Extrapulmonary Tuberculosis: Tuberculous Meningitis New

Development

Oleh; Dewi Indah PrasetyastutiPembimbing: Prof Dr. dr. OS Hartanto Sp. S

(K)

Text Book Reading Ruangan 1

PENDAHULUAN TB merupakan masalah kesehatan yg utama TB dapat mengenai pulmonal maupun

ekstrapulmonal Meningitis TB: salah satu bentuk penyakit yg

berat & disertai keterlibatan SSP Menyerang membran dan cairan otak dan

medula spinalis Dapat terjadi krn penyebaran scr hemtogen Dapat terjadi krn pecahnya tuberkel Gambaran klinis menyerupai meningitis kronis

ETIOLOGI Meningitis TB disebabkan

Mycobacterium bacilli Merupakan parasit

makrofag intraseluler fakultatif

Bersifat gram positif, aerobik, non spora, non motil

Pada pewarnaan bersifat acid fast

Penularan melalui inhalasi dari udara yg infeksius

EPIDEMIOLOGI Insiden dan prevalensi tdk diketahui scr pasti Meningitis TB terhitung 15 % dr TB

ekstrapulmonal Pada meningitis TB 7-12% berhubungan dgn

tingginya mortalitas dan morbiditas Th 2007 prevalensinya 13,7 juta (206 per

100000) Yang terdiri dari 9,27 juta kasus baru, 1,34

juta (14% darinya) merupakn HIV + Insiden pd neonatus 31,5 per 100000 Insiden pd anak 0,7 per 100000

MULTI DRUG RESISTEN Diawali stlh pengenalan streptomycin sbg

antibiotik Masalah berkurang stlh penggunaan INH dan

rifampicin scr bersamaan MDR dilaporkan keberadaannya pada awal th

90 an Menurut WHO, MDR TB pada th 2000 tercatat

274000 sedang th 2007 tercatat 500000 MDR juga didapatkan pd pasien meningitis TB MDR lebih sering terjadi pada pasien dgn

HIV+ MDR pada meningitis TB prognosis buruk

Lanjutan MULTI DRUG RESISTEN XDR TB resistensi obat secara luas Tidak hanya obat lini pertama tp resisten juga

pada obat linikedua Obat TB lini kedua beberapa jenis

fluorokuinolon dan salah satu dari 3 obat injeksi berikut: capreomycin, kanamycin dan amikacin

Penegakkan diagnosis identifikasi adanya identifikasi TB dan drug susceptibility tes (DST)

Gold standar DST metode proporsi tdk langsung pd medium agar

PATOGENESIS Penularan meningitis TB melalui inti droplet

udara Kmd terdistribusi di area ventilasi paru

terbentuk fokus infeksi primer Yg berperan sbg reservoir pada sel host

makrofag Makrofag memiliki byk reseptor intraseluler Jika bacillus dpt bertahan di makrofag, bakteri

ini akan berkembang biak Pertumbuhannya bersifat lambat Bakteri dpt terbawa sistem limfatiknodus

limfe hiler regional sirkulasi sistemikorgan lain

lanjutan PATOGENESIS Kemampuan host utk berespon thd TB dpt

menurun karena penyakit2 tertentu Meningitis TB tjd dlm 2 tahap:1. Masuk host mll inhalasimakrofag

alveolarnodus limfonodi regionalkomplek primertuberkel

2. Peningkatan ukuran Rich Focusruptur masuk ke subaracnoid

Awalnya pada meningitis TB terbentuk Rich Focus

Biasanya bakteri cenderung terlokalisasi di bagian tengahnya

lanjutan PATOGENESIS Rupturnya Rich Focus penyebaran bakteri ke

ruang subarachnoid bakteri masuk SSP melalui BBB

Proses di atas memicu respon T cell inflamasi

KONSEKUENSI PATOLOGIS DARI INFEKSI Meningitis TB kecenderungan mengenai basal

otak Patofisiologinya meliputi eksudat basal,

hirocephalus, granuloma dan penyumbatan Komplikasi neurologis dimulai dr reaksi

hipersensitivitas pd rupturnya Rich Focus Proses inflamasi meliputi penumpukkan sel,

