Farmakokinetik dan

Farmakodinamik

Bag. Farmakologi FK UNPAD / Farmakologi RSHS

Prof. DR. dr. Herri S.Sastramihardja, SpFK (K)

Proses Farmakokinetik

Pendahuluan

Untuk menghasilkan efeknya yang karakteristik, obat harus berada ditempat kerjanya dalam jumlah yang cukup

Dalam farmakologi dikenal dua proses fundamental yang erat kaitannya dengan efek terapi, yaitu :

Farmakokinetik Farmakodinamik

Pendahuluan (lanjutan…)

Farmakokinetik pada dasarnya proses yang dilakukan tubuh terhadap obat

( Absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi )

Farmakokinetik secara esensial berupa transpor obat lintas membran transfer aktif, difusi pasif, difusi dengan fasilitas (Carrier-Mediated Transport Proces)

Pendahuluan (lanjutan…)

Farmakodinamik pada dasarnya berupa proses yang dilakukan obat terhadap tubuh.

¤ Efek biokimia & fisiologi

¤ Mekanisme kerja Kadar obat di reseptor berkaitan erat

dengan kadarnya dalam sirkulasi sistemik

Site of administration

Absorption

Distribution in blood Elimination

(enterohepatic Plasma level circulation, renal)

Tissue depots Bound free to plasma proteins

Biotransformation

in liver, blood Toxicity

Site of action (receptor sites) side effect

Response

Figure-2.The relationship between PK, PD, SE & Toxicity of drugs

Cara Pemberian Obat

Enteral (Gastrointestinal)

Oral, Sublingual, Rektal (difusi pasif) Parenteral :

Intravena, Intramuskuler, subkutan

(Abs. GI tidak mungkin; tidak sadar;

terkontrol) Lainnya :

Inhalasi, Topikal, Transdermal

Cara Pemberian• ORAL : ¤ Tersering, murah, aman

¤ Bervariasi tergantung Faktor-faktor di lambung dan duodenum

(Permukaan Abs. Duodenum >>)

• SL : ¤ Ditaruh dibawah lidah ¤ Langsung ke sirkulasi sistemik

• REKTAL : ¤ 50% tidak via sirkulasi Porto-Hepatal metabolisme <<

¤ >< kerusakan oleh enzim usus / ph lambung / 1st pass metabolism

¤ Ireguler, tidak lengkap, iritatif

Cara Pemberian• IV - Parenteral tersering; ‣ OA cepat

‣ Resiko ESO

• IM - Bertindak sebagai DEPO‣ dilepaskan lambat

‣ OA cepat ; volume besar

• SK - ‣ mirip IM; volume kecil

‣ Absorpsi cepat

Cara Pemberian Lainnya

• Inhalasi – Aerosol, mudah menguap, cepat sp ke Alveoli, sama cepat dengan IV

• Topikal – efek lokal di Kulit, mata, hidung, telinga, vagina

• Transdermal – Topikal yg menghasilkan efek sistemik; untuk sediaan lepas lambat• Intratekal – Untuk obat yang susah lewat BBB , ke dalam R.Subarahnoid

Absorpsi Obat= Transpor obat dari tempat pemberian

Kedalam sirkulasi darah

• Kecepatan & efisiensi Absorpsi tergantung cara pemberian

• IV Absorpsi sempurna

Lainnya Absorpsi parsial

Transpor Obat Disfusi pasif :

Sesuai beda konsentrasi, karier (-), saturasi (-), pada sebagian besar obat

Transpor aktif :Melawan beda konsentrasi, karier spesifik (+), saturasi (+), perlu energi

Facilitated difusionSesuai beda konsentrasi, karier pesifik (+), saturasi (+), enersi (-)

Faktor Fisik Absorpsi

1. Vaskularisasi di tempat absorpsi

• Vaskularisasi usus lebih banyak dp lambung

absorpsi di usus > lambung

2. Luas permukaan absorpsi

• Permukaan usus memiliki mikrovili yg banyak

Luas permukaan > absorpsi > efisien

3. Lama kontak dengan permukaan Absorpsi

• Transfer lambung ke usus shg absorpsi ( tonus simpatis, makanan)

