HIPNOTIK SEDATIF

Diana Krisanti Jasaputra, dr, M Kes.

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha

Hipnotik Sedatif

• Golongan obat depresi SSP

• Tidak selektif

• Menyebabkan tenang, kantuk, hilang kesadaran, anestesi, koma, dan mati

Penggolongan suatu obat ke dalam jenis hipnotik-sedatif menunjukkan bahwa kegunaan terapeutik utamanya adalah

• menyebabkan sedasi (dengan disertai hilangnya rasa cemas) atau

• menyebabkan kantuk.

Pada dosis terapi, obat sedatif

• Menekan aktivitas

• Menurunkan respon terhadap emosi

• Menenangkan

Pada dosis terapi, obat hipnotik

• Menyebabkan kantuk

• Mempermudah tidur

• Mempertahankan tidur, yang menyerupai tidur fisiologis

Obat-obat hipnotik sedatif secara garis besar dibagi menjadi golongan

• barbiturat dan

• non barbiturat

Obat-Obat Hipnotik Sedatif

Barbiturat :

• Fenobarbital, Pentobarbital, Secobarbital, Amobarbital, Thiopental

Non Barbiturat :

• Benzodiazepin, Kloral hidrat, Paraldehyde, Etklorvinol, Glutetimid, Metiprilon, Meprobamat, Etinamat.

Benzodiazepin :

• Clorazepate, Chlordiazepoxide, Diazepam, Flurazepam, Quazepam, Alprazolam, Temazepam, Oxazepam, Triazolam.

Obat-Obat Antiansietas:

• Buspirone, Zolpidem, Zaleplon Hydroxyzine, Ethanol

FARMAKOKINETIK OBAT-OBAT HIPNOTIK-SEDATIF

• Obat yang berefek sedatif (anxiolytic) harus dapat mengurangi rasa cemas dan mempunyai efek menenangkan dengan sedikit atau tanpa efek terhadap fungsi-fungsi mental dan motoris

• Derajat depresi sistem saraf pusat yang disebabkan oleh suatu obat sedatif harus minimum dengan konsistensi efikasi terapeutik.

• Obat hipnotik harus menyebabkan rasa kantuk dan mengarah kepada mula tidur dan mempertahankan keadaan tidur

• Obat hipnotik-sedatif biasanya diberikan secara oral.

• Kecepatan absorpsi dari benzodiazepin berbeda-beda bergantung pada sejumlah faktor, termasuk kelarutannya dalam lipid

• Absorpsi oral dari triazolam sangat cepat, dan juga diazepam serta metabolit aktif chorazepate lebih cepat dibandingkan terhadap benzodiazepine pada umumnya.

• Barbiturat diabsorpsi sangat cepat ke dalam darah setelah pemberian oral

• Transpor obat golongan hipnotik-sedatif pada proses distribusi di dalam darah merupakan proses dinamis di mana molekul-molekul obat masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung – pada aliran darah, – perbedaan konsentrasi, dan – permeabilitas

• Kelarutan di dalam lipid memegang peran penting dalam menentukan kecepatan obat hipnotik-sedatif tertentu memasuki sistem saraf pusat.

• Misalnya, diazepam dan triazolam lebih mudah larut di dalam lipid daripada chlordiazepoxide dan lorazepam; sehingga dengan demikian, mula kerja pada sistem saraf pusat dari dua obat tersebut lambat.

• Thiobarbiturat (tiopental) sangat mudah larut di dalam lipid, dan masuk ke dalam sistem saraf pusat dengan kecepatan tinggi, sehingga mula kerjanya cepat.

• Meprobamat, sebaliknya, mempunyai sifat kurang larut dalam lipid dan masuk ke otak dengan perlahan-lahan, meskipun diberikan secara intravena

• Obat-obat golongan ini mengalami redistribusi dari sistem saraf pusat menuju jaringan-jaringan lainnya.

• Thiobarbiturat mengalami redistribusi sangat cepat dari otak, pertama-tama menuju jaringan-jaringan yang memperoleh perfusi yang sangat tinggi, misalnya otot rangka, dan selanjutnya menuju jaringan adiposa yang memperoleh perfusi sangat rendah.

• Proses-proses ini memegang peran penting dalam mengakhiri efek utama obat ini terhadap sistem saraf pusat.

• Hal ini juga berlaku pada obat hipnotik-sedatif lainnya, termasuk benzodiazepin

• Semua obat hipnotik-sedatif menembus sawar darah-plasenta selama kehamilan, dan pemberian obat hipnotik-sedatif, pada masa-masa sebelum kehamilan, dapat menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital neonatus.

• Obat hipnotik-sedatif dapat dideteksi di dalam air susu ibu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi sistem saraf pusat pada bayi yang mengonsumsi air susu ibu tersebut

• Benzodinzepin dan sebagian besar obat hipnotik-sedatif lainnya berikatan kuat dengan protein plasma. Ikatan protein plasma dan benzodiazepin berkisar dari 60% hingga 95%.

• Biotransformasi adalah proses yang mengubah struktur obat menjadi metabolit yang lebih mudah larut di dalam air dan proses ini sangat diperlukan bagi klirens seluruh obat dari tubuh.

