FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIKULKUS PEPTIKUM

1. DEFINISI

Gastritis erosif atau ulserasi duodenum adalah kondisi lambung dimana terjadi erosi

atau ulserasi lambung atau duodenum yang telah mencapai sistem pembuluh darah

lambung atau duodenum; dapat terjadi secara akut atau kronis.

Ulkus gastrik adalah ulserasi mukosa lambung yang disebabkan oleh rusaknya barier

pada mukosa, memungkinkan pencucian ulang asam hidroklorik.

2. ETIOLOGI

Penurunan Produksi Mukus

Kelebihan Asam

ditemukan pada daerah fundus dan pylorus

perlukaan mukosa / mukosa muskularis

HCl perlukaan di ephitelium

Difusi balik asam ke lambung / dysfungsi sphingter pylorikc

Peradangan mukosa

Aliran darah mukosa lambung menurun

Histamin berespon produksi asam meningkat,vasodilatasi, peningkatan

permeabilitas kapiler

- Sekresi asam lambung Normal

- Pengosongan lambung normal

- Peningkatan difusi asam lambung masuk kejaringan

Ulkus Lambung

Kortikosteroid, alcohol, prostaglandin,

indometasin, fenilbutazon, bakteri

Saluran pencernaan

Rusak barier mukosa lambung

Asam lambung dan pepsinmeningkat

Inflamasi area gastrointestinal

ULKUS PEPTIKUM

Pembengkakan & pembentukan jaringan parut

Spasme mukosa pilorus

Obstruksi jalan keluar lambung

Refluk makanan

NyeriMual, muntah, anoreksia

Kandungan asam lambungmeningkat

Menimbulkan erosi dan kontraksi otot

Merangsang nociseptor di talamus

3. PATOFISIOLOGI

4. PENATALAKSANAAN

a. ANTAGONIS H2

Yang termasuk antagonis reseptor H2 adalah Simetidine, Ranitidine, Nizatidine, dan

Famotidine. Senyawa-senyawa antagonis reseptor H2 secara kompetitif dan reversibel

berikatan dengan reseptor H2 di sel parietal, menyebabkan berkurangnya produksi

sitosolik siklik AMP dan sekresi histamine yang menstimulasi sekresi asam lambung.

Interaksi antara siklik AMP dan jalur kalsium menyebabkan inhibisi parsial asetilkolin

dan gastrin yang menstimulasi sekresi asam.

Yang potensinya paling lemah adalah simetidin sedangkan yang paling kuat adalah

Famotidin.

Ranitidin memiliki durasi yang lebih lama dari Simetidin. Ranitidine dan Simetidin

digunakan juga untuk profilaksis. Reseptor H2 terdapat di lambung, pembuluh darah

(menurunkan tekanan darah dengan menurunkan resistensi perifer, positif

kronotropisme, inotropik positif).

Mekanisme Antagonis reseptor H2 :

Menghambat secara sempurna sekresi asam lambung yang sekresinya diinduksi

oleh histamin maupun gastrin, tetapi menghambat secara parsial sekresi asam

lambung yang sekresinya diinduksi oleh asetilkolin. Hal tersebut dapat terjadi

dengan melihat kembali mekanisme sintesis asam lambung di sel parietal.

Menghambat sekresi asam lambung yang distimulasi oleh makanan, insulin,

kafein, pentagastrin, dan nokturnal.

Mengurangi volume cairan lambung dan konsentrasi H+. Seluruh senyawa yang

termasuk antagonis reseptor H2 efektif menyembuhkan tukak lambung maupun

tukak duodenum.

Indikasi : Kegunaan terapi antagonis reseptor H2: Tukak peptic, Zoolinger Ellison

Syndrom, Tukak akut, dan GERD (Gastro Esophageal Refluks Disease) / heart burn.

Efek samping Antagonis reseptor H2 : Sakit kepala, pusing, mual, diare, obstipasi,

sakit otot dan sendi, sistem saraf pusat (kecemasan, halusinasi terutama pada orang

tua dan konsumsi jangka panjang), penurunan transaminase serum.

