1. PENDAHULUAN

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP).

Efeknya bergantung dosis, mulai dari ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk,

menidurkan, hingga berat yaitu kehilangan kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati.

2.      PENGERTIAN

Obat-obatan hipnotik sedative adalah istilah untuk obat-obatan yamg mampu mendepresi sistem

saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek

menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan

yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.

3.      PENGGOLONGAN OBAT SEDATIF-HIPNOTIK

            Secara klinis obat-obatan sedatif – hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang

berhubungan dengan sistem saraf pusat seperti tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan

anesthesia, penatalaksanaan kejang serta insomnia. Obat-obatan sedatiif hipnotik diklasifikasikan

menjadi 3 kelompok, yakni:

1.      Benzodiazepin

2.      Barbiturat

3.      Golongan obat nonbarbiturat-nonbenzodiazepin

3.1.Benzodiazepin

Benzodiazepin adalah obat yang memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yakni

anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medulla spinalis, dan amnesia retrograde.

Benzodiazepin banyak digunakan dalam praktik klinik. Keunggulan benzodiazepin dari

barbiturat yaitu rendahnya tingkat toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin

dosis aman yang lebar, rendahnya toleransi obat dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati.

Benzodiazepine telah banyak digunakan sebagai pengganti barbiturate sebagai pramedikasi dan

menimbulkan sedasi pada pasien dalam monitoring anestesi. Dalam masa perioperative,

midazolam telah menggantikan penggunaan diazepam. Selain itu, benzodiazepine memiliki

antagonis khusus, yaitu flumazenil.

Mekanisme Kerja

Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid

(GABA) sebagai neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi

hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membrane sel tidak dapat

dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alcohol,

antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.

            Efek sedative timbul dari aktivasi reseptor GABAA sub unit alpha-1 yang merupakan

60% dari reseptor GABA di otak (korteks serebral, korteks sereblum, thalamus). Sementara efek

ansiolitik timbul dari aktifasi GABA sub unit alpha 2 (Hipokampus dan amigdala).

            Perbadaan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepine menunjukkan perbedaan

potensi (afinitas terhadap reseptor), kelarutan lemak (kemampuan menembus sawar darah otak

dan redistribusi jaringan perifer) dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolism dan

ekskresi). Hampir semua benzodiazepine larut dalam lemak dan terikat kuat dengan protein

plasma. Sehingga keadaan hipoalbumin pada cirrhosis hepatis dan chronic renal disease akan

meningkatkan efek obat ini.

            Benzodiazepine menurunkan degradasi adenosine dengan menghambat transportasi

nukleosida. Adenosine penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebutuhan oksigen

jantung melalui penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenase melalui vasodilatasi

arteri koroner) dan semua fungsi fisiologi proteksi jantung.

Efek Samping

            Kelelahan dan mengantuk adalah efek samping yang biasa pada pengunaan lama

benzodiazepine. Sedasi akan mengganguaktivitas setidaknya selama 2 minggu. Penggunaan yang

lama benzodiazepine tidak akan mengganggu tekanan darah, denyut jantung, ritme jantung dan

ventilasi. Namun penggunaannya sebaiknya hati-hati pada pasien dengan penyakit paru kronis.

            Penggunaan benzodiazepine akan mengurangi kebutuhan akan obat anestesi inhalasi

ataupun injeksi. Walaupun penggunaan midazolam akan meningkatkan efek depresi napas opioid

dan mengurangi efek analgesiknya. Selain itu, efek antagonis benzodiazepine, flumazenil, juga

meningkatkan efek analgesic opioid.

Contoh obat

a.       Midazolam

Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin  yang stabil

dalam larutan dan metabolism yang cepat. Obat ini telah menggatikan diazepam selama operasi

dan memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat. Selain itu afinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih

kuat disbanding diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat dibandingkan efek sedasi

sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi

selama beberapa jam.

Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap larut

dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahan pH sehingga cincin akan

menutup dan obat akan menjadi larut dalam lemak. Larutan midazolam dapat dicampur dengan

ringer laktat atau garam asam dari obat lain.

Farmakokinetik

Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat melalui sawar darah otak.

Namun waktu equilibriumnya lebih lambat disbanding propofol dan thiopental. Hanya 50% dari

obat yang diserap yang akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolism porta hepatik yang

tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan berikatan dengan protein. Waktu

durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat distribusi dari otak ke

jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens hepar yang cepat.

Waktu paruh midazolam adalah antara 1-4 jam lebih pendek daripada waktu paruh

diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada

pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan

dengan sel lemak. Akibat eliminasi yang cepat dari midazolam, maka efek pada CNS akan lebih

pendek dibanding diazepam.

b.      Diazepam

Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan memiliki durasi

kerja yang lebih panjang dibandingkan midazolam. Diazepam dilarutkan dengan pelarut organic

(propilen glikol, sodium benzoat) karena tidak larut dalam air. Larutannya pekat dengan pH 6,6-

6,9. Injeksi secra IV atau IM akan menyebabkan nyeri.