• Sistem enzim mikrosomal hati yang memetabolisme obat sangat penting dalam hal ini.

• Hampir semua obat golongan benzodiazepin mengalami oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), termasuk dealkilasi-N dan hidroksilasi alifatik.

• Metabolit selanjutnya dikonjugasi (reaksi fase II) oleh glukuroniltransferase membentuk glukuronide yang diekskresi di urin.

• Banyak metabolit benzodiazepin fase I merupakan metabolit aktif dengan waktu-paruh yang lebih panjang daripada obat induknya dan menimbulkan efek kumulatif.

• Efek kumulatif tersebut memberikan efek samping berupa rasa kantuk yang berlebihan

• Obat golongan barbiturat diekskresi dari tubuh dalam bentuk utuh.

• Jalur metabolisme utama obat-obat ini meliputi oksidasi oleh enzim-enzim hati terhadap gugus kimia obat golongan berbiturat yang berikatan dengan C5 dengan metabolit yang tidak memiliki aktivitas farmakologis.

• Kecepatan metabolisme hepatik pada manusia bergantung pada jenis obat yang diberikan, tetapi (dengan pengecualian thiobarbiturate) biasanya lambat.

• Waktu paruh eliminasi dari sekobarbital dan pentobarbital berkisar antara 18 sampai 48 jam. Waktu-paruh eliminasi phenobarbital pada manusia adalah 4-5 hari.

• Ekskresi metabolit-metabolit larut air obat golongan benzodiazepin dan obat-obat hipnotik-sedatif lain diekskresi terutama lewat ginjal.

• Phenobarbital diekskresi dalam bentuk utuh ke dalam urin dalam jumlah tertentu (20-30% pada manusia), dan kecepatan eliminasinya dapat dinaikkan secara berarti melalui alkalinisasi urin.

• Hal ini sebagian disebabkan karena meningkatnya ionisasi pada pH basa, karena phenobarbital merupakan asam lemah dengan pKa sebesar 7,4.

• Obat golongan benzodiazepin diekskresikan dalam bentuk utuh ke dalam urin hanya dalam jumlah yang sangat kecil dan kurang dari 10% meprobamate diekskresikan ke dalam urine di dalam bentuk utuh

• metabolisme obat-obat hipnotik-sedatif terutama terjadi di hati, oleh karena itu diperlukan pengurangan dosis obat hipnotik-sedatif pada pasien berusia lanjut atau penderita dengan gangguan fungsi hati

BARBITURAT

Klasifikasi berdasarkan mula dan lama kerja

• Ultra-short-acting barbiturate

Barbiturat kerja sangat singkat

Mula kerja beberapa menit

Lama kerja 30 menit

Contoh Thiopental

Penggunaan adjuvan IV untuk anestesi

BARBITURAT

Klasifikasi berdasarkan mula dan lama kerja

• Short-acting barbiturate

Barbiturat kerja singkat

Lama kerja kurang lebih 2 jam

Contoh pentobarbital, secobarbital, hexobarbital

Penggunaan efek hipnotiknya untuk menginduksi tidur

BARBITURAT

Klasifikasi berdasarkan mula dan lama kerja

• Intermediate-acting barbiturate

Barbiturat kerja sedang

Lama kerja 3 - 5 jam

Contoh amobarbital, butabarbital

Penggunaan hipnotik

Efek samping Hang Over

BARBITURAT

Klasifikasi berdasarkan mula dan lama kerja

• Long-acting barbiturate

Barbiturat kerja lama

Lama kerja lebih dari 6 jam

Contoh fenobarbital, barbital

Penggunaan hipnotik sedatif, antiepilepsi

Efek samping Hang Over

Farmakokinetik Barbiturat

Lama kerja Barbiturat tergantung pada :

• kecepatan metabolisme hati

• derajat kelarutannya dalam lemak

• ikatan dengan protein plasma, sehingga ekskresi di ginjal menurun.

Farmakokinetik Barbiturat

• Absorpsi melewati lambung, usus, rektum, intramuskuler

• Distribusi lewat sawar plasenta

• Metabolisme di hati

• Ekskresi lewat ginjal yang dipercepat dengan alkalinisasi urin

FARMAKODINAMIK BENZODIAZEPIN & BARBITURAT

• Obat-obat golongan benzodiazepin, barbiturat, dan imidazopyridin berikatan dengan komponen-komponen molekuler reseptor GABAA yang terdapat di dalam membran neuron pada sistem saraf pusat.

• Reseptor ionotropik ini, suatu protein heteroligomerik transmembran yang berfungsi sebagai kanal ion klorida (chloride), yang diaktivasi oleh neurotransmiter GABA inhibitorik.

• Mekanisme kerja obat golongan benzodiazepine adalah mempengaruhi aktivitas neurotranmiter Gamma-aminobutyric (GABA).

• Gamma-aminobutyric (GABA) adalah neurotransmiter inhibitorik utama di dalam sistem saraf pusat.

• Studi-studi elektrofisiologis telah memperlihatkan bahwa benzodiazepin memperkuat inhibisi GABA-ergik pada seluruh tingkat neuroaksis, termasuk korda spinalis, substantia nigra, korteks serebelum, dan korteks serebrum.