Macam Obat Antagonis H2 :

1. Simetidin

o Farmakologi : Memiliki struktur imidazole, dapat terdistribusi luas ke seluruh

tubuh, termasuk air susu dan dapat melewati plasenta. Diekskresi sebagian

besar lewat urin, memiliki t½ pendek, meningkat pada gangguan ginjal. 30%

dosis diinaktivasi lambat dalam hati. 70% dosis eksresi lewat urin dalam

bentuk tidak berubah.

o Dosis : dewasa 200 mg & 400 mg 3x / hari sebelum tidur atau 400 mg sebelum

sarapan & 400 mg sebelum tidur. Anak-anak 20-40 mg/kg BB/ hari.

o Efek Samping : lelah, pusing, diare, ruam, Jarang : ginekomastia, rasa bingung

yang reversibel, impotensi (pria), reaksi alergi, artralgia, mialgia, gangguan

darah, nefritis interstitial, sakit kepala, hepatotoksik, pankreatitis.

o Interaksi Obat : meningkatkan kadar lignokain, fenitoin, warfarin, teofilin,

beberapa golongan antiaritmia (benzodiazepin, β-bloker, vasodilator) dalam

darah.

2. Ranitidine :

o Farmakologi : Memiliki cincin furan dan durasi yang lebih lama dan 5-10 kali

lebih potensial dari simetidin. Ranitidine dimetabolisme dalam hati.

o Dosis : 150 mg 2x / hari atau dosis tunggal 300 mg sebelum tidur.

o Efek samping : sakit kepala, pusing, gangguan gastro intestinal, ruam kulit.

Interaksi obat : ranitidin menurunkan bersihan warfarin, prokainamid, dan N-

asetil prokainamid, meningkatkan absorpsi midazolam, menurunkan absorpsi

kobalamin.

3. Famotidin :

o Farmakologi : Memiliki struktur thiazole, serupa dengan Ranitidin pada aksi

farmakologi. Memiliki aksi 20-60 kali lebih potensial dari Simetidin dan 3-200

kali lebih potensial dari Ranitidin. Famotidin dimetabolisme dalam hati.

o Dosis : Ulkus duodenum terapi akut 40 mg 1 x / hari sebelum tidur atau 20 mg

2 x / hari, pemeliharaan 20 mg 1 x / hari sebelum tidur. Kondisi hipersekresi

patologis 20 mg 4 x / hari.

o Efek samping : konstipasi, diare, muntah, erupsi kulit, sakit kepala,

trombositopenia, nyeri sendi, penurunan nafsu makan.

o Interaksi obat : Antasid, ketokonazol, obat yang dimetabolisme melalui sistem

mikrosom hati (warfarin, teofilin, diazepam).

4. Nizatidin :

o Farmakologi : Memiliki struktur kombinasi cincin thiazole Famotidin dan

rantai samping Ranitidin. Serupa dengan Ranitidin pada aksi farmakologi dan

potensinya. Nizatidin dieliminasi melalui ginjal dan bioavailabilitas mendekati

100%.

o Dosis : tukak duodenum aktif dewasa 300 mg / hari sebelum tidur atau 150 mg

2 x / hari selama 8 minggu. Perawatan tukak duodenum yang sudah sembuh

dewasa 150 mg 1 x / hari sebelum tidur. Penyakit refluks gastroesofageal 150-

300 mg 2 x / hari selama 12 minggu. Tukak lambung aktif yang jinak 150 mg

2 x / hari atau 300 mg 1 x / hari selama 8 minggu. Ampul infus iv kontinue :

larutkan 300 mg dalam 150 mL larutan iv dan infus ditingkatkan rata-rata 10

mg/jam. Infus intermitten : larutkan 100 mg dalam 150 mL larutan iv dan infus

lebih dari 15 minimal 3 x / hari. Maksimal 480 mg / hr.

b. ANTASIDA

Kandungan Antasida : (senyawa magnesium, aluminium, dan bismut, hidrotalsit,

kalsium karbonat, Na-bikarbonat).