Farmakokinetik

Diazepam cepat diserap melalui saluran cerna dan mencapai puncaknya dalam 1 jam (15-

30 menit pada anak-anak). Kelarutan lemaknya yang tinggi menyebabkan Vd diazepam lebih

besar dan cepat mencapai otak dan jaringan terutama lemak. Diazepam juga dapat melewati

plasenta dan terdapat dalam sirkulasi fetus.

Ikatan protein benzodiazepine berhubungan dengan tingginya kelarutan lemak. Diazepam

dengan kelarutan lemak yang tinggi memiliki ikatan dengan protein plasma yang kuat. Sehingga

pada pasien dengan konsentrasi protein plasma yang rendah, seperti pada cirrhosis hepatis, akan

meningkatkan efek samping dari diazepam.

c.       Lorazepam

Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda pada adanya

klorida ekstra pada posisi orto 5-pheynil moiety. Lorazepam lebih kuat dalam sedasi dan amnesia

disbanding midazolam dan diazepam sedangkan efek sampingnya sama.

Farmakokinetik

Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hati menjadi bentuk inaktif yang

dieksresikan di ginjal. Waktu paruhnya lebih lama yaitu 10-20 jam dengan ekskresi urin > 80%

dari dosis yang diberikan. Karena metabolismenya tidak dipengaruhi oleh enzim mikrosom di

hati, maka metabolismenya tidak dipengaruhi oleh umur, fungsi hepar dan obat penghambat

enzim P-450 seperti simetidin. Namun onset kerja lorazepam lebih lambat disbanding midazolam

dan diazepam karena kelarutan lemaknya lebih rendah.

3.2.Barbiturat

            Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan

sedative. Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturate telah

banyak digantikan dengan benzodiazepine yang lebih aman, pengecualian fenobarbital yang

memiliki anti konvulsi yang masih sama banyak digunakan.

            Secara kimia, barbiturate merupakan derivate asam barbiturate. Asam barbiturate (2,4,4-

trioksoheksahidropirimidin) merupakan hasil reaksi kondensasi antara ureum dengan asam

malonat.

            Efek utama barbiturate ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari

sedasi, hypnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antisietas barbiturate berhubungan dengan

tingkat sedasi yang dihasilkan. Efek hipnotik barbiturate dapat dicapai dalam waktu 20-60 menit

dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang

mengganggu. Efek anastesi umumnya diperlihatkan oleh golongan tiobarbital dan beberapa

oksibarbital untuk anastesi umum. Untuk efek antikonvulsi umumnya diberikan oleh barbiturate

yang mengandung substitusi 5- fenil misalnya fenobarbital.

Farmakokinetik

Barbiturat secarra oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus ke

dalam darah. Secra IV barbiturate digunakan untuk mengatasi status epilepsy dan menginduksi

serta mempertahankan anestesi umum. Barbiturate didistribusi secra luas dan dapat melewati

plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kalarutan dalam lemak.

            Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya thiopental dan metoheksital, setelah

pemberian secara IV, akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan

kadarnya dalam plasma dan otak turun dengan cepat. Barbiturate yang kurang lipofilik misalnya

aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir sempurna di dalam hati sebelum diekskresi

di ginjal. Pada kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi eliminasi

obat. Fenobarbital diekskresikan ke dalam urin dalam bentuk tidak berubah sampai jumlah

tertentu (20-30%) pada manusia.

            Faktor yang mempengatuhi biodisposisi hipnotik dan sedatif dapat dipengaruhi oleh

berbagai hal terutama perubahan pada fungsi hati sebagai akibat dari penyakit, usia tua yang

mengakibatkan penurunan kecepatan pembersihan obat yang dimetabolisme yang terjadi hampir

pada semua obat golongan barbiturat.

Kontraindikasi  

Barbiturate tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturate, penyakit hati atau

ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson. Barbiturate juga tidak boleh diberikan pada penderita

psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam hari yang terjadi pada

penderita usia lanjut.

3.3.Nonbarbiturat- nonbenzodiazepin

1)      Propofol

Propofol adalah substitusi isopropylphenol yang digunakan secara intravena sebagai 1%

larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol dan

1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari sedative-hipnotik

yang digunakan secara intravena lainnya. Penggunaan propofol 1,5-2,5 mg/kg BB (atau setara

dengan thiopental 4-5 mg/kg BB atau methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan penyuntikan cepat

(<15 detik) menimbulkan turunnya kesadaran dalam waktu 30 detik. Propofol lebih cepat dan

sempurna mengembalikan kesadaran dibandingkan obat anesthesia lain yang disuntikkan secra

cepat. Selain cepat mengembalikan kesadaran, propofol memberikan gejala sisa yang minimal

pada SSP. Nyeri pada tempat suntikan lebih sering apabila obat disuntikkan pada pembuluh

darah vena yang kecil. Rasa nyeri ini dapat dikurangi dengan pemilihan tempat masuk obat di

daerah vena yang lebih besar dan penggunaan lidokain 1%.

