1. NON LINIER FARMAKOKINETIK 2014.ppt

7/21/2019 1. NON LINIER FARMAKOKINETIK 2014.ppt

1/80

FARMAKOKINETIKA

NON LINIER

BAYU EKO PRASETYO, S.Farm.,

M.Sc., Apt.

Fakultas FarmasiUniversitas Sumatera Utara

Medan, !"#


2/80

Tu$uan Mata Kulia%

- Paham perbedaan kinetika linier (dose-independent) dan non-linier (dose-dependent).

- Apa penyebab terjadi kinetika non linier ?- Bagaimana karakteristik farmakokinetik

berdasarkan persamaan Michelis Menten?

- Menganalisis efek perubahan parameterfarmakokinetik pd saat steady state setelahpenghantaran obat secara single ataumultiple dose.


3/80

Apa &eda Farmak'kinetik

(inear)

Farmak'kinetika *'n+(inear


4/80

Kinetika (inier = ika dosis meningkat!konsentrasi plasma dan A"# akanmeningkat secara proporsional$

Tapi, Utk &e&erapa '&at-

%$ &osis fenitoin meningkat ' dari *

mg+hari menjadi ,' mg+hari! konsentrasiplasma bisa meningkat menjadi % lipat$ $ $ $ $???


5/80

2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses

farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1

menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis

atau pengobatan jangka panjang. Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut

mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear

kineticsatau dose dependent kinetics.

Contoh: itamin C, riboflain


6/80

-independent/ dan n'n+linier dose-

dependent kinetic)

0OS1S KA0AR(1*EAR A/

KA0AR(1*EAR+

*O*(1*EARB/

KA0AR *O*(1*EAR 2/

% .' .' .'

. ' ' /'

* /' % %'

, % . *

' %.' , '


7/80

Per&andin3an pr'4l k'nsentrasi '&at dlm plasma &er&andin3d'sis secara linier dan n'n linier


8/80

FARMAKOK1*ET1K(1*EAR

5armak'kinetikn'n linear

Parameterfarmakokinetik tdkakan berubah dgnperubahan dosis

Tidak ter3antun3d'sis 6 Doseindependent

kinetic/

Parameterfarmakokinetik dapatberubah dgnperubahan dosis

Ter3antun3 d'sis 6Dose dependentkinetic)

0inetika reaksi ordepertama

&isebut juga ordereaksi campuran!( mixedorder kinetics)


9/80

a 73 menun u an ne a n'n+linear akan menun$ukkan karakteristik

7aitu-

%$ 2liminasi obat tdk mengikuti kinetika ordepertama 3 eliminasinya tdk linear$

.. 4aktu paruh eliminasi berubah dgn

peningkatan dosis$

Biasanya! 8aktu paru% eliminasimenin3kat karena kejenuhan sistem en5im!

tapi! 8aktu paru% eliminasi mun3kinmenurun krn terjadinya induksi sendiri olehen5im biotranformasi pada hati seperti padacarbama5epine$


10/80

*$ Area di ba6ah kur7a (A"#) tdkproporsional dgn peningkatan dosis ygdiberikan secara single dose.

4. 0onsentrasi plasma saat steady state tidakproporsional dgn dosis yg diberikan padapengobatan dosis berganda$

'$ 0omposisi + rasio metabolit obat dapatberubah dgn perubahan dosis$


11/80

Pen7e&a& ter$adin7a kinetika *'n+(inear

0etidaklinearan terjadi karena adanyaperbedaan kinetika ter$adin7ake$enu%an6 saturasi/ pada konsentrasi

obat yg tinggi terutama pada proses 8 Absorpsi

&istribusi

Metabolisme

2liminasi


12/80

". Ke$enu%an pada pr'sesa&s'r&si

9bat yg diabsorpsi melalui sistempenghantaran mengalami kejenuhan$

cth8

absorpsi amoicilin akan menurun dgnpeningkatan dosis$

-Bioa7aibilitas amoicilin dosis tunggal */'

mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis /'mg! bahkan hampir . lipat dari dosis* mg$ (:o6land ;


13/80

#ontoh obat yg menunjukkan kinetikanon-linear

Penyebab Obat

Absorpsi Saluran pencernaan

%$ 1aturasia7in! sefatri5in

. Metabolisme "sus !ikardipin, Propranolol,

salisilamid". #elarutan rendah pada

dosis besarChorothia$ide, griseofulin.