Faktor-faktor Absorpsi Obat di saluran cerna

1. Karakteristik obat

a) kecepatan disintegrasi

b) kecepatan disolusi c) kelarutan dalam air atau lemakd) derajat ionisasie) stabilitas kimia dalam cairan usus

2. Karakteristik penderita

a) kecepatan pengosongan lambung

b) motilitas ususc) interaksi dengan obat lain dalam ususd) penyakit saluran cernae) penyakit hepar

Bioavailabilitas, Bioekivalen, Th-ekivalen (=BA) (=BE )

(=TE)

BA = Fraksi obat yang mencapai sirkulasi sistemik secara utuh

BA absolut = KPLoral = AUC oral

KPL IV AUC IV

BE = 2 obat punya BA yang komparabel BIE = 2 obat punya BA yang berbeda nyata

TE = 2 obat punya efficacy & safety yang komparabel

Bioequivalence of Oral and IV0f Gatifloxacin

0

3

6

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

Mea

n P

lasm

a C

once

ntra

tion

(µg/

mL)

Gatifloxacin IV (400 mg)

Gatifloxacin PO (400 mg)

Lacreta FP et al. 39th ICAAC 1999; Abstract #A-192.

AUC

Cmax

Faktor-faktor Bioavailabilitas

1. Faktor obat :

• Kimia fisik ٠ Stabilitas terhadap Ph, enzim٠ Metabolisme presistemik, cara produksi

• Formulasi ٠ Besar partikel, bentuk garam/kristal, eksipien

2. Faktor penderita:• Pengosongan lambung• Penyakit (GI, Hepar)

3. Interaksi dalam aborpsi GI:• Makanan• Obat (antasid, antikholinergik)

DistribusiAdalah proses obat meninggalkan sirkulasi

darah dan memasuki cairan ekstrasel / interstitial atau jaringan

Faktor-faktor distribusi :1) Aliran Darah ( 2 fase) - > cepat (jantung, ginjal, hepar, otak) - < lambat (otot, visera, kulit, lemak)2) Permeabilitas Kapiler3) Ikatan pada protein plasma

Distribusi (lanjutan…)

Permeabilitas Kapiler (=PK) tergantung :

1) Struktur kapiler :- Hepar & Limpa celah antar kapiler >

PK tinggi- Otak ( BBB) celah (-) & sel GLIA

PK rendah2) Struktur kimia :

- Sangat mempengaruhi penetrasi- Molekul non-ion & larut dalam lemak

mudah menembus membran sel

Distribusi (lanjutan…) Reservoar obat :

1) Protein plasma

2) Tulang (logam berat, tetrasiklin)3) Cairan transeluler lambung (obat basa lemah)

4) GI tract (sedian lepas lambat)

Redistribusi obat dari tempat kerja ke organ lain akan menghentikan efek obat.(untuk obat yang larut dalam lemak, misalnya Tiopental)

Ikatan Dengan Protein Plasma

Obat asam / anion & hidrofobik terikat pada albumin (obat hidrofilik & netral tdk tgt. albumin)Obat Basa terikat pada α1 – Glikoprotein

Reversibel dan memperlambat transfer obat dari plasma ke luar kompartemen Bila KP (o.k eliminasi) obat akan

berdisosiasi dari protein Kp kembali

Non-Selektif obat dengan sifat kimia-fisik sama / zat endogen dapat bersaing di tempat ikatan protein

Kepentingan Klinis Ikatan Protein Plasma

1) Mengurangi proses- Distribusi obat (dari plasma ke dalam jaringan)- Ekskresi renal (o.k filtrasi)- Metabolisme (o.k uptake)

2) Interaksi obat- Polifarmasi menyebabkan persaingan ditempat

ikatan krn kadar obat bebas akan efek toksik

- Dampak pergeseran tergantung pada VD dan indeks terapi obat

Volume Distribusi (=VD)Adalah Volume hipotetis dari cairan tempat

obat didistribusikan

Berguna untuk membandingkan distribusi obat dengan volume kompartemen cairan tubuh ( yang fungsional adalah Plasma, ECF, Total )

