuricemia tidak proporsional dengan penurunan hasil filtrasi glomerulus dari penurunan aliran darah ginjal. Asam organik, seperti asam laktat dan asam keton, juga dapat mengganggu sekresi proksimal asam urat.

Akut asam urat nefropati

Kelebihan asam urat terjadi terutama ketika terjadi percepatan kerusakan jaringan. Nefropati asam urat akut adalah istilah yang diterapkan untuk gagal ginjal akut yang disebabkan oleh obstruksi tubulus ginjal dengan kristal asam urat dan urat. Hal ini diamati pada keganasan, terutama leukemia dan limfoma, di mana perputaran sel cepat atau terjadi lisis sel dari agen kemoterapi atau terapi radiasi.

Pelepasan nukleotida intraseluler menyebabkan hyperuricemia parah. Ketika urat disaring pada konsentrasi yang sangat tinggi dari plasma dan lebih terkonsentrasi di sistem tubular, pH menjadi lebih asam, dapat mengakibatkan obstruksi tubulus, saluran pengumpul, dan bahkan pelves dan ureter. Dalam model hewan nefropati asam urat, pengendapan asam urat dan urat terjadi terutama dalam sistem duktus pengumpul sampai batas tertentu, dalam recta vasa.

Deposisi kristal menyebabkan tekanan tubular meningkat, tekanan intrarenal meningkat, dan kompresi ekstrinsik dari jaringan vena ginjal berdiameter kecil. Hal ini menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah ginjal dan penurunan aliran darah ginjal. Tekanan tubular tinggi dan penurunan aliran darah ginjal menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus dan dapat menyebabkan gagal ginjal akut.

Kronis urat nefropati

Sebuah keyakinan yang diterima secara luas adalah bahwa kelebihan produksi asam urat dan adanya hyperuricemia dapat menyebabkan gagal ginjal akut, namun, apakah hyperuricemia kronik secara independen dapat menyebabkan nefritis interstisial kronis dan gagal ginjal yang progresif masih kurang jelas.

Pada pasien dengan hyperuricemia kronis, studi awal menunjukkan pembentukan microtophi dalam interstitium meduler ginjal. Deposito tersebut ditemukan mengandung monosodium urat monohidrat dan dikelilingi oleh reaksi giant cell. Dengan demikian, teorinya adalah bahwa deposisi urat memicu reaksi foreign body dan menyebabkan peradangan kronis dan fibrosis. Gagal ginjal kronis dari proses ini disebut nefropati asam urat kronis, atau gout nefropati, dan artikel dari tahun 1960-an menunjukkan bahwa semua pasien dengan gout lama memiliki gout nefropati. Namun, adanya nefropati urat kronis sejak itu telah dipertanyakan.

Dalam sebuah studi dari 11.408 otopsi berturut-turut di Swiss, hanya 37 menunjukkan deposito urat di ginjal. Peneliti juga menemukan deposisi urat pada ginjal pasien tanpa gout, menunjukkan bahwa temuan ini tidak spesifik untuk gout. Dalam studi lain, jangka panjang tindak lanjut evaluasi 524 subyek dengan gout, para penulis menyimpulkan bahwa penurunan fungsi ginjal tidak bisa dianggap berasal hyperuricemia dan asam urat saja. Mereka menemukan bahwa secara umum, penurunan fungsi ginjal dapat dikaitkan dengan penyebab lain yang dikenal dari gagal ginjal kronis, seperti nefropati tidak terkait dengan asam urat, batu ginjal, penuaan, atau hipertensi. Singkatnya, bukti kuat bahwa ada sedikit hyperuricemia kronis menyebabkan nefropati urat kronis.

Dalam beberapa uji kohort prospektif, hyperuricemia diidentifikasi pada subyek dengan fungsi ginjal normal pada awal sebagai faktor risiko independen untuk perkembangan penyakit ginjal kronis. Sebuah

hipotesis baru mengusulkan hyperuricemia yang dapat menyebabkan penurunan autoregulasi ginjal, menyebabkan hipertensi, mikroalbuminuria dan albuminuria, dan gagal ginjal yang progresif. Selain itu, studi epidemiologi di Jepang menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara penyakit ginjal hyperuricemia dan progresif.

Penggunaan allopurinol untuk menurunkan kadar asam urat telah diusulkan sebagai sarana memperlambat perkembangan penyakit ginjal kronis dan mencegah stadium akhir penyakit ginjal. Telah menyatakan percobaan klinis prospektif menunjukkan kemanjuran allopurinol untuk tujuan ini. Namun, penggunaan rutin allopurinol pada penyakit ginjal kronis dan hyperuricemia asimtomatik belum dianggap sebagai standar perawatan, terutama karena risiko dan biaya terapi dan kurangnya uji coba.