Reseptor Kosong (tanpa agonis)Reseptor kosong,

tidak aktif, saluran Cl-

tertutupCl-

+

Reseptor GABAReseptor

Benzodiazepin

Saluran Chlorida tertutup

-

Reseptor mengikat GABA

Saluran Chlorida terbuka

Reseptor GABAReseptor

Benzodiazepin

-

GABA CL-

CL--

+ +

Terikatnya GABA

menyebabkan terbukannya saluran Cl

Reseptor mengikat GABA dan Benzodiazepin

Terjadi peningkatan pemasukkan ion Cl

Masuknya Cl menyebabkan

hiperpolarisasi sel sehingga sulit terdepolarisasi dan sel saraf

menurun eksitabilitasnya

Saluran Chlorida terbuka

Reseptor GABAReseptor

Benzodiazepin

-

GABA CL-

CL--

+ +

CL-CL-

+

-

Benzodiazepin

• Barbiturat juga memfasilitasi kerja GABA pada beberapa tempat ikatan di sistem saraf pusat, tetapi berbeda dengan benzodiazepin, barbiturat meningkatkan lama pembukaan kanal ion yang diaktivasi oleh GABA.

• Barbiturat pada konsentrasi tinggi juga bersifat GABA-mimetik, mengaktifkan kanal-kanal klorida secara langsung.

• Efek ini meliputi suatu tempat ikatan atau tempat yang berbeda dari tempat ikatan benzodiazepin.

• Barbiturat bekerja kurang selektif dibandingkan benzodiazepin.

• Barbiturat memiliki banyak titik tangkap dan hal ini mungkin merupakan dasar kemampuan barbiturat untuk memberikan efek anestesi umum untuk pembedahan, dan efek depresi pusatnya yang lebih kuat (yang menyebabkan batas keamanannya sempit) jika dibandingkan terhadap benzodiazepin.

Efek-efek Obat Hipnotik Sedatif

Sedasi. • Efek sedasi merupakan efek penekanan

(supresi) kesiapsiagaan dengan penurunan aktivitas spontan.

• Perubahan perilaku ini terjadi pada dosis sedatif.

Hipnosis. • Obat-obat hipnotik sedatif menyebabkan

tidur pada dosis hipnotik.

Tidur normal terdiri dari beberapa tahapan yang berbeda, berdasarkan tiga pengukuran fisiologis:

1. pengukuran elektroensefalogram,

2. elektromiogram dan

3. elektronistagmogram (suatu ukuran pergerakan lateral dari mata)

elektromiogram & elektronistagmogram

Tidur, dibagi menjadi dua

1. tidur dengan pergerakan mata yang tidak cepat (non-rapid eye movement, NREM), yang mewakili sekitar 70-75% dari keseluruhan tidur

2. tidur dengan pergerakan mata yang cepat (rapid eye movement, REM)

• Tidur REM dan NREM terjadi menuruti siklus dengan selang waktu 90 menit.

• Tahap tidur REM adalah tidur saat terjadinya mimpi yang sebagian besar dapat diingat kembali.

Efek hipnotik sedatif terhadap tahapan tidur

1. lamanya mula tidur berkurang (waktu yang diperlukan untuk tidur)

2. lamanya tidur NREM tahap 2 berkurang

3. lamanya tidur REM berkurang

4. lamanya tidur gelombang lambat berkurang

Anestesi

• Obat hipnotik sedatif tertentu dalam dosis tinggi akan mendepresi sistem saraf pusat hingga tingkat tertentu yang dikenal sebagai tahap III dari anestesi umum

Efek antikonvulsan • Semua obat hipnotik sedatif dapat menghambat

perkembangan dan penyebaran aktivitas epileptik di dalam sistem saraf pusat.

• Obat hipnotik sedatif tertentu memiliki selektivitas, sehingga mempunyai efek antikonvulsan tanpa efek depresi sistem saraf pusat yang yang kuat, sehingga aktivitas mental dan aktivitas fisiologis relatif tidak dipengaruhi.

• Beberapa benzodiazepine, termasuk clonazeparn, nitrazepam, lorazepam dan diazepam, memiliki kerja selektif yang secara klinis bermanfaat dalam penanganan kejang.

• Barbiturate, phenobarbital dan metharbital (diubah menjadi phenobarbital di dalam tubuh) adalah efektif dalam pengobatan kejang umum tonik-klonik.

Relaksasi otot

• Beberapa obat hipnotik sedatif, khususnya yang termasuk golongan carbamate dan benzodiazepine, mempunyai efek penghambatan pada refleks polisinaptik dan pada dosis tinggi juga mendepres transmisi pada neuromusculer junction.

Pengaruh terhadap fungsi pernapasan dan kardiovaskular.

• Obat hipnotik sedatif pada dosis hipnotik yang diberikan kepada pasien sehat, sedikit mempengaruhi pernapasan.

• Obat hipnotik sedatif pada dosis terapi, dapat mengakibatkan depresi pernapasan yang berarti pada pasien dengan penyakit paru.

• Efek terhadap pernapasan adalah berkaitan dengan dosis, dan depresi pusat pernapasan di medula oleh obat hipnotik sedatif dosis berlebihan dapat menimbulkan kematian.