VD (dalam liter) = Dosis Obat (mg)

KOP Awal (mg/l)

VD << ikatan obat – protein plasma luas

VD >> obat terutama terikat luas pada jaringan T ½

Hambatan Terhadap Distribusi Obat

1) Sistem Saraf Pusat (=SSP)• Krn adanya BBB, molekul obat bentuk ion & polar akan

didistribusikan ke SSP dlm jumlah yg lebih sedikit• Inflamasi akan penetrasi via BBB

2) Plasenta :• Obat lipofilik lebih mudah menembus barier plasenta

daripada obat polar;• Obat dengan BM < 600 lebih mudah menembus

3) Testis :• Barier aliran darah testis akan menghambat

efektivitas obat khemoterapi untuk Ca-testis

Metabolisme (Biotransformasi) Obat

Berupa mekanisme utama eliminasi obat o.k ginjal tidak dapat mengeleminasi obat lipofilik

Biotransformasi obat menjadi metabolit hidrofilik berupa proses yang esensial untuk teminasi aktivitas biologisnya

Hepar berupa tempat biotransformasi utama

Dikatalisa oleh sistem enzim yang spesifik

Metabolitnya dpt lebih polar, inaktif / aktif, tidak berubah, toksik

Metabolisme Lintas Pertama (=MLP)

First Pass Metabolism = Pre systemic elimination = First Past Elimination

Suatu kondisi dimana metabolisme obat terjadi sebelum memasuki tempat kerja

Oral : MLP ↑ Bioavailabilitas ↓

Rektal : MLP ± 50%

Sublingual

IV ?

Inhalation

Reaksi Biotransformasi Fase I

Oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi

Hasilnya metabolit yang lebih polar, tdk aktif / kurang aktif / aktif, toksik

Seringkali dikatalisa oleh sistem enzim CyP450 (=MFO mikrosom), yang terutama ditemukan di hepar

Setiap enzim punya spesifikasi yang luas dan kadang-kadang tumpang-tindih

Reaksi Biotransformasi Fase II

Reaksi konyugasi dengan zat endogen seperti glukuronat, sulfat, asetat dan asam amino

Hasilnya konyugat yang lebih polar larut dalam air dan tidak aktif

Glukuronidasi berupa reaksi tersering dan terpenting

Enzim-enzim Yang Mengkatalisa Biotransformasi

Pengkatalisa reaksi fase-I CYP450, alkohol dehidrogenase, deaminase,

esterase, amidase, epoksida hidratase

Pengkatalisa reaksi fase-IIGlukoronil transferase, sulfotransferase, transasilase, asetiolase, etilase, metilase, glutation transferase

Note: Enzim di retikulum endoplasma, dapat

diinduksi obat

Induksi Dan Inhibisi Metabolisme

Induksi metabolisme- Bisa oleh obat / zat endogen (hormon)- Induksi oleh obat interaksi- Autoinduksi toleransi metabolik- Contoh induktor adalah fenitoin, INH, AB makrolid,

barbiturat, karbamazepin

Inhibisi metabolisme- Menyebabkan metabolisme obat lain / zat

endogen (testosteron)- Inhibitor metabolisme misalnya simetidin,

kloramfenikol, disulfiram

Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme

1. Penyakit Liver2. Kelainan genetik3. Umur (pediatrik & geriatrik)4. Interaksi obat5. Gender6. Lingkungan

Ekskresi Obat

Obat diekskresi via :- Urin, feses, saliva, keringat, air mata,

ASI, paru-paru - Obat / metabolit yang polar

diekskresi lebih cepat daripada obat lipofilik - Ginjal berupa organ ekskresi

utama

Aspek Kuantitatif Ekskresi Ginjal

Klirens plasma : Volume plasma yang dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit)

= RPF x Rasio Ekstraksi

Waktu paruh (=T½ ) :- Waktu yang diperlukan sehingga kadar obat

menjadi ½ nya- Diperlukan untuk menentukan kapan tercapai

Steady-State ( ± 4 – 5 x T ½ ), interval dosis & menentukan ketepatan loading dose

Proses Farmakodinam

ik

Reseptor Obat= Makromolekul sasaran khusus yang mengikat

obat dan menjadi mediator efek farmakologinya

= Komponen sel yang memediasi sinyal kimia endogen (neurotransmiter, autakoid, hormon)

= Komponen sel yang berinteraksi dengan obat dan

memulai serial reaksi biokimia yang kemudian menghasilkan efek obat yang kita amati

Reseptor Obat (lanjutan….)