Mekanisme antasida adalah menetralkan asam lambung sehingga efektifitasnya

bergantung pada kapasitas penetralan dari antasida tersebut. Kapasitas penetralan

(dalam miliequivalen) adalah mEq HCl yang dibutuhkan untuk memepertahankan

suspensi antasida pada pH 3,5 selama 10 menit secara in vitro. Peningkatan pH

cairan gastric dari 1,3 ke 2,3 terjadi penetralan sebesar 90% dan peningkatan ke pH

3,3 terjadi penetralan sebesar 99% asam lambung. Antasida ideal adalah yang

memiliki kapasitas penetralan yang besar, juga memiliki durasi kerja yang panjang

dan tidak menyebabkan efek lokal maupun sistemik yang merugikan. Antasida dapat

meningkatkan pH cairan lambung sampai pH 4, dan menghambat aktifitas

proteolitik dari pepsin. Antasida tidak melapisi dinding mukosa namun memiliki

efek adstringen. Secara kimia antasida merupakan basa lemah yang bereaksi dengan

asam lambung membentuk garam dan air. Antasida juga dapat menstimulasi sintesis

prostaglandin. Secara umum antasida dapat dibagi menjadi dua golongan yaitu

antasid sistemik dan non sistemik. Seluruh antasida dapat digunakan untuk terapi

tukak duodenum dan terbukti efektif untuk tukak lambung akut.

Golongan Antasida :

1. Antasida sistemik :

o Mekanisme : diabsorpsi dalam usus halus sehingga dapat menyebabkan urin

bersifat alkali. Untuk keadaan pasien dengan gangguan ginjal, dapat terjadi

alkalosis metabolik sehingga saat ini penggunaannya sudah jarang. Contoh

antasida sistemik adalah Natrium bikarbonat (NaHCO3).

2. Antasida non sistemik :

o Mekanisme : tidak diabsorpsi dalam usus sehingga tidak menimbulkan

alkalosis metabolik. Salah satunya adalah Magnesium [Mg(OH)2],

Aluminium [(Al(OH)3], Kalsium (CaCO3), Magnesium trisilikat

(Mg2Si3O8nH2O), Magaldrat. Mg(OH)2 memiliki efek netralisasi yang

lebih lama dibandingkan NaHCO3 atau CaCO3, sedangakan Magnesium

trisilikat, Al(OH)3 dan Aluminium fosfat memiliki aktivitas antasid yang

lemah.

Penggunaannya bermacam-macam, selain pada tukak lambung-usus, juga pada

indigesti pada refluks oesophagitis ringan, dan pada gastritis. Obat ini dapat

mengurangi rasa nyeri di lambung dengan cepat (dalam beberapa menit). Efeknya

bertahan 20-60 menit bila diminum pada perut kosong dan sampai 3 jam bila

diminum 1 jam sesudah makan. Makanan dengan daya mengikat asam (susu) sama

efektifnya terhadap nyeri.

Peninggian pH

Garam-garam magnesium dan Na-bikarbonat menaikkan pH isi lambung sampai 6-

8, CaCO3 sampai pH 5-6 dan garam-garam aluminium hidroksida sampai maksimal

pH 4-5. Kehamilan dan Laktasi Wanita hamil sering kali dihinggapi gangguan

refluks dan rasa ”terbakar asam”. Antasida dengan aluminium hidroksida dan

magnesiumhidroksida boleh diberikan selama kehamilan dan laktasi.

Senyawa Antasida :

Magnesium dan aluminium

Keduanya dengan sifat netralisasi baik tanpa diserap usus merupakan pilihan

pertama. Karena garam magnesium bersifat mencahar, maka biasanya

dikombinasi dengan senyawa aluminium (atau kalsium karbonat) yang bersifat

obstipasi (dalam perbandingan 1:5). Persenyawaan molekuler dari Mg dan Al

adalah hidrotalsit yang juga sangat efektif.

Natriumbikarbonat dan kalsiumkarbonat

Bekerja kuat dan pesat, tetapi dapat diserap usus dengan menimbulkan alkalosis.

Adanya alkali berlebihan di dalam darah dan jaringan menimbulkan gejala

mual, muntah, anoreksia, nyeri kepala, dan gangguan perilaku. Semula

penggunaannya tidak dianjurkan karena terbentuknya banyak CO2 pada reaksi

dengan asam lambung, yang dikira justru mengakibatkan hipersekresi asam

lambung (rebound effect). Tetapi penelitian pada tahun 1996 tidak

membenarkan perkiraan tersebut.