onset hiperemia, edema, kerusakan kapiler, eksudat dan fibrosis

Eksudat inflamasi dapat mengenai fissura silvian, sisterna basal, batang otak dan cerebellum

lanjutan KONSEKUENSI Gambaran khas inflamasi meningeal

Duramater dgn fibrosis dense dan infiltrat limfoplasmasitik

lanjutan KONSEKUENSI Sering menyebabkan disfungsi N.III, VI dan

VII Dapat menyebabkan hidrocephalus krn

blokade jalur LCS dan gangguan absorbsi LCS oleh eksudat

Dapat menyebabkan vaskulitis1. Biasa tjd di sirkulus Willisi, sistem

vertebrobasiler dan perforasi pd cbg cerebri media

2. Terjadi krn invasi langsung dan kompresi pembuluh drh basal otak

3. Dpt menyebabkan iskemia dan infark cerebral

4. Perubahan yg tjd inflamasi, spasme, konstriksi dan strangulasi pembuluh drh

Lanjutan KONSEKUENSI Gambaran mikroskopis Meningitis TB sel

granuloma epiteloid, infiltrasi limfositik, sel Langhans, dan nekrosis caseous

Dapat ditemukan btk tuberkuloma yg berisi material nekrotik caseous, granuloma sel epiteloid dan infiltrasi sel mononuklear

Ukuran tuberkuloma bbrp mm s/d 3-4 cm

MANIFESTASI KLINIS Kadang gejala dan tanda tdk spesifik

penegakkan diagnosa sulit Pada bayi dan anak biasanya merupakan

dampak dr komplikasi infeksi primer Gambaran klinis meliputi gambaran

meningoencephalitis akut dan gambaran progesi lambat

Pengeluaran bakteri ke LCS diikuti gejala prodormal

Meningitis TB terjadi scr bertahap selam 2-6 minggu

lanjutan MANIFESTASI Manifestasinya meliputi nyeri kepala, muntah,

ggn sensori dan kaku kuduk Pada tahap lanjut tampak nervi kranial palsy,

hilangnya pengelihatan, defisit neurologis fokal dan tanda kenaikan TIK

Pada anak biasanya kejang dengan atau tanpa demam

Pada orang tua kadang sulit ditemukan krn hanya kesadara somnolent

Gejala visual meliputi kebutaan , optalmoplegi yg tiba2

lanjutan MANIFESTASI Gambaran yg tdk khas dapat menyerupai

menigitis piogenik, demensia progesif, status epileptikus, psikosis, sindrom stroke, locked in state neuralgia trigeminal dan spasme infantil

lanjutan MANIFESTASIGambaran gejala klinis

meningitis TB pada anak & dewasa

Frequency/range Symptom Headache 50-80% Fever 60-95% Vomiting 30-60% Photophobia 5-10% Anorexia/weight loss 60-

80% Clinical sign Neck stiffness 40-80% Confusion 10-30% Coma 30e60% Cranial nerve palsy 30-

50% VI 30-40%

III 5-15%VII 10-20%Hemiparesis 10-20%Paraparesis 5-10%Seizures: children 50%Adults 5%Cerebrospinal fluidClear appearance 80-90%Opening pressure >25 cm H20 50% Leucocyte count (103/ml) 5-1000Neutrophils 10-70%Lymphocytes 30-90%Protein (g/L) 0.45-3.0Lactate (mmol/L) 5.0-10.0CSF glucose:blood glucose < 0.5 95%Cerebrospinal protein can be >10 g/l in those with spinal block