Obat hanya memodulasi fungsi fisiologik intrinsik yang telah ada

Reseptor merupakan determinan utama dalam hubungan kuantitatif antara dosis dengan efek obat

Bertanggung jawab untuk terjadinya selektivitas kerja obat yang memediasi efek agonis dan antagonis

Mekanisme Terjadinya Efek Obat

1) Interaksi O – R2) Mengubah aktivitas enzim

- Trimetoprim >< DHF - Reduktase3) Antimetabolit

- Daktinomisin – Blokade Transkripsi4) Interaksi kimia / fisik non-spesifik

- Gas anestesi - Antasid- Agen osmotik - Khelator

Kurva dosis – respon bertahap Intensitas efek farmakologi obat

proporsional dengan jumlah resseptor yang berinteraksi secara efektif dengan obat

Efek obat mudah dianalisis dengan memperhitungkan intensitas respon terhadap log. dosis obat, yang kemudian menghasilkan Graded Dose – Response Curve

Efficacy :

- Respon maksimal yang dihasilkan obat- Tergantung pada kompleks O –R dan reseptor yang

diaktivasi utk efek seluler

Potensi :- Jumlah obat yang dibutuhkan untuk menunjukkan

respon- Diekspresikan sebagai ED50

- Afinitas reseptor untuk obat, berupa penentu potensi

Slope (Kemiringan) :- Slope diukur di bagian tengah kurva dosis respon- Curam sedikit berarti sedikit dosis respon yg

lebih besar

Agonis versus Antagonis

Agonis : suatu obat berikat dengan reseptor dan menghasilkan respon biologis

Antagonis : suatu obat berikatan dengan suatu reseptor tetapi tidak menghasilkan respon biologis

Agonis Agonis penuh

efikasi tinggiMampu memproduksi respon maksimal

meski hanya menempati sebagian kecil reseptor

Agonis parsial efikasi rendahTidak mampu menghasilkan resopn

maksimal meskipun menempati seluruh

Antagonis kompetitif (Reversibel) :

terikat pada reseptor secara reversibel dan

efektif menghasilkan dilusi reseptor Respon maksimal tidak ditekan menunjukan bahwa efek antagonis dapat

diatasi oleh peningkatan dosis agonis

Non kompetitif (Ireversibel) respon maksimal ditekan menunjukan bahwa efek antagonis tidak

dapat diatasi oleh peningkatan dosis agonis

EFFECTS

DESIRABLE UNDESIRABLE

(therapeutic)

Non Deleterious Deleterious

(side effects) (toxic effects)

Classification of the Effect of Chemical

Variasi Respon Obat

Hiporeaktif = kondisi pasien dimana intensitas efek obat menurun dibandingkan kebanyakan individu

Hiperaktif = kondisi dimana intensitas efek obat meningkat dibandingkan dengan kebanyakan individu

Toleransi = penurunan efek obat sebagai akibat pemberian obat yang kontinu (benzodiazepin > 3 hr)

Takifilaksis = toleransi yang terjadi secara cepat

( < 3 hari ), ct: merokok nikotin

Idiosinkrasi

Efek samping yang tergantung faktor genetik

Dose related , tetapi terjadi pada beberapa individu yang diberi rentang dosis rendah (daripada di populasi umum

Therapeutic Index (=TI)

Rasio dosis toksik dengan dosis penghasil efek klinik yang diinginkan (Respon Efektif)

= TD / ED atau TD50 / ED50

Diukur dengan mengukur frekuensi respon langsung dan respon toksik pada berbagai

dosis obat selektivitas

Contoh : - Warfarin TI rendah - Penisilin TI tinggi

TERIMA KASIH ATAS

PERHATIAN ANDA