Ada 2 situasi lain di mana tampaknya ada hubungan antara peningkatan kadar asam urat dan penyakit ginjal kronis. Pertama, ada bukti bahwa paparan timbal lingkungan dikaitkan dengan hyperuricemia, asam urat, hipertensi, dan penyakit ginjal kronis. Paparan timbal dapat mempengaruhi ekskresi asam urat oleh ginjal, yang menyebabkan hyperuricemia kronis dan penyakit ginjal. Apakah hyperuricemia adalah mekanisme kunci untuk memimpin terkait nefrotoksisitas masih belum jelas, namun, selain itu, ada satu kelompok pasien hyperuricemia kronik jelas mengarah ke gagal ginjal. Ini adalah pasien dengan tidak adanya bawaan dari hipoksantin guanin fosforibosiltransferase (HGPRT), suatu kondisi yang juga dikenal sebagai Lesch-Nyhan. Ini adalah gangguan terkait-X yang mengakibatkan keterbelakangan mental, gerakan spontan, melukai diri sendiri, gout, dan gagal ginjal dini. Pada pasien ini, kelebihan asam urat kronis menyebabkan hyperuricemia dan uricosuria. Insiden penyakit ginjal kronis yang tinggi pada individu-individu, yang memiliki deposito asam urat intratubuler dan deposito urat interstisial.

Asam urat nefrolitiasis

Batu asam urat, yang merupakan 5-10% dari seluruh batu ginjal di Amerika Serikat, juga hasil kelebihan asam urat dalam sistem pengumpulan. Batu asam urat berhubungan dengan asam urat melebihi kelarutannya dalam urin, dengan demikian, pasien dengan hyperuricosuria memiliki peningkatan risiko dari nefrolitiasis asam urat. Kejenuhan urin yang berlebih dengan asam urat dan pembentukan kristal selanjutnya ditentukan terutama oleh pH urin. Individu yang membentuk batu asam urat cenderung mengeluarkan amonium kurang, yang memberikan kontribusi langsung ke pH urin rendah.

Epidemiologi

Frekuensi

Amerika Serikat

Tingkat kejadian nefropati asam urat akut tidak diketahui. Namun, beberapa penurunan fungsi ginjal sekunder untuk hyperuricemia telah diperkirakan terjadi pada sebanyak 10% dari pasien dengan leukemia dan limfoma yang telah menjalani kemoterapi dan radiasi yang intensif. Dengan terapi profilaksis, bagaimanapun, terjadinya gagal ginjal yang memerlukan dialisis karena nefropati asam urat akut sekarang tampaknya cukup langka.

Meskipun nefropati urat kronis pernah dianggap umum, penelitian telah menunjukkan bahwa kondisi sebenarnya sangat jarang, bahkan, keberadaannya telah datang ke pertanyaan.

Kejadian tahunan dari semua batu ginjal adalah 124 kasus per 100.000 penduduk. Prevalensi tepat kalkuli asam urat tidak diketahui, namun di Amerika Serikat, prevalensi semua batu ginjal pada pria adalah 4-9%, dan pada wanita adalah 1,7-4,1%. Asam urat kalkuli terhitung 5-10% dari semua batu di Amerika Serikat.

Batu asam urat yang lebih umum pada pasien dengan gout, dan kemungkinan pembentukan batu meningkat dengan meningkatnya kadar asam urat serum dan tingkat urin ekskresi. Dalam satu seri, 35% pasien dengan gout yang memiliki kadar asam urat urin dari 700-1.100 mg / d memiliki kalkuli asam urat, prevalensi keseluruhan pada orang dengan gout primer diperkirakan 22%. Dalam serangkaian retrospektif, tingkat kejadian tahunan batu pada pasien dengan gout baru didiagnosis adalah 1 kasus per 114 pasien.

Mortalitas / Morbiditas

Dalam 30 kasus nefropati asam urat akut dilaporkan sebelum 1966, tingkat kematian adalah 47%. Kasus yang dilaporkan berikutnya memiliki angka kematian nyata berkurang, terutama karena munculnya manajemen pencegahan lebih baik dan terapi dialisis. Dalam prakteknya saat ini, prognosis bagi orang-orang dengan gagal ginjal akut dari nefropati urat akut sangat baik.

Morbiditas nefrolitiasis asam urat timbul dari manifestasi dari batu, obstruksi, dan kristaluria dan sering disertai dengan disuria dan hematuria. Bakteriuria dan pielonefritis juga dapat terjadi. Namun, komplikasi yang mengancam jiwa jarang terjadi.

Ras

Sejumlah keganasan yang berbeda menyebabkan kecenderungan untuk nefropati asam urat akut, membuat demografi untuk entitas sulit untuk menggambarkan.

Jenis Kelamin

Nefrolitiasis Asam urat terjadi paling sering pada orang dengan hyperuricemia atau gout, yang terjadi pada laki-laki lebih sering daripada wanita dengan rasio 4:1. Di Amerika Serikat, tingkat prevalensi 4-9% pada pria dan 1,7-4,1% pada wanita.

Usia

Nefropati Asam urat telah didokumentasikan dalam populasi pediatrik dan dewasa. Hal ini dapat terjadi lebih sering pada pasien anak karena insiden meningkat dari lymphoblastic leukemia akut dan limfoma Burkitt pada populasi ini. Nefrolitiasis Asam urat terjadi paling sering pada orang dengan hyperuricemia mendasari atau gout, yang memiliki kejadian puncak pada dekade kelima kehidupan.