Mekanisme Kerja

Propol relative selektif dalam mengatur reseptor GABA dan tampaknya tidak mengatur

ligand-gate ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedative hipnotik melalui

interaksinya denghan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmitter penghambat di

SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi, penghantar klorida transmembran meningkat dan

menimbulkan hiperpolarisasi di membran sel post sinaps dan menghambat fungsi neuron post

sinaps. Interaksi propofol (termasuk barbiturate dan etomidate) dengan reseptor komponen

spesifik reseptor GABA menurunkan neurotransmitter penghambat. Ikatan GABA meningkatkan

durasi pembukaan GABA yang teraktifasi melalui chloride channel sehingga terjadi

hiperpolarisasi dari membrane sel.

Farmakokinetik

Propofol didegradasi di hati melalui metabolism oksidatif hepatic oleh cytochrome P-450.

Namun, metabolismenya tidak hanya dipengaruhi hepatic tetapi juga ekstrahepatik. Metabolism

hepatic lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara

metabolism asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4-

hydroxypropofol oleh sitokrom P450. Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan glukoronide

menjadi tidak aktif dan bentuk 4 hydroxypropofol yang memiliki 1/3 efek hipnotik. Kurang dari

0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu paruh propofol adalah 0,5-1,5 jam.

2)      Ketamin

Ketamin adalah derivate phencyclidine yang meyebabkan disosiative anesthesia yang

ditandai dengan disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistem limbik. Ketamin memiliki

keuntungan dimana tidak seperti propofol dan etomidate, ketamine larut dalam air dan dapat

menyebabkan analgesic pada dosis subanestetik. Namun ketamin sering hanya menyebabkan

delirium.

Mekanisme Kerja

Ketamin bersifat non-kompetitif phenycyclidine di reseptor N-Methyl D Aspartat

(NMDA). Ketamin juga memiliki efek pada reseptor lain termasuk reseptor opioid, reseptor

muskarinik, reseptor monoaminergik, kanal kalsium tipe L dan natrium sensitive voltase. Tidak

seperti propofol dan etomide, katamin memiliki efek lemah pada reseptor GABA. Mediasi

inflamasi juga dihasilkan local melalui penekanan pada ujung saraf yang dapat mengaktifasi

netrofil dan mempengaruhi aliran darah. Ketamin mensupresi produksi netrofil sebagai mediator

radang dan peningkatan aliran darah. Hambatan langsung sekresi sitokin inilah yang

menimbulkan efek analgesia.

 Farmakokinetik

Farmakokinetik ketamin mirip seperti thiopental yang memiliki aksi kerja singkat,

memiliki aksi kerja yang relatif singkat, kelarutan lemak yang tinggi, pK ketamin adalah 7,5

pada pH fisiologik. Konsentrasi puncak ketamin terjadi pada 1 menit post injeksi ketamin secara

intravena dan 5 menit setelah injeksi intramuscular. Ketamin tidak terlalu berikatan kuat dengan

protein plasma namun secara cepat dilepaskan ke jaringan misalnya ke otak dimana

konsentrasinya 4-5 kali dari pada konsentrasi di plasma.

3)      Dekstromethorpan

Dekstromethorphan adalah NMDA antagonis dengan afinitas ringan yang paling sering

digunakan sebagai penghambat respon batuk di sentral. Obat ini memiliki efek yang seimbang

dengan kodein sebagai antitusif tetapi tidak memiliki efek analgesic. Tidak seperti kodein, obat

ini tidak menimbulkan efek sedasi atau gangguan sistem gastrointestinal. DMP memiliki efek

euphoria sehingga sering disalahkan. Tanda dan gejala penggunaan berlebihan DMP adalah

hipertensi sistemik, takikardia, somnolen, agitasi, ataxia, diaphoresis, kaku otot, kejang, koma,

penurunan suhu tubuh. Hepatotoksisitas meningkat pada pasien yang mendapat DMP dan

asetaminofen.

4.      INTERAKSI OBAT

Reaksi obat , kombinasi barbiturat dengan depresan SSP lainmisal etanol akan meningkatkan

efek depresinya. Antihistamin, isoniazid, metilfenidat, dan penghambat MAO juga dapat

menaikkan efefk depresi barbiturate.

Interaksi obat yang paling setring melibatkan hipnotik-sedatif adalah interaksi dengan

obat depresan susunan saraf pusat lain, yang menyebabkan efek aditif. Efek aditif yang jelas

dapat diramalkan dengan penggunaan minuman beralkohol, analgesic narkotik, antikonvulsi,

fenotiazin dan obat-obat anti depresan golongan trisiklik.