• Obat hipnotik sedatif dengan dosis hipnotik tidak menimbulkan efek yang berarti terhadap sistem kardiovaskular orang sehat, namun, obat hipnotik sedatif dosis lazim dapat menimbulkan depresi kardiovaskuler pada penderita dengan hipovolemik / gagal jantung kongestif.

• Hal ini mungkin disebabkan akibat efek obat hipnotik sedarif pada pusat vasomotor medula.

• Obat hipnotik sedatif dosis toksik dapat menimbulkan depresi kontraktilitas miokardium dan tonus vaskular yang selanjutnya dapat mengarah kepada kegagalan sirkulasi.

• Efek terhadap pernapasan dan kardiovaskular lebih tampak bila obat hipnotik sedatif diberikan secara intravena.

Toleransi, Ketergantungan Psikologis dan Fisiologis.

• Toleransi adalah menurunnya respon tubuh terhadap suatu obat akibat pemaparan berulang kali, sehingga terjadi peningkatan dosis yang diperlukan untuk mempertahankan perbaikan simtomatis atau untuk mempercepat tidur.

• Ketergantungan obat hipnotik sedatif dapat berupa ketergantungan psikologis dan fisiologis.

• Ketergantungan fisiologis adalah keadaan fisiologi yang berubah yang memerlukan pemberian obat-obat terus menerus untuk mencegah terjadinya sindroma putus obat (sindroma abstinensia atau sindroma putus obat).

• Gejala abstinensia berupa meningkatnya keadaan kecemasan, insomnia, dan eksitabilitas sistem saraf pusat yang dapat berkembang menuju konvulsi.

• Keparahan gejala putus obat bergantung pada jenis obat dan besarnya dosis yang digunakan

Agonis Benzodiazepin• Flurazepam, obat untuk mengatasi

insomnia, mengurangi waktu induksi tidur, jumlah dan lama terbangun selama tidur, dan meningkatkan lamanya tidur.

• Mula kerja Flurazepam 17 menit, lama kerja 8 jam. Rebound insomnia tidak sekuat benzodiazepin kerja singkat

• Kontra indikasi Flurazepam pada wanita hamil.

• Dosis dewasa 15 mg - 30 mg

Agonis Benzodiazepin• Lorazepam merupakan hipnotik dan antiansietas

yang selektif

• Lorazepam digunakan untuk medikasi preanestetik, status epileptikus, sindroma abstinesia alkohol akut, katatonia akibat neuroleptik

• Hati-hati pemberian Lorazepam pada wanita hamil, menyusui, dan anak di bawah 12 tahun, gagal ginjal, manula.

• Waktu paruh lorazepam pendek (8-25jam)

• Dosis 2-4mg waktu tidur

Agonis Benzodiazepin• Temazepam digunakan untuk insomnia

• Temazepam merupakan metabolit hidroksilasi diazepam

• Temazepam menurunkan jumlah terbangun selama tidur, menambah lama, dan kualitas tidur, tapi tidak menginduksi tidur, diberikan 2 jam sebelum waktu tidur

• Dosis 15-30 mg. KI : Hamil

• Toleransi dan gejala putus obat tidak terlihat setelah penggunaan 1 bulan

Agonis Benzodiazepin

• Triazolam efektif untuk mengobati insomnia sementara, insomnia jangka pendek, insomnia jangka panjang yang perlu sedasi di siang hari dan efek antiansietas, dan untuk medikasi preanestetik

• Dosis tunggal 0,125-0,25 mg

Antagonis Benzodiazepin• Flumazenil antagonis spesifik

benzodiazepin, yang bekerja pada sub unit alfa reseptor GABAA / benzodiazepin-klorida ionfor kompleks.

• Jadi obat ini menghambat potensiasi benzodiazepin terhadap kerja GABA, bekerja kompetitif secara farmakodinamik, langsung di tempat ikatan reseptor benzodiazepin

Antagonis Benzodiazepin • Indikasi Flumazenil : diagnosis untuk

memastikan intoksikasi banzodiazepin, dan untuk mengatasi keracunan benzodiazepin.

• Efek samping Flumazenil mual muntah, dapat juga agitasi, gelisah, ansietas,dan mioklonus

• Dosis IV umumnya untuk dewasa, 0,5 mg bolus, bila perlu 0,5 mg lagi, lalu 0,2 mg sampai bangun, selanjutnya 0,5 mg / jam

Efek Samping Benzodiazepin• Menimbulkan kantuk (sering)

• Confusion (sering)

• Ataksia (pada dosis tinggi)

• Penurunan daya ingat

• Lightheadedness, lambat bereaksi, inkoordinasi motorik, gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinator berpikir, amnesia retrograd, mulut kering dan pahit

Efek Samping Benzodiazepin

• Interaksi dengan etanol dapat menimbulkan depresi berat

• Efek samping lain yang umumnya terjadi adalah lemah badan, sakit kepala, pandangan kabur, vertigo, mual dan muntah, diare, sakit epigastrik, sakit sendi, sakit dada, pada beberapa penderita dapat terjadi inkontinensia

Hati-Hati penggunaan Benzodiazepin

• Pada penderita penyakit hati

• Jika bersama alkohol (berpotensiasi)

• Benzodiazepin relatif aman, overdosis jarang menimbulkan kematian kecuali bersama alkohol

Efek Samping Barbiturat

• Hangover, akibat adanya residu di SSP, terutama oleh Barbiturat kerja lama, berupa vertigo, mual, atau diare, kelainan emosional, dan fobia dapat bertambah hebat

• Eksitasi paradoksal, terjadi pada usia lanjut dan lemah.