14/80


15/80


16/80

. Pada pr'ses distri&usi


17/80

0onsentrasi obat sgt tinggi shg terjadikejenuhan pada bagian protein shg proteinbebas menurun dan u meningkat dgnpeningkatan dosis$ 1hg total peningkatan dlm plasma sedikit kurang proporsional dgnpeningkatan dosis$

u tdk mempengaruhi laju obat yg tdk

terikat saat steady state$ Artinya obat akanmeningkat proporsional dgn peningkatandosis tp total obat akan meningkat tdkproporsional$


18/80


19/80

Distribution

Penjenuhan dgn ikatanprotein plasma

Phenylbuta$one, lidocaine,salicylic acid, ceftria%one,dia$o%ide, phenytoin,

&arfarin, disopyramide

Penjenuhan transport kedalam atau keluar jaringan

'ethotre%ate (obat cancer)


20/80

Penjenuhan bisa terjadi pada kondisipatologik (tabel .) atau tempatikatan telah ditempati senya6a lain

(misal krn terjadi interaksi obat)!1ehingga fraksi obat bebas makinbesar$


21/80

.4si'l'3is dan pat'l'3ik T':er, ";amasiDuka1tres


22/80

>. KE?E*U@A* PA0A PROSESMETABOLISME

9bat. an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi !

peningkatan dosis akan menyebabkan

penjenuhan dlm metabolime oleh en5im!

sehingga menurunkan klirens$

0onsentrasi obat saat steady state akan

meningkat secara tdk proporsional dengan dosis

yg diberikan$

#ontoh 8 alprenolol


23/80


24/80


25/80

Fubungan laju metabolisme ; konsentrasi obat berdasarkan kinetikaMichaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimanamenghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmaxand Km


26/80

BER0ASAR =AMBAR-

obat yg rendah! jmlh en5im Gmolekul obat

ika obat meningkat! laju metabolisme meningkat

secara proporsional$ tapi setelah beberapa point! peningkatan dosis

berbanding laju metabolisme menjadi tidakproporsional$

saat obat sgt tinggi berbanding en5im yg tersedia!sehingga peningkatan dosis obat tdk akanmeningkatkan laju metabolisme$ (V maks telahtercapai)


27/80

Daju metabolisme berdasarkan persamaankinetika Michaelis-Menten

Hmaks 8 Daju metabolisme maksimum (mg+h)

0m 8 0ostanta Michaelis-Menten

! " Konsentrasi obat


28/80

p !

m

p !

m

pCC !

m

terjadikejenuhan padaen5im

Iilai KMdapat

diabaikan$Daju eliminasikonstan

Dajueliminasi=setengah darilaju

maksimumnya

-dc+dt =

Hma+.

Daju eliminasimenjadi 8 9rdereaksi pertama


29/80

Metabolisme

Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid,

theophylline, alproic acid

keterbatasan en$im *cetaminophen, alcohol

+nduksi en$im Carbama$epine

Perubahan tekanan darah kehati

Propranolol, erapamil

Penghambatan metabolit Dia$epam


30/80

%$ enitoinMenunjukkan terjadinya penjenuhan pada terapetik range (% mg-. mg+D)$ 1hg

peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan saat steady state$

#th8

0m K ' mg+D dan H maks ,' mg+hari$

0onsentrasi steady state pd dosis *! *L dan, mg+hari akan menjadi %- . mg+hari$


31/80

1elain itu! krn klirens menurun! shg 6aktu paruhakan meningkat dari %. jam pd rendahmenjadi % minggu + lebih pd tinggi$

Artinya8

4aktu mencapai steady state dpt selama %-*minggu pd dekat dgn puncak range terapetik$

Pada terapetik range! fenitoin ber>uktuasi lbhdari ., jam

ika dosis dihentikan pada toic range! fenitoinakan menurun dgn sgt lambat$

Fu ungan H ma s 0m gn


32/80

Fu ungan H ma s! 0m gnen5im

H maks bergantung pada jumlah en5imyg terlibat dlm proses metabolisme$1nduksi en:im akan meningkatkan

jumlah ketersediaan en5im sehingga akanmeningkatkan H maks$ Fal ini tidakmempengaruhi a@nitas obat utk bereaksidgn en5im shg tdk mempengaruhi nilai

0m$


33/80

Cnduksi en5im menyebabkan peningkatan Hmaks tanpa

mempengaruhi km


34/80

0m merupakan karakteristik bagaimanaen5im berinteraksi dgn obat ; tdktergantung pd konsentrasi en5im$