KRITERIA DIAGNOSIS Diagnosis ditegakkan dgn gejala klinis, gejala

neurologis, hsl pemeriksaan LCS, neuroimaging, respon thd obat anti TB

Utk mendeteksi Delayed Type Hipersensivity digunakan metode skin tes tuberkulin

Jika hasil negatif tidak menyingkirkan kemungkinan meningitis TB

Pemeriksaan LCS Pemeriksaan LCS utk membedakan berbagai

penyebab meningitis kronis Dibutuhkan sample sebanyak 5cc LCS Kelainan klasik LCS pd meningitis TB meliputi:1. Tekanan pembukaan lumbar ↑2. Leukosit ↑10-500 sel/mm3 terutama limfosit3. Protein ↑100-500 mg/dl4. Glukosa ↓ 40 mg/dl5. Kultur + pd sekitar 75% pasien

lanjutan PEMERIKSAAN LCS Gold standar utk diagnosis adanya

penampakan Mycobacterium Bacilli pd LCS dgn pewarnaan acid fast

Kultur LCS + pd 40 % kasusdan dapat diulang sampai 6 minggu

PCR assay merupakan pemeriksaan yang paling spesifik dan sensitif, dgn penggunaan amplifikasi real time & deteksi hasil

Modifikasi PCR kuantitatif real time PCR cepat

Tehnik terkini ampilfikasi bakteriophage mudah, murah, hasil 24-48 jam

lanjutan PEMERIKSAAN LCS PCR utk penegakkan diagnosis didukung oleh

filtrat LCS ELIspot assay deteksi cepat utk

Mycobacterium TB spesifik T limfosit Pada pemeriksaan smear LCS + gambaran

acid fast bacilli

NEUROIMAGING CT dan MRI utk menentukkan lokasi &

karakteristiknya Hasil sering normal pd tahapan awal penyakit CT & MRI menujukkan: hidrocephalus,

enhancement pd parenkim, enhancement pd sisterna basal, edem otak, abses atau tuberkuloma

lanjutan NEUROIMAGING

CT scan kepala yg memperlihatkan eksudat basal yg tebal dan dilatasi ventrikel

CT scan kepala yg memperlihatkan enhancement kontras krn eksudat basal & enhancement meningeal

lanjutan NEUROIMAGING Gambaran neuroradiologis yg sering didapat:

enhancement basal , eksudat, hidrocephalus maupun infark periventrikuler

Pada MRIgambaran enhancement meningeal pada basal pial, terutama pd fossa interpenducular

Infark pd meningitis kronis ganglia basal, kapsula interna, talamus

Lacuna iskemik T2 hiperintens, T1 hipointens pd diffusion weight imaging dgn diameter <1,5 cm

Perkembangan & penerapan DNA Mycbacterial di URin Alternatif diagnostik yg cepat Adanya fragmen DNA yg dibentuk as nukleat

free cell pd plasma & darah melewati ginjal keluar di urin DNA transrenal

Menggunakan metode amplifikasi as nukleat

MENINGITIS TB pd PASIEN HIV 30% dari pasien TB adalah seropositif HIV 10% dari pasien HIV menderita TB pulmonal

maupun ekstrapulmonal, sdg keterlibatan SSP 10% darinya

Gejala Klinis gambaran LCS aseluler & lesi massa intraserebral

Gejala Klasik pada CT scan hidrocephalus & enhancement basal

Resistensi obat lebih sering terjadi

TERAPI Jika terdeteksi lbh awal biasanya berespon

thd standar anti TB dgn kortikoseroid Mengikuti tahap terapi TB paru Terdiri dari dua tahap: fase intensif dan fase

kontinu Terapi diberikan 6 sampai 18 bulan Dimulai dr obat anti TB lini pertama: isoniazid,

rifampicin, pirazinamid, streptomycin dan etambutol

Agen antimikrobia fluorokuinolon (levofloxacin, gatifloxacin, dan moxifloxacin) utk terapi resisten obat

Juga utk terapi meningitis TB dgn durasi lama

Tabel. II Regimen yang direkomendasikan utk meningitis TB

Drug Daily DoseDrug Children Adults Route DurationIsoniazid 10-20 mg/

kg (max 500 mg)

300 mg oral 12 months

Rifampicin 10-20 mg/ kg (max 600mg)

450mg (<50kg)600mg (≥50kg)

Oral 12 months

Pirazinamid 30-35 mg/ kg (max 2g)