• Rasa nyeri, Barbiturat dapat menimbulkan mialgia, artralgia, neuralgia, terutama pada penderita psikoneurotik dengan insomnia yang kemudian menimbulkan kegelisahan, eksitasi dan delirium

Efek Samping Barbiturat• Efek depresi, termasuk sedasi berlebihan,

meningkat jika dikombinasikan dengan etanol, antihistamin, isoniasid, metifenidat, dan penghambat MAO

• Rekasi alergi, berupa erupsi kulit, kadang-kadang disertai demam, delirium, dan kerusakan degeneratif hati

• Ketergantungan barbiturat berupa ketergantungan psikis dan fisik, dengan gejala putus obat : kejang grand mal, tremor berat, halusinasi, psikosis. Jadi penghentian obat jangan mendadak !!

Intoksikasi Barbiturat

• Kelebihan dosis Barbiturat Akut menimbulkan koma, reflek menurun, gejala Babinski sering positif, pupil kontriksi, mungkin bereaksi dengan cahaya, tetapi pada akhir keracunan mungkin terjadi dilatasi paralitik hipoksia,depresi pernafasan, hipotensi (kegagalan kardiovaskuler), gagal ginjal, oliguria, anuria, dan pneumonia hipostatik. Dapat pula terjadi nekrosis kelenjar keringat disertai bula di kulit.

Pengobatan Intoksikasi Barbiturat• Pengobatannya : terapi suportif

(nafas/sirkulasi), alkalinisasi urin (ekskresi cepat), hemodialisis, peritoneal dialisis

• Bila keracunan terjadi dalam 24 jam bilas lambung dipertimbangkan, setelah itu beri karbon aktif dan pencahar seperti sorbitol.

• Pada penderita dengan hipotensi berat / syok + dehidrasi harus diatasi misalnya dengan dopamin

Obat-obat Baru Untuk Gangguan Kecemasan Dan Tidur

• Benzodiazepine merupakan obat terpilih untuk menangani kecemasan dan insomnia, efek farmakologisnya yang meliputi sedasi dan rasa kantuk pada siang hari, depresi sinergistik dari sistem saraf pusat dengan obat-obat lain (terutama alkohol), dan kemungkinan kebergantungan psikologis dan fisiologis akibat penggunaan yang berulang kali.

• Obat-obat anticemas yang bekerja melalui sistem non-GABA-ergik, seperti buspirone mungkin kurang memiliki kecenderungan kebergantungan obat.

Buspirone

• Buspirone menghilangkan kecemasan tanpa menyebabkan efek sedatif atau euforia yang kuat.

• Obat ini tidak mempunyai sifat hipnotik, antikonvulsan, atau pelemas otot.

• Buspirone tidak berinteraksi secara langsung dengan sistem GABA-ergik dan mungkin mempunyai efek anticemasnya dengan bekerja sebagai agonis parsial pada reseptor 5-HT1A di otak.

• Pasien yang diobati dengan buspirone tidak memperlihatkan adanya rasa cemas kembali (rebound anxiety) atau tanda-tanda putus obat pada penghentian obat secara mendadak.

• Buspirone mempunyai kemungkinan penyalahgunaan yang sangat kecil.

• Efek anticemas buspirone dicapai dalam waktu lebih dari seminggu, sehingga membuat obat ini cocok terutama untuk keadaan kecemasan yang bersifat umum.

• Obat ini tidak efektif pada penderita dengan gangguan panik.

• Buspirone diserap dengan cepat secara oral, tetapi mengalami metabolisme lintas-pertama secara ekstensif melalui reaksi hidroksilasi dan dealkilasi menjadi beberapa metabolit aktif.

• Waktu-paruh eliminasi dari buspirone adalah 2-4 jam. dan gangguan fungsi hati akan menurunkan klirensnya.

• Rifampin, suatu induser sitokrom P450, mengurangi waktu-paruh buspirone; inhibitor CYP3A4 (misalnya, erythromycin, ketoconazole) meningkatkan kadar plasma buspirone

• Buspirone kurang menyebabkan gangguan psikomotor dibandingkan diazepam dan tidak mempengaruhi kemampuan mengendarai.

• Obat ini tidak mengadakan potensiasi efek depresi sistem saraf pusat dari obat hipnotik sedatif konvensional, etanol, atau antidepresan trisiklik, dan pasien usia lanjut tampaknya tidak begitu sensitif terhadap kerja obat ini.

• Takikardi, palpitasi, bingung, gangguan gastrointestinal, dan parestesi mungkin lebih sering terjadi akibat pemberian buspirone dibandingkan benzodiazepine.

• Buspirone juga menyebabkan konstriksi pupil yang bergantung besarnya dosis. Tekanan darah mungkin meningkat pada pasien yang mendapat pengobatan inhibitor MAO.