Adanya inhibitor kompetitif thdp en5immenyebabkan laju metabolisme menjadilebih lambat shg obat meningkat sesuaidgn penghambat tanpa mempengaruhi

nilai H maks$


35/80

1n%i&isi k'mpetiti5 t%dp en:im akan menin3katkan Km tanpamempen3aru%i D maks


36/80

#. Ke$enu%an dari klirens sekresirenal

:enal 0lirens = @ltrasi sekresi 3reabsorpi

0ejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat!sehingga saat @ltrasi meningkat dan makin lamanyaproses sekresi akan menimbulkan efek non linear


37/80

Eliminasi pada renal

*ctie secretion 'e$locillin, paraaminohippuric acid

-ubular reabsorption iboflain, ascorbic acid,cephapirin

Change in urine p/ alicylic acid,de%troamphetamine


38/80


39/80

Penentuan parameter5armak'kinetik &erdasarkankinetika *'n+linear


40/80

". Klirens t'tal

2l t'tal D maks 6 Km 2p

0lirens total sangat dipengaruhi obat! jika obat meningkat! klirens total akan menurun$


41/80

. aktu paru%

4aktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi$

Peningkatan konsentrasi akan memperlama6aktu paruh


42/80

Penentuan nilai !MandVmaG


43/80

C(V(1/V(mL per min/1/C(mL/

Jumlahsampel

C

(M/mL! (M/mL

per min"6v "6c

1 1 "#$"" %#""" 1#"""

% & 1#&'& "#&11 "#1&&

' 11 %#"&% "#) "#"*"

1& %#%)$ "#'+ "#"&%

$ %1 %#%' "#1% "#"+

& %& %#$1& "#'*+ "#"')

+ '1 %#$)' "#''+ "#"'%

) '& %#$" "#'+* "#"%+

* 1 %#&+' "#'+' "#"%

1" & %#+"$ "#'&* "#"%1

"/ (ine8eaver Burke pl't-


44/80

"/ (ine8eaverHBurke pl't-

y-intercept ="6VmaG

the slope = !M6VmaG$

0erugian8


45/80

/ Pl't '5 6" versus

&idapat garis lurus slope = %+Vma

Cntercept = KM+Vma


46/80

>/ Pl't '5 v Ds v62

slope = 3KM

intercept = VmaG


47/80

P(OT6

P(OT (1*1ER (A*=SU*=

Saat stead7 state

(a$u meta&'lisme '&at "/ la$u

'&at 73 di&erikan #d'se6%ari/.

Pl't # versus


48/80

Pl't # versus SS

". Tandai pada p'in Mark

p'ints 5'r # '5 >!! m36da7dan SS'5 I." m36( seperti

di 3am&ar. Tarik men$adi3aris lurus.

. Tandai pd p'int utk #pada

"I! m36%ari dan SS . Titik perp't'n3an keduatitik dise&ut p'int A.

#. 0ari titik A, di&aca nilai VmaG

pada &a3ian $aGis dan !M

pada%aGis.


49/80

2'nt'%-

1eorang pasien perempuan berusia *. tahun dgn berat /' kgdiberikan . mg fenitoin setiap hari$ 0arena rata.konsentrasi fenitoin hanya Lmg+D! dosis ditingkatkan menjadi*' mg+hari dan konsentrasi rata. saat steady state adalah.%mg+D$ (jika Hd = $/' D+kg dan = %)! tentukan-

&engan direct linear plot! tentukan H maks dan 0m ? Fitung dosis yg diperlukan utk mencapai steady state %'

mg+D

Fitunglah 6aktu paruh saat steady state ketika pasiendiberikan dosis *' mg+ hari

karena kejang kurang terkontrol! fenobarbital ditambahkan$1etelah beberapa minggu! plasma fenitoin menjadi %,mg+D ketika diberikan fenitoin *L mg+hari$ 0enapa terjadipengurangan fenitoin?


50/80

Penentuan H maks dan km berdasarkan direct linear plot


51/80

%$ &ari gambar diatas!