Bismut subsitrat, Dapat membentuk lapisan pelindung yang menutupi tukak,

lagipula berkhasiat bakteriostatik terhadap Helicobacter pylori. Kini banyak

digunakan pada terapi eradikasi tukak, selalu bersama dua atau tiga obat lain.

Waktu makan obat : Secara umum, keasamaan di lambung menurun segera setelah

makan dan mulai naik lagi satu jam kemudian hingga mencapai konsentrasi tinggi

tiga jam sesudah makan. Oleh karena itu, antasida harus digunakan lebih kurang

satu jam sesudah makan dan sebaiknya dalam bentuk suspensi. Telah dibuktikan

bahwa tablet bekerja kurang efektif dan lebih lambat, mungkin karena proses

pengeringan selama pembuatan mengurangi daya netralisasinya.

Pada oesophagitis dan tukak lambung sebaiknya obat diminum 1 jam sesudah

makan dan sebelum tidur. Pada tukak usus 1 dan 3 jam sesudah makan dan

sebelum tidur.

Penyebab kegagalan pengobatan dengan antasida dapat terjadi karena frekuensi

pengobatan tidak adekuat, dosis yang diberikan tidak cukup, pemilihan sediaan

tidak tepat, dan sekresi asam lambung sewaktu tidur tidak terkontrol.

c. PROTON PUMP INHIBITOR (PPI)

Contoh : Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol dan esomeprazol.

STRUKTUK OMEPRAZOLE

Rumus Struktur :

Nama Kimia : 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-

yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole

Rumus Molekul : C17H19N3O3S

Berat Molekul : 345,4

Pemerian : Serbuk putih atau hampir putih

Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air, larut dalam alcohol, methanol dan

diklorometan, sangat mudah larut dalam larutan alkali

FARMAKODINAMIK

Omeprazole merupakan antisekresi, turunan benzimidazole yang tersubstitusi.

Omeprazole menghambat sekresi asam lambung pada tahap akhir dengan memblokir

system enzim H+, K+-ATPase (Proton Pump) dalam sel parietal lambung. Omeprazole

yang berikatan dengan proton (H+) secara cepat akan diubah menjadi sulfenamid,

suatu penghambat pompa proton yang aktif. Sulfenamid bereaksi secara cepat dengan

gugus merkapto (SH) dari H+, K+-ATPase, kemudian terbentuk ikatan disulfide

diantara inhibitor aktif dan enzim, dengan demikian dapat menginaktifkan enzim

secara efektif. Sehingga menghambat pembentukan asam lambung baik dalam

keadaan basal ataupun pada saat adanya rangsangan

FARMAKOKINETIK

Obat golongan ini mempunyai masalah bioavailabilitas karena mengalami

aktivitasi di dalam lambung lalu terikat pada berbagai gugus sulfhidril mukus dan

makanan. Oleh karena itu, sebaiknya diberikan dalam bentuk tablet salut enterik.

Obat golongan ini mengalami metabolisme lengkap yaitu dimetabolisme secara

sempurna terutama dihati, sekitar 80% metabolit diekskresikan melalui urin dan

sisanya melalui feses. Dalam bentuk garam natrium omeprazole diabsorpsi dengan

cepat. 95% natrium omeprazole terikat pada protein plasma.

DOSIS

Dosis yang dianjurkan 20 mg atau 40 mg, sekali sehari, kapsul harus ditelan utuh

dengan air (kapsul tidak dibuka, dikunyah, atau dihancurkan). Sebaiknya diminum

sebelum makan.

Penderita dengan gejala tukak duodenal : lama pengobatan memerlukan waktu

2 minggu, dan dapat diperpanjang sampai 2 minggu lagi.

Penderita dengan gejala tukak lambung atau refluks esofagitis erosif/ulseratif :

lama pengobatan memerlukan waktu 4 minggu, dan dapat diperpanjang

sampai 4 minggu lagi.

Penderita yang sukar disembuhkan dengan pengobatan lain, diperlukan 40 mg

sekali sehari.

Penderita sindroma Zollinger Ellison dosis awal 20-120 mg sekali sehari, dosis

ini harus disesuaikan untuk masing-masing penderita. Untuk dosis lebih dari

80 mg sehari, dosis harus dibagi 2 kali sehari.