Zolpidem

• Zolpidem, suatu turunan imidazopyridine yang strukturnya tidak berhubungan dengan benzodiazepine, mempunyai kerja hipnotik. Obat terikat secara selektif dengan reseptor benzodiazepine dan memfasilitasi inhibisi neuronal yang dilakukan oleh GABA.

• Kerja zolpidem diantagonis oleh flumazenil. • Efek zolpidem sebagai pelemas otot dan

antikonvulsan sangat sedikit.

• Zolpidem mempunyai efikasi yang sama dengan benzodiazepine untuk mengatasi insomnia yang diberikan dalam jangka pendek.

• Zolpidem menyebabkan efek kecil terhadap pola tidur pada dosis hipnotik yang dianjurkan, tetapi dapat menekan tidur REM pada dosis tinggi.

• Depresi pernapasan dapat terjadi jika zolpidem dalam dosis tinggi diberikan bersama-sama dengan depresan sistem saraf pusat lainnya, termasuk etanol.

• Risiko perkembangan toleransi dan ketergantungan akibat penggunaan zolpidem dalam waktu lama tampak kurang jika dibandingkan dengan penggunaan benzodiazepine.

• Zolpidem mengalami metabolisme dengan cepat menjadi metabolit tidak aktif oleh hati melalui oksidasi dan hidroksilasi.

• Waktu-paruh eliminasi obat ini berkisar antara 1,5 sampai 3,5 jam, dengan klirens yang menurun pada pasien berusia lanjut.

• Pengurangan dosis dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati, pasien berusia lanjut, dan pasien yang menggunakan cimetidine. Rifampin, suatu induser sitokrom P450, menurunkan waktu-paruh zolpidem.

Zaleplon • Zaleplon mirip dengan zolpidem. Secara selektif

obat ini terikat dengan reseptornya dan memfasilitasi kerja inhibitorik dari GABA.

• Zaleplon diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna dan memiliki waktu-paruh sekitar 1 jam.

• Obat ini dirrtetabolisme terutama oleh aldehyde oksidase hepatik dan sebagian oleh isoform sitokrom P450 yaitu CYP3A4.

• Dosis harus dikurangi pada pasien yang menderita gangguan hati dan pasien berusia lanjut.

• Zaleplon menurunkan mula tidur, tetapi hanya sedikit berpengaruh pada waktu tidur total atau pada pola tidur itu sendiri.

• Mula kerja yang cepat dan lama kerja yang singkat adalah sifat obat yang menguntungkan bagi para pasien yang sulit memulai tidur.

• Efek amnestik dan gangguan pada keesokan harinya dari penampilan psikomotor dapat juga terjadi, tetapi kurang umum jika dibandingkan terhadap penggunaan benzodiazepine atau zolpidem

• Toleransi dan terjadinya gejala putus obat belum pernah dilaporkan, tetapi penggunaan pada dosis tinggi (dua kali dosis yang dianjurkan) menyebabkan rebound insomnia.

• Zaleplon mengadakan potensiasi efek depresi pada sistem saraf pusat etanol.

OBAT HIPNOTIK SEDATIF YANG LAMA

• alkohol (ethchlorvynol, chloral hydrate),

• piperidinedione (glutethimide, methyprylori)

• carbamate (meprobamate).

• Obat-obat tersebut jarang digunakan dalam terapi dan mekanisme kerja molekulernya hanya sedikit saja yang diketahui.

PENGOBATAN KEADAAN KECEMASAN

• Ansietas adalah suatu keadaan ketegangan, tak enak, kecemasan, tidak tenang, takut, takikardi, berkeringat, gemetar, palpitasi.

• Benzodiazepine tetap merupakan obat yang umum digunakan untuk penanganan keadaan-keadaan kecemasan.

• Alprazolam, salah satu obat golongan Benzodiazepine, efektif pada penanganan penderita gangguan panik dan agoraphobia.

• Alprazolam juga memiliki khasiat yang mirip dengan antidepresan trisiklik untuk penanganan depresi

Pemilihan benzodiazepine untuk mengatasi kecemasan didasarkan pada beberapa prinsip farmakologi:

1. indeks terapi yang relatif tinggi, ditambah dengan ketersediaan flumazenil yang dapat digunakan untuk pengobatan overdosis benzodiazepine;

2. rendahnya risiko interaksi obat berdasarkan induksi enzim hati;

3. kecepatan eliminasi yang lambat, menyebabkan efek sistem saraf pusat bertahan lama; dan

4. rendahnya risiko ketergantungan fisik, dengan gejala putus obat yang kecil.

• Kerugian benzodiazepine meliputi kecenderungan terjadinya ketergantungan psikis, pembentukan metabolit-metabolit aktif, adanya efek amnesik dan harganya yang mahal.

• Selain itu, benzodiazepine mempunyai efek depresi sistem saraf pusat yang bersifat aditif bila diberikan bersama dengan obat lain, misalnya ethanol.

• Pasien harus diingatkan akan adanya kemungkinan tersebut untuk menghindari gangguan terhadap kerja yang membutuhkan kewaspadaan mental dan koordinasi motorik

• Dosis obat anti cemas sebaiknya tidak mengganggu fungsi mental dan motorik selama jam-jam kerja.