7 maks = ' mg+hari

km = mg+D

.$ &osis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara8- Berdasarkan gra@k = *%' mg+hari

- secara perhitungan =

: = Hmaks$ #ss + 0m $ #ss

= ' mg+hari $ %' mg+D + mg+D %' mg+D = *%.$' mg+ hari


52/80

*$ 1aat dosis *' mg+hari! plasma = .% mg+l

,$ enobarbital bersifat penginduksi en5im sehinggadapat meningkatkan laju metabolisme fenitoin!shg H maks meningkat! ; saat steady stateakan menurun$

I/ METO0E (A*=SU*=


53/80

I/ METO0E (A*=SU*= &igunakan jika ada . dosis

0ombinasi . persamaan8

!% = konsentrasi plasma saat steady statesetelah dosis %!

!. = konsentrasi plasma saat steady state

setelah dosis .!

.


54/80

.(1*EAR

Farus diingat! saat stead$ state! laju metabolisme

sebanding dgn dosis yg diberikan (:)!

(A?U METABO(1SME D/ (A?U 0OS1SY= 01BER1KA* R 0OS1S6@AR1/

Se%in33a-

D


55/80

0arena dianggap linear! maka 8

ika 0m dan dosis yg diberikan diketahui!#ss dapat ditentukan dgn persamaan8


56/80

2'nt'%-

0onsentrasi fenitoin saat steady state padapemberian * mg obat setiap hari selama *hari adalah /$ mg+D$ 0etika dosis ditingkatkanmenjadi ,' mg+hari! #ssN didapatkan setelah *'

hari yaitu * mg+D$ tentukan Hmaks dan 0M darifenitoin pada pasien$ Bioa7aibilitas oral fenitoindianggap %$

?a8a&-

". Tentukan nilai R62ss dari setiap d'sisR, m36%ari 2ss,m36( R62ss, m36(

* /$ *O

,' * %'


57/80

. Kemudian pl'tkan nilai R &er&andin3 d3n nilaiR62ss, lalu tentukan nilai intersep dan nilai sl'pe

Menentukan R dan 2ss dari


58/80

parameter MM &ari kasus di atas! berapa dosis rate yg diberikan

jika diketahui konsentrasi saat steady state %'mg+D$ ?

a6ab


59/80

ika nilai dosis rate diketahui! maka nilai #ss

dapat ditentukan! mis8 diketahui dosis rate yaitu, mg+hari! maka #ss8

1ehingga8

Menentukan 8aktu mencapai


60/80

pstead$ state

4aktu untuk mencapai saat steady state

untuk obat yg mengikuti persamaan MM yaitu8

Maka! 6aktu yg dibutuhkan untuk mencapai fenitoin yg diberikan dosis , mg+ hari adalah

ru3 m na 'n 7 apac 7+ m eP% ki ti O 2 t t


61/80

3 7 p 7P%armac'kinetics- One+2'mpartment

M'del, 1D B'lus 1n$ecti'n

"ntuk pemberian secara CH bolus! 6aktu yangdiperlukan sehingga obat tereliminasi ialah8

&o = &osis a6al yg diberikan &t = &osis akhir yg diinginkan


62/80

2'nt'% -

1uatu obat dieliminasikan berdasarkanfarmakokinetik dgn kapasitas terbatas dgn 0m% mg+D dan H maks ' mg+jam$


63/80

1edikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan6aktu yg besar untuk tereliminasi menjadi '! hal

ini krn telah terjadi proses pen$enu%an

Untuk d'sis #!!

m3

Untuk d'sis >!

m3

jam

jam

Untuk d'sis "!


64/80

umlah obat dlm tubuh masih tdkterpengaruh proses saturasi sehingga proseseliminasi mengikuti kinetika reaksi orde %$

Untuk d'sis "!m3

Untuk d'sis Im3

jam

ja

m


65/80

:eferences

:o6lan ;


66/80

'a . a a e e 'nsen ras ' a pa a a ueliminasi '&at


67/80

eliminasi '&atK'nsentrasi

O&atu36m(/

(a$u eliminasiu36m( per

$am/

(a$ueliminasi6

k'nsentrasi%r+"/

$, $, %$

$O $,,, $''L

%$. $,L. $*O'

%$L $,/. $.,

.$ $,/L $.*O

.$, $,O $.

.$O $,O* $%/.

*$. $,O' $%'.

% $,' $,'

%$, $,' $,/L

%$O $,' $,'

%%$. $,' $,,.&ik8 km = $% ug+mD! H maks= $' ug+mD


68/80

S'al "

Menggunakan data pada tabel! tentukan 6aktu

yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat

dalam plasma turun dari . menjadi %. ug+mD ?