INDIKASI

Pengobatan jangka pendek tukak duodenal dan yang tidak responsif terhadap

obat-obat antagonis reseptor H2.

Pengobatan jangka pendek tukak lambung.

Pengobatan refluks esofagitis erosif / ulceratif yang telah didiagnosa melalui

endoskopi.

Pengobatan jangka lama pada sindroma Zollinger Ellison.

KONTRA INDIKASI

Penderita hipersensitif terhadap omeprazole

INTERAKSI OBAT

Omeprazole dapat memperpanjang eliminasi obat-obat yang dimetabolisme

melalui sitokrom P-450 dalam hati yaitu diazepam, warfarin, fenitoin.

Omeprazole mengganggu penyerapan obat-obat yang absorbsinya dipengaruhi

pH lambung seperti ketokonazole, ampicillin dan zat besi.

Omeprazol dengan Barbiturat : memanjangkan waktu tidur yang merupakan

efek dari Barbiturat.

EFEK SAMPING

Omeprazole umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pada dosis besar dan

penggunaan yang lama, kemungkinan dapat menstimulasi pertumbuhan sel ECL

(enterochromaffin-likecells). Pada penggunaan jangka panjang perlu diperhatikan

adanya pertumbuhan bakteri yang berlebihan di saluran pencernaan.

d. ANALOG PROSTAGLANDIN

Mekanisme kerja :

Prostaglandin E2 dan I2 dihasilkan oleh mukosa lambung, menghambat seksresi

HCl dan merangsang seksresi mukus dan bikarbonat (efek sitoprotektif). Defisiensi

prostaglandin diduga terlibat dalam patogenesis ulkus peptikum.

Farmakologi dan farmakokinetik

Misoprostol yaitu analog prostaglandin E digunakan untuk mencegah ulkus

lambung yang disebabkan antiinflamasi non steroid (NSAIDs). Obat ini kurang

efektif bila dibandingkan antagonis H2 untuk pengobatan akut ulkus peptikum.

Efek samping yang sering timbul adalah diare dan mual. Selain itu, menyebabkan

kontraksi uterus dan menjadi kontraindikasi selama kehamilan.

Dosis 200 µg 4x sehari atau 400 µg 2x sehari

e. SUKRALFAT

Mekanisme kerja

Mekanisme Sukralfat atau aluminium sukrosa sulfat adalah disakarida sulfat yang

digunakan dalam penyakit ulkus peptik. Mekanisme kerjanya diperkirakan

melibatkan ikatan selektif pada jaringan ulkus yang nekrotik, dimana obat ini

bekerja sebagai sawar terhadap asam, pepsin, dan empedu. Obat ini mempunyai

efek perlindungan terhadap mukosa termasuk stimulasi prostaglandin mukosa.

Selain itu, sukralfat dapat langsung mengabsorpsi garam-garam empedu, aktivitas

ini nampaknya terletak didalam seluruh kompleks molekul dan bukan hasil kerja

ion aluminium saja.

Farmakologi dan farmakokinetik :

Sukralfat dapat digunakan untuk mengobati ulkus, tetapi lebih utama digunakan

dalam pencegahan stress ulserasi. Diindikasikan untuk penggunaan jangka pendek,

dan lebih efektif pada ulkus usus. Obat ini sukar diabsorpsi secara sistemik

(meskipun telah didokumentasikan adanya peningkatan kadar obat ini dalam darah

pada penderita gagal ginjal). Berikatan dengan protein bebas, dan konsentrasi

sukralfat pada bagian ulkus lebih besar daripada pada jaringan normal.

Efek samping yang sering terjadi dari penggunaan obat ini yaitu konstipasi yang

disebabkan karena adanya aluminium. Sekitar 3-5% aluminium dari dosis

diabsorpsi dapat menyebabkan toksisitas aluminium pada penggunaan jangka

panjang. Resiko ini meningkat pada pasien dengan gangguan ginjal. Efek yang

jarang terjadi termasuk diare, mual, kesulitan mencerna, mulut kering, dan

mengantuk.