• Phenobarbital, meprobamat kadang-kadang digunakan sebagai senyawa anticemas.

• Obat antihipertensi clonidine mempunyai kegunaan untuk menekan kecemasan dalam hal penanganan putus obat dari kebergantungan nicotine atau analgesik opioid

TOKSIKOLOGI KLINIS OBAT HIPNOTIK SEDATIF

• Berbagai efek samping umum dari obat-obat golongan ini adalah efek yang dihasilkan dari depresi yang berkaitan dengan dosis pada fungsi sistem saraf pusat.

• Dosis rendah yang bersifat relatif dapat menyebabkan rasa kantuk, kegagalan pengambilan keputusan, dan menurunnya aktivitas motor, kadang-kadang dengan akibat yang berarti terhadap kemampuan mengendarai, penampilan dalam pekerjaan dan hubungan personal.

• Benzodiazepine dapat menyebabkan amnesia anterograd yang berkaitan dengan dosis.

• Benzodiazepine secara berarti dapat menggagalkan kemampuan untuk belajar informasi baru, terutama yang melibatkan proses-proses yang bersifat upaya pengenalan atau pengamatan sesuatu, tetapi daya ingat tentang informasi yang telah dipelajari sebelumnya tidak dipengaruhinya.

• Efek ini dimanfaatkan untuk kepentingan prosedur yang menyebabkan rasa sakit, misalnya, endoskopi, karena dosis yang tepat membuat pasien mampu bekerja sama selama prosedur dijalankan, meskipun terjadi amnesia sesudahnya.

• Efek hangover tidak umum terjadi setelah penggunaan obat-obat hipnotik dengan waktu-paruh eliminasi yang lama.

• Toksisitas terjadi pada dosis yang lebih tinggi dalam bentuk tidur yang dalam (letargi) atau keadaan kelelahan, atau dalam bentuk alternatif lain, gejala-gejala yang bersifat umum menyamai intoksikasi ethanol.

• Kepekaan toksisitas terhadap obat hipnotik sedatif meningkat pada pasien yang menderita penyakit kardiovaskular, penyakit pernapasan, atau gangguan fungsi hati, dan pada pasien berusia lanjut.

• Obat hipnotik sedative dapat memperburuk masalah pernapasan pada pasien dengan penyakit paru kronis dan pada pasien dengan symptomatic sleep apnea.

• Pengobatan toksisitas obat hipnotik sedatif terdiri dari menjamin aliran udara pernapasan yang baik, jika diperlukan ditambah ventilasi mekanis, dan mempertahankan volume plasma, fungsi pengeluaran dari ginjal, dan fungsi jantung. Penggunaan obat inotropik positif misalnya, dopamine, yang mempertahankan aliran darah menuju ginjal, kadang-kadang dianjurkan.

• Hemodialisis atau hemoperfusi mungkin dapat digunakan untuk meningkatkan eliminasi dari obat-obat ini.

• Flumazenil melawan kerja sedatif dari benzodiazepine, tetapi lama kerjanya singkat dan antagonismenya terhadap depresi pernapasan tidak dapat diprediksi.

• Oleh karena itu, penggunaan flumazenil dalam hal overdosis benzodi azepine harus disertai dengan pemantauan dan dukungan fungsi pernapasan.

• Efek samping obat hipnotik sedatif yang tidak berkaitan dengan kerja sistem saraf pusat jarang terjadi, antara lain reaksi hipersensitivitas, termasuk ruam kulit.

• Laporan tentang terjadinya teratogenisitas yang dapat menyebabkan deformitas fetus akibat penggunaan piperidinedione dan benzodiazepine tertentu membenarkan suatu peringatan bahwa penggunaan obat-obat ini selama kehamilan harus hati-hati.

Perubahan Respons Obat

• Toleransi terhadap obat hipnotik sedatif dapat terjadi bergantung pada dosis dan lama penggunaannya.

• Penggunaan obat hipnotik sedatif secara kronik dapat timbul keadaan kebergantungan fisik.

• Gejala putus obat hipnotik sedatif dapat menyebabkan manifestasi yang parah dan dapat membahayakan jiwa.

• Gejala putus obat yang terjadi mulai dari kegelisahan, kecemasan, kelelahan, dan hipotensi ortostatik sampai refleks-refleks hiperaktif dan kejang umum.

• Gejala putus obat akan lebih parah setelah penghentian obat hipnotik sedatif yang memiliki waktu-paruh yang lebih singkat secara mendadak.

• Gejala kurang begitu terlihat pada obat yang kerjanya panjang, yang mana sebagian reaksi putus obatnya lambat-laun dikurangi oleh eliminasinya yang lambat.

• Ketergantungan silang, dapat didefinisikan sebagai kemampuan suatu obat untuk menekan gejala putus obat akibat penghentian obat lainnya, adalah sangat umum di antara obat-obat hipnotik sedatif.

Interaksi Obat • Interaksi obat yang paling sering terjadi melibatkan

obat hipnotik sedatif adalah interaksi dengan obat-obat pendepres sistem saraf pusat lainnya, yang dapat menyebabkan efek aditif.