1,5g (<50 kg)2 g (≥50 kg)

Oral 2 months

Etambutol 15-20 mg/ kg (max 1 g)

15 mg/kg Oral 2 months

lanjutan TERAPI

lanjutan TERAPI Tuberculous meningitis by drug-susceptible organisms (adult, children and human immunodeficiency virusinfected patients) • Initiation phase: 2 months Isoniazid (4-6 mg/kg, 300 mg) Rifampicin (8-12 mg/kg, 600 mg) Pyrazinamide (20-30 mg/kg, 1600 mg) Streptomycin (12-18 mg/kg, 1000 mg) • Continuation phase: 4-7 months Isoniazid (4-6 mg/kg, 300 mg) Rifampicin (8-12 mg/kg, 600 mg) Multidrug-resistant tuberculous meningitis • Initiation phase: 4 months Amikacin or Kanamycin (intravenous or intramuscular 15-30 mg/kg, 1000 mg) Ethionamide (15-20 mg/kg, 1000 mg) Pyrazinamide (20-30 mg/kg, 1600 mg) Ofloxacin (7.5-15 mg/kg, 800 mg) Ethambutol or cycloserine (15-25 mg/kg, 1200 mg; 10-20 mg/kg, 1000 mg) • Continuation phase: 12-18 months Ethionamide (5-10 mg/kg, 750 mg) Ofloxacin (7.5-15 mg/kg, 800 mg) Ethambutol or cycloserine (15-25 mg/kg, 1200 mg; 10-20 mg/kg, 1000 m

KORTIKOSTEROID TAMBAHAN Disarankan digunakan utk terapi meningitis

TB Berguna utk menekan produk inflamasi sitokin

dan kemokin Bekerja menurunkan kadar metaloproteinase

9 pd LCS di awal terapi Komplek microglia- matrik metaloproteinase

(MMP)menyebabkan kerusakan Komplek CoMtb-monosit merangsang ekspresi

gen MMP 1,3,9 pd sel mikroglia > drpd infeksi scr langsung

PROGNOSIS Faktor yg mempengaruhi prognosis usia,

tahap penyakit, level kesadaran, keterlibatan TB ekstra SSP, isolasi bakteri pd LCS, biokimia LCS, hidrocephalus dan infark

Keterlambatan terapi kematian Diagnosis awal dan terapi yg tepat kunci utk

bisa bertahan Pemberian kortikosteroid pd dewasa

signifikan menurunkan kematian

PENCEGAHAN Vaksin BCG efek protektif thd meningitis Mekanisme proteksinya tidak diketahui scr

pasti Efikasi proteksinya menurun seiring

bertambahnya umur Efikasi proteksi thd TB paru berkisar 0-80% Vaksin ini dpt membahayakan pasien dgn

imunokompromise yg punya resiko terinfeksi TB

PRIORITAS KESEHATAN UMUM Vaksin Mycobacteriumvaksin investigasional

yg disiapkan dr lingkungan Myobacterium Dibanding vaksin BCG MV tdk perlu skin tes,

durasi terapi pendek, aman, target jangkauan lbh luas dan hasil yg baik

Diperlukan juga alat diagnostik yg lbh baik & penanganan MDR TB

TERIMA KASIH

MTB: rdg selaput otak akibat komplikasi TB primer

MTB selalu tjd sekunder dgn fokus primer di luar otak

Bukan krn peradangann langsung di meningen scr hematogen

Menyebar scr perkontinuitatum dr infeksi organ lain

Std1 (awal) :apatis, iritabilitas, nyeri kepala, malaise, mual demam, anoreksia, nyeri perut

Std 2 : perub mental, tanda iritasi meningen, kelumpuhan saraf III, IV, VI

Std 3 : penkes s/d strupor, kejang, hemiparese, grkn involuter

Laboratorium Leukosit ↑, normal, ↓ difcount geser ke kiri dgn

hiponatremi Pe↑ tekanan pd LP 40-75% pd anak, 50% pd dewasa, wrn

jernih xantocrom, protein ↑ 150-200mg/dl, glukosa ↓, hipoklorida, pleiositosis <300 sel/mm3PMN dan limfosit