Dosis :

Dosis sukralfat adalah 2 g 2 kali sehari (pagi dan sebelum tidur malam) atau 1 g 4

kali sehari pada waktu lambung kosong (paling kurang 1 jam sebelum makan dan

sebelum tidur malam), diberikan selama 4-6 minggu atau pada kasus yang resisten

12 minggu, maksimal 8 g sehari. Anak-anak tidak dianjurkan mengkonsumsi obat

ini. Profilaksis tukak stress (suspensi), 1 g 6 kali sehari (maksimal 8 g sehari).

Saran untuk obat ini yaitu sediaan tablet dapat didispersikan dalam 10-15 ml air.

Obat ini juga diperlukan pH asam untuk diaktifkan dan sehingga tidak boleh

diberikan bersama antasid atau antagonis reseptor H2. Jika digunakan bersama

antasida harus diberikan 30 menit sebelum atau sesudah sukralfat.

Interaksi obat :

Sukralfat dapat menurunkan absorpsi siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin,

tetrasiklin, warfarin, fenitoin, ketokonazol, glikosida jantung, dan tiroksin,

simetidin, ranitidin dan teofilin.

f. SENYAWA BISMUT

Mekanisme kerja :

Senyawa bismut juga bekerja secara selektif berikatan dengan ulkus, melapisi dan

melindungi ulkus dari asam dan pepsin. Postulat lain mengenai mekanisme

kerjanya termasuk penghambatan aktivitas pepsin, merangsang produksi mukosa,

dan meningkatkan sintesis prostaglandin. Obat ini mungkin juga mempunyai

beberapa aktivitas antimikroba terhadap H pylori. Bila dikombinasi dengan

antibiotik seperti metronidazol dan tetrasiklin, kecepatan penyembuhan ulkus

mencapai 98%. Biaya dan potensi toksisitas dari regimen ini dapat membatasi

penggunanya pada ulkus yang serius atau pada penderita yang sering kambuh.

Garam bismut tidak menghambat ataupun menetralisasi asam.

Farmakologi dan farmakokinetik :

Bismut subsalisilat (Pepto-Bismol®) telah digunakan dalam uji di AS.

Ketidaknormalan ginjal dapat menurunkan eliminasi bismut, sehingga perlu

perhatian penggunaannya pada pasien lanjut usia dan gagal ginjal. Bismut

subsalisilat dapat menyebabkan sensitif terhadap salisilat dan perdarahan, dan perlu

perhatian juga pada pasien yang menerima terapi dengan salisilat. Pasien harus

diberitahu bahwa garam bismut dapat menyebabkan warna hitam pada tinja dan

lidah (jika menggunakan sediaan cair). Trikalium disitratobismutat telah diuji

secara luas di Eropa dan memperlihatkan proses penyembuhan ulkus lambung dan

ulkus duodenum lebih baik dari plasebo. Trikalium disitratobismutat memilki masa

tinggal lebih panjang jika dinbanding dengan antagonis reseptor H2, tetapi masih

terjadi kambuh dan sekarang telah dikembangkan aturan pakai regimen yang

melibatkan antibiotika. Meskipun kandungan bismutnya rendah, tetapi telah

dilaporkan terjadinya absorpsi. Efek sampingnya yaitu dapat membuat lidah

berwarna gelap dan wajah kehitaman, mual dan muntah, dan belum ada laporan

tentang terjadinya ensefalopati pada pemakaian jangka panjang senyawa bismut

lain. Sediaan tablet sama efektifnya dengan sediaan cair dan lebih enak.

Dosis :

Regimen dosis bismut dengan kombinasi 3 obat lain digunakan dalam lini pertama

pengobatan ulkus karena H pylori. Regimen ini terdiri dari antagonis reseptor H2

(omeprazole 40 mg 2 kali sehari), bismuth subsalisilat 525 mg 4 kali sehari,

metronidazol 250-500 mg 4 kali sehari, dan tetrasiklin 400 mg 4 kali sehari (atau

amoksisilin 500 mg 4 kali sehari atau klaritromisin 250-500 mg 4 kali sehari).

Jangka waktu pemakaian regimen dosis ini yaitu 14 hari.

Interaksi obat : Trikalium disitratobismutat dapat menurunkan absorpsi tetrasiklin.