Nama Obat Bentuk Sediaan Dosis Dewasa (mg)

Amobarbital Kapsul,tablet,injeksi,bubuk 30-50; 3x

Aprobarbital Eliksir 40; 3x

Butabarbital Kapsul,tablet,eliksir 15-30 ; 3-4x

Pentobarbital Kapsul,eliksir,injeksi,supositoria 20 ; 3-4x

Sekobarbital Kapsul,tablet,injeksi 30-50 ; 3-4x

Fenobarbital Kapsul,tablet, eliksir,injeksi 15-40 ; 3x

Tabel. Interaksi Obat

N

O

Obat A Obat B Mekanisme

obat A

Mekanisme

obat B

Interaksi Obat Nama Dagang

1 Barbiturat alkohol Bekerja pada

seluruh system

saraf pusat tapi

hanya berikatan

dengan

komponen-

komponen

molekuler

reseptor

GABAA

Mengganggu

keseimbanga

n antara

eksitasi dan

inhibisi di

otak karena

penghambata

n atau

penekanan

saraf

perangsangan

Alkohol

memperberat

depresi SSP,

memperberat

hipotensi

(pada

pemakaian

parenteral),

memperberat

kelemahan

otot

(pemakaian

Amobarbital

(AMYTAL),

Aprobarbital

(ALURATE),

Butabarbital

(BUTISOL),

Mefobarbital

(MEBARAL)

parenteral)

2 Benzodiazepi

n

Disulfira

m

Berinteraksi

dengan reseptor

penghambat

neurotransmitte

r yang

diaktifkan oleh

GABA.

Disulfiram

menghambat

metabolism

golongan

benzodiazepin

dihati

sehingga

meningkatkan

kadar

benzodiazepin

dalam darah.

Diazepam

(CETALGIN),

Lorazepam

(ATIVAN),

Midazolam

(DORMICUM),

3 Benzodiazepi

n

Simetidin Berinteraksi

dengan reseptor

penghambat

neurotransmitte

r yang

diaktifkan oleh

GABA.

Menghambat

reseptor H2

secara

selektif dan

reversible

sehingga

menghambat

sekresi asam

lambung.

Simetidin

menghambat

metabolism

golongan

benzodiazepin

dihati

sehingga

meningkatkan

kadar

benzodiazepin

dalam darah.

Diazepam

(CETALGIN),

Lorazepam

(ATIVAN),

Midazolam

(DORMICUM),

4 Benzodiazepi

n

Valproat Berinteraksi

dengan reseptor

penghambat

neurotransmitte

r yang

diaktifkan oleh

GABA.

Meningkatka

n kadar

GABA dalam

otak

Valproat

menurunkan

glukuronidasi

benzodiazepin

e yang secara

utama

dimetabolisme

konjugasi

Diazepam

(CETALGIN),

Lorazepam

(ATIVAN),

Midazolam

(DORMICUM),

glukuronida

sehingga

meningkatkan

efek

benzodiazepin

.

5 Fenobarbital Asam

Valproat

Bekerja pada

seluruh system

saraf pusat tapi

hanya berikatan

dengan

komponen-

komponen

molekuler

reseptor

GABAA

Meningkatka

n kadar

GABA dalam

otak

Asam

Valproat

meningkatkan

kadar

fenobarbital

40% karena

terjadinya

penghambatan

hidroksilasi

fenobarbital.

Asam Valproat

(Depakene,

Ikalep),

Fenobarbital

(BELLAPHEEN

, PHENTAL,

PIPTAL

PDIATRIC,

SIBITAL

5.      KESIMPULAN

Obat-obatan hipnotik sedative terbagi menjadi 3 jenis yakni golongan benzodiazepine,

barbiturate, dan bukan keduanya. Obat golongan benzodiazepine bekerja pada reseptor GABA.

Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi GABA sebagai neurotransmitter

penghambat di otak. Benzodiazepine meningkatkan kepekaan reseptor GABA terhadap

neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post

sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membrane sel tidak dapat dieksitasi. Contoh

preparat benzodiazepine antara lain midazolam, alprazolam, diazepam, clobazam.

            Obat-obatan barbiturate bekerja pada neurotransmitter penghambat GABA pada

sistem saraf pusat. Aktifasi reseptor ini meningkatkan konduktase klorida transmembran,

sehingga terjadi hiperpolarisasi membrane sel post sinapa. Contoh obat=-obatan golongan

barbiturate antara lain thiopental dan Phenobarbital.

Beberapa obat lain yang bukan jenis barbiturate dan benzodiazepine yang sering

digunakan sebagai obat sedasi dan hiipnotik antara lain : propofol, ketamin, dekstromethorpan