Abstrak

Sindrom metabolik adalah bagian dari gangguan obesitas, di mana keadaan karbohidraat dan lipid yang abnormal. Keadaan abnormal ini berhubungan dengan gangguan peradangan kronis. Penyakit ini sering terjadi dan meningkat di negara maju, namun hubungannya dengan gangguan metabolisme sebenarnya masih belum jelas. Gangguan metabolisme ini memiliki hubungan dengan sekresi nukleotid kronis, transduksi purinergic sinyal, dan berawalnya penyakit radang. Gejala purinergic ini berpengaruh terhadap metabolisme glukosa, gangguan peradangan, dan penyakit dislipidemia. Keadaan sinya purinergi yang kronis dapat menyebabkan gangguan terhadap metabolisme glukosa dan lipid. Di mana gangguan ini, dapat mempengaruhi timbulnya gangguan kardiovaskular

Pendahuluan

Selain nukleotida yang terkenal memiliki peran penting dalam metabolisme energy intraseluler dan sebagai pengantar ekstraseluler untuk memodulasi kekebalan dan respon terhadap penyakit radang. Didalam jaringan sehat, konsentrasi nukleotida ekstraseluler yang rendah berfungsi untuk meminimalisir sinyal purinergic. Pada sampel darah segar, tingkat konsentrasi nukleotida berada pada konsentrasi yang rendah pada satuan M.

Kadar konsentrasi ekstraseluler dikendalikan oleh sekresi seluler dan degradasi ekstraseluler. Pada sekresi nukleotida dipengaruhi oleh intraseluler [ Ca2+] dan P2X7. P2X7 sebagai kanal reseptor yang berfungsi untuk menstimulasi sekresi nukleotida dan mengaktifkan kekebalan serta respon penyakit radang. Kadar glukosa darah yang tinggi, secara langsung merangsang pelepasan ATP (dalam kondisi tidak stabil) dari jaringan endotel dan sirkulasi sel darah kemudian mendegradasi dengan cepat ADP, AMP, dan Adenosin dengan ekto enzim yang unik. Nukleotida pada keadaan tidak stabil didegradasi oleh membran ATP yang memetabolisis protein dan ektonukleotida yang spesifik, termasuk NTPDase 1, 2, 3, 8, (ATPase dan ADPase) dan CD73 (AMPase).

Lingkungan nukleotida ekstraseluler berperan spesifik dengan P2X dan P2Y reseptor yang memicu respon sinyal purinergic. Sinyal purinergic memiliki dampak berlawanan yaitu menghalangi sinyal insulin reseptor. Saat nukleotida luka ataupun stress ia akan mengaktifkan Nuklear Factor Cappa B dan memicu pelepasan pro-inflammatory cytokines. Sinyal nukleotida kronis dapat berpengaruh dalam patofisiologi metabolisme dan penyakit kardiovaskular.

Nukleotida dan Gangguannya

Nukleotida di ekstraseluler berimplikasi terhadap gangguan arteri koroner dan penghambatan terapi sinyal purinergic. Selain itu metabolisme nukleotida yang tidak normal juga berpengaruh terhadap perkembangan beberapa penyakit yaitu:

1

1. Diabetes Tipe 2 (T2D)

Fibroblast meningkat 2-3 kali pada sekresi ATPMeningkatnya peradangan dan respon sitotoksik melalui reseptor P2X7, yang muncul untuk ditingkatkan pada sel monoseluler darah peripheral dan secara signifikan berkorelasi dengan LDL-Kolestrol.

2. Sindrom Metabolisme

P2X7 pada kondisi pasien yang menderita sindrom ini akan ditingkatkan dan berhubungan dengan meningkatnya respon peradangan.

3. Dislipidemia

Hal ini disebabkan karna adanya perubahan sekresi nukleotida (degradasi nukleotida). Degradasi nukleotida dapat dilemahkan pada penyakit diabetes sebagai polimorfis dalam NTPDase 1/CD39 yang menyebabkan adanya resistansi insulin dan hipertrigliseridemia. Perubahan disekresi nukleotida dan atau degradasi karena ada kaitannya dengan dislipidemia yang menunjukkan metabolisme mempengaruhi sinyal purinergic lipoprotein. Metabolisme nukleotida ekstraseluler di lipoprotein berperan dalam pembentukkan sintesis F1-ATPase yaitu ektoF1-ATP sintase atau F1-ATPase. F1-ATPase ini teridentifikasi menjadi reseptor HDL yang berfungsi untuk menyambungkan dengan apoA-1 dan meregulasi endositosis, menstimulasi produksi ATP serta memicu sinyal purinergic melalui pasangan G-Protein reseptor (P2Y). penghambatan F1-ATPase yang dilakukan oleh IF1 akan memiliki korelasi positif dengan kolestrol HDL dan serum IF1 akan memiliki korelasi negative dengan serum trigliserida di normolipidemic.