• Interaksi ini memiliki beberapa kegunaan terapi dalam hubungannya dengan kegunaan obat-obat sebagai pramedikasi atau pembantu anestetika.

• Interaksi obat hipnotik sedatif yang tidak diantisipasi dapat menyebabkan konsekuensi yang serius, termasuk meningkatnya depresi akibat penggunaan bersamaan dengan obat-obat lain

• Efek aditif dapat diprediksi dengan penggunaan bersama minuman-minuman yang mengandung alkohol, analgesik opioid, antikonvulsan, dan phenothiazine.

• Depresi sistem saraf pusat dapat terjadi antara obat hipnotik sedatif dengan berbagai jenis antihistamine, senyawa antihipertensi, dan obat-obat antidepresan golongan trisiklik

• Interaksi yang melibatkan perubahan aktivitas sistem enzim yang berperan pada metabolisme obat di hepar dapat terjadi, terutama setelah penggunaan barbiturate atau meprobamate secara kontinyu.

• Barbiturate meningkatkan kecepatan metabolisme dicoumarol, phenytoin, senyawa-senyawa digitalis dan griseofulvin (efek yang dapat menurunkan respons dari obat-obat ini).

• Tipe interaksi obat semacam ini belum pernah dilaporkan berkaitan dengan penggunaan benzodiazepine secara kontinyu.

• Cimetidine, yang diketahui dapat menghambat metabolisme di hepar dari berbagai macam obat, melipatgandakan waktu-paruh eliminasi dari diazepam, yang diperkirakan melalui inhibisi metabolismenya

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain:Kloralhidrat

Kloralhidrat Trichloroethanol metabolit aktif

mendepresi SSP

Metabolisme hati oleh alkohol

dehidrogenase

Trichloro acetic acid

teroksidasiTerkonjugasi

dengan glukoronid

Ekskresi melalui ginjal

Penggunaan Kloralhidrat• Hipnotik

• menginduksi tidur dalam setengah jam

• lama tidur sedikitnya 6 jam

• untuk anak dan orang tua

• efektif untuk 1 - 3 malam

• untuk insomnia transient

• medikasi preanestetik dan reaksi putus obat (morfin, barbiturat, alkohol)

Efek Samping Kloralhidrat

• Rasa tidak enak

• Iritasi saluran pencernaan

• Efek depresi berpotensiasi dengan alkohol

• Adiksi dapat terjadi

Kontra Indikasi Kloralhidrat

• Penderita dengan kerusakan ginjal atau hati

• Penderita dengan penyakit jantung

• Penderita dengan gastritis.

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain Paraldehyde

• Efek hipnotik timbul dalam 15 menit

• Efek hipnotik bertahan selama 4 - 8 jam

• Cara pemberian : oral, parenteral, rektal

• Untuk pasien dengan gejala putus obat akibat alkohol

• Untuk pasien dengan gagal hati dan ginjal karena eliminasinya lewat paru-paru

• Bau obat kuat dan mengiritasi saluran cerna

Indikasi Paraldehyde

• Untuk pengobatan abstinensia dan gejala psikiatri yang ditandai dengan gejala eksitasi

• Untuk pengobatan gawat darurat konvulsi

• Untuk mengatasi deliruim tremens

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain Etklorvinol

• Hipnotik sedatif dengan mula dan lama kerja singkat

• Relaksasi otot

• Antikonvulsi

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain Glutetimid

• Tidak digunakan lagi karena keracunannya sulit diatasi

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain Metiprilon

• Berefek hipnotik pada dosis 300mg

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain Meprobamat

• Antiansietas hipnotik sedatif, antikonvulsi

Obat-Obat Hipnotik Sedatif Lain Etinamat

• Mula dan lama kerja singkat

Obat-Obat Antiansietas lain :Hydroxyzine

• Antihistamin

• Efek : anti emetik

• Untuk pasien ansietas dengan riwayat penyalahgunaan obat karena tendensi terjadinya habituasi pada penggunaan hydroxyzine rendah

Obat-Obat Antiansietas lain :Ethanol

• Punya efek antiansietas dan sedatif tapi toksik

• Suatu penghambat SSP yang menyebabkan : sedasi, hipnosis, dan koma sampai kematian (pada konsentrasi etanol darah lebih dari 100 mM/460 mg/100 ml)

• Sinergis dengan penghambat SSP lain (antihistamin dan barbiturat)

Intoksikasi Ethanol Akut

• Kehilangan sistem penghambatan

• Peningkatan kepercayaan diri

• Berbicara tidak jelas

• Ephoria

• Ethanol dosis tinggi menimbulkan ketidakseimbangan motorik dan gangguan intelektual

Peminum Alkohol (Ethanol) kronik

• Fatty Liver

• Jaundice

• Sirrosis

• Kematian

Ethanol AcetaldehydeMetabolisme hati

olah alkohol dehidrogenase

Asetat

Oleh Aldehid

dehidrogenase

Dihambat oleh disulfiram

Aldehid terakumulasi :

pipi kemerahan, takikardia,

hiperventilasi, nausea

Agar kebiasaan pencandu alkohol berhenti