K'nsentrasi (a$u eliminasi (a$u


69/80

O&atu36m(/

$u36m( per

$am/

$eliminasi6

k'nsentrasi%r+"/

$, $, %$

$O $,,, $''L

%$. $,L. $*O'

%$L $,/. $.,

.$ $,/L $.*O

.$, $,O $.

.$O $,O* $%/.

*$. $,O' $%'.

% $,' $,'%$, $,' $,/L

%$O $,' $,'

%%$. $,' $,,.

%%$L $,L $,./

Ter$adi saturasi


70/80

?a8a&-

karena %. ug+mD sudah diatas le7elterjadi saturasi! sehingga 6aktu yang

diperlukan adalah8

. 3 %. g = %L jam

!' g+ jam

% 1eorang pasien laki. berusia .O thn (/O kg)


71/80

%$ 1eorang pasien laki. berusia .O thn (/O kg)!mendapatkan pengobatan fenitoin utk mengatasikejangnya$ 0etika diberikan dosis .' mg perhari!

didapati saat steady state /$. mg+D$ karena masihdi ba6ah range dosis terapi! dosis ditingkatkanmenjadi ,' mg sehingga #ss = * mg+D$ (ika = %!dan 7olume distribusi fenitoin ' D ! Hmaks = 'mg+hari dan 0m = !O mg+D)$

Tentukan-

a$ Fitunglah 6aktu paruh fenitoin saat steady stateketika diberikan fenitoin ,' mg+ hari$

b$ Berapa saat steady state yg dicapai ketikadiberikan dosis * mg+ hari?

c$ Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai plasma saat steady state . mg+D


72/80

t Q = $L*$Hd + H maks ( 0m #p)

= $L* $ ' D + ' mg+hari ($O *)

= *,$L' + ' (*$O)

= .$** hari

4aktu paruh obat pada dosis ,'mg+hari adalah .$** hari

K'nsentrasi saat stead7 state pada


73/80

# ss = $O $ * + ' 3 *= ., + .= %$%, mg+D

K'nsentrasi saat stead7 state padapem&erian '&at d'sis >!! m36%ari

1ehingga dengan dosis *mg+hari !konsentrasi obatnya menjadi %$%, mg+D$


74/80

&osis yang direkomendasikan sehinggakonsentrasi plasma menjadi . mg+D8

: = H = Hmaks $ # + km #

= ' mg+ hari $ . mg+D + $O mg+D . mg+D

= %%O + .$O

= *'$/ mg+hari

S'al


75/80

S'al 1eorang pasien! / kg! * thn! menerima pengobatan fenitoin

utk mengobati kejangnya$ 0eika mengkonsumsi dosis harian

sebesar *' mg+hari! konsentrasi steady statenya ,!L mg+D$karena masih diba6ah range terapi! dosis ditingkatkan

menjadi L mg+hari dan konsentrasi saat steady statemenjadi %O mg+D$ ika bioa7aibilitas oral fenitoin % dan Hd!/ D+kg$


76/80

= '$O mg+D

:% = Hmaks $ # %+ 0m #%

Hmaks = :% (0m #%) + #%

= *' ('$O ,$L) + ,$L

= /%$* mg+hari


77/80

b$ 0arena terdapat penginduksi! sehingga terjadi

perubahan nilai H maks! tetapi nilai km akan tetap0m = '$O mg+DR

MA0A nilai Hmaks menjadi=

:* = Hmaks $ #* + km #*

H maks = :* (km #*) + #*

= L mg+hari ('$O mg+D %' mg+D) + %' mg+

= O*. mg+hari


78/80

&osis yang direkomendasikan sehinggakonsentrasi plasma menjadi . mg+D8

: = H = Hmaks $ # + km #

= O*. mg+ hari $ . mg+D + '$Omg+D . mg+D

= %LL, + .'$O

= L,,$L mg+hari


79/80

Sui5


80/80

Sui5

%$ Bagaimana pengaruh terhadap absorpsi(penyerapan suatu obat) 8

a$ "kuran partikel

b$ 6aktu tinggal obat dalam lambung

c$ tegangan permukaan.$ Bagaimana pengaruh kejenuhan pada proses

distri&usidan eksresiterhadap konsentrasiobat dalam plasma ?

*$ $ $ $ $ $ $ $ $?

1. NON LINIER FARMAKOKINETIK 2014.ppt

Documents

Transcript of 1. NON LINIER FARMAKOKINETIK 2014.ppt