Nukleotida, Lipoprotein, dan Degradasi Protein Seluler

Sekresi lipoprotein dipengaruhi oleh jalur degradasi proteolitik yaitu sinyal purinergic. Nukleotida mempengaruhi sekresi lipoprotein dengan mengatur intraseluler degradasi protein. Gangguan di lipid bisa terjadi dari protein LDL, apoB100 lalu adanya ubiquitinasi dan transport protein yang berperan untuk degradasi proteasomal. Ihibitor degradasi proteasomal di kenal untuk menstimulasi sekresi apoB100 dari sel hepar dan ADP ekstraseluler. ADP ekstraseluler ini berperan seperti inhibitor proteasomal yang menyebabkan adanya sekresi di lipoprotein. ADP dan proteasomal dikenal untuk menstimulasi sekresi apoB100 dan menghambat sekresi HDL. Di mana sekresi HDL ini berperan untu co-regulasi proteasomal dan mendegradasi protein autofag, yang di mulai saat autofag aktif lalu meningkatkan ekspresi di dalam autofag. Meningkatnya ekspresi autofag dapat meningkatkan pula transport dan akumulasi dari ATG8 di autofag vakuola.

Autofag adalah respon sel yang stress kemudian memicu degradasi lisosomal dari komponen sitosol saat terjadinya stimulasi stresssors. Contohnya, saat tubuh kekurang nutrient maka sinyal ekstraseluler bersama, sitokin, dan pathogen akan membuat ADP dapat menstimulasi autofag. Lalu kadar autofag meningkat, sedangkan sekresi HDL di hepar menurun.

2

Jalur autofag menjadi inhibitor saat terjadinya sekresi HDL dari sel hepar, dimana sekresi HDL dan lipidasi berbeda dalam meregulasi. Serta menstimulisasi ABCA1 dan dimediasi kolestrol penghabisan dari makrofag dan memicu transportasi kemudian membersihkan kolesterol.

Transduksi Sinyal Purienergic dan Autofag

Sel hati manusia mengandung dua resptor ADP yaitu, P2Y1 dan P2Y13. P2Y1 tidak berpengaruh pada sekresi HDL, sedangkan P2Y13 memengaruhi lipoprotein. P2Y13 dilalui nukleotida, karena itu sebagai penghambat sinya reseptor insulin dan langsung memengaruhi sekresi HDL dari sel hepar. Saat P2Y13 berekspresi berlebihan akan meningkat kadar LC3-11 dan mengurangi sekresi HDL. Keadaan ini mengatur sekresi HDL melalui jalur sinyal seluler autophage. Ketika P2Y13 berekspresi berlebihan maka gen P2Y13 akan menurunkan kadar silencing LC3-11 dan meningkatkan sekresi HDL.

Konsistensi P2Y13 dalam meregulasi sekresi HDL melalui sel sinyal autofag ialah saat P2Y13 mengekspresikan regulasi MAPK dan sinyal AKT. Penurunan di ekspresi P2Y13 disebabkan karean adanya pereduksi pararel di ERK 1/2 yang terfosforilasi, tetapi meningkatkan fosforilasi IR- beta – reseptor insulin dan AKT. Kemudian sinyal nukleotida melalui P2Y ini akan memblokir sinyal dari reseptor insulin.

Kesimpulan

Metabolisme lipoprotein secara langsung dipengaruhi oleh nukleotida dan autophagy seluler karena penghambatan hati sinyal purinergic harus langsung mempengaruhi sirkulasi tingkat lipoprotein.

Niacin dapat berdampak pada penyakit kardiovaskular serta penyakit metabolisme lipoprotein melalui sinyal yang ditambahkan purinergic dan G-Protein. Niacin dibutuhkan untuk meningkatkan tingkat sirkulasi HDL dengan menghalangi hati apoA-1 degradasi serta mengurangi tingkat permukaan sel dari F1-ATPase dalam hepatosit dan terjadi penghambatan produksi ekstraseluler ADP.

3

Fosfolipid asam nukleat dibutuhkan untuk mematikan sinyal purinergic dan autophagy seuler dengan merangsang fosforilasi Akt dan memblokir aktivasi MAPK. Aktivasi Akt dan penghambatan autophagy, penting dalam meningkatkan kadar HDL plasma. Fosfolipid dapat menghambat produksi ekstraseluler ADP, sedangkan asam linoleat dapat menghambat ekspresi permukaan sel F1-ATPase. Oleh karena itu dapat merangsang sekresi HDL dari sel-sel hati.

Metformin dan sulfonylurea adalah obat anti diabetes yang berfungsi:

Untuk mengurangi kadar glukosa plasma Untuk meningkatkan srkulasi HDL dan trigliserida

Kedua obat yang terkenal untuk merangsangfosforilasi Akt dan dapat memblokir autophagy seluler. Hal ini menunjukkan bahwa perbesaran insulin sinyal reseptor dan penghambatan autophagy selular dapat mempengaruhi glukosa dan metabolism lipoprotein.

4