Kultur LCS 90% - PCR spesifisitas tinggi PPD tuberkulin – pd 10-15% anak dan 50% pd dewasa

TERAPI INH anak10-20 mg/kg/hr, dewasa 400mg/hr R anak10-20 mg/kg/hr, dewasa 600 mg/hr E anak 25 mg/kb/hr, dewasa 150 mg/hr PAS 200mg/kg/hr terbagi 3, max 12 g/hr ES

ggn nafsu mkn Strepto 30-50 mg/ kg/hr ES ototoksik KTS prednison, 2-3mg/kg/hr dlm 3 dosis 2-4

minggu kmd 1mg/kg/hr s1-2 minggu

absesInfeksi intraserebral dr serebritis lokasitorik jd

pus yg dikelilingi kapsulPerluasan lgsg kontak infeksi (25-20%),

hematogen (30%) dr fokus infeksi jauh, stlh trauma kepala maupun tindakan BS, kritpogenik

Indikasi op jika: >2,5 cm , dekat ventrikel, efek massa signifikan, kondisi neurologi memburuk, stlh 2mgg terapi membesar ato 2 mgg lg tdk mengecil

Meningitis Trias demam, nyeri kepala, fotofobia Tanda hidrocephalus: nyeri kepala, muntah,

kejang, papiledema Penyebaran hematogen dr infeksi nasofaring,

perluasan infeksi struktur IK spt sinusitis, trauma, tindakan BS

IgA protease menempel sel epitel lalu ke aliran drh

Kapsul polisakarida yg antifagosit dan antikomplemenlepas dr imunitas seluler msk subaracnoid lalu berkembang

Endotoksin dan asam teichoic sel endotel dan sel glia produksi sitokin proinflamasi TNF dan IL1

Dihasilkan IL6, PAF dan leukotrien yg merusak BBB

Leikosit, komplemen dan albumin masuk ke subarachnoid vasogenik

Leukosit dll merubah proses patologis jd trombosis & vaskulitis sitotoksik

Ggn reabsorsi LCS & peningkatan TIK interstitiel

Indikasi LP: penkes, nyeri kepala, demam Harus CT dulu jika papiloedema, penkes yg

dlm, defisit neurologis fokal, curiga lesi desak ruang intrakranial

KI LP jika ada infeksi lokal di punggung bwh, koagulopati, syok apapun, trombosit < 50rb

Curiga Mimunokompromise, papiledema, def neu, riw infeksi SSP, delay LP

KTS dexa 0,15mg/kg per 6 jam selama 2-3 hr

PCR Metode amplifikasi as nukleat spesifitas tinggi tapi

sensifitas bervariasi Langkah utk deteksinya perlu manipulasi pengguna

pada tiap point assay yg potensial tjd error dan kontaminsi sampel

Tehnik real time lbh mudah dan cepat Sistem ini menggunakanprobes fluorogenic deteksi

& identifikasicepat Caranya sampeldidekontaminasi, setrifuge dgn

prosedur standar, digunakan utk mikroskopi lgsg, ektrasi DNA & kultur. Positf AFB & kultur diinkubasi di tube BBL MGIT 7ml & diamati 60 hr sblm dinyatakan-

Ekstraksi DNA diambil dr 500mikroliter sampel/ kultur dgn Dneasy tissue kit, yg didesign utk purifikasi cepat total DNA, DA delusikan dr 100mikroltr TE dan dilakukan amplifikasi dgn real time, dioptimalkan dgn kondisi siklus utk 1 siklus, 3 mnt pd95, 30mnt pd 95 dan 50 mnt pd60 utk 50 siklus. Campuran reaksi yang didapat 150 mikroltr

Uji tuberkulin + pd infeksi TB, vaksin BCG, infeksi mycobakterium atipik

Uji tuberkulin – pd inkubasi TB, tidak ada infeksi, keadaan tertentu di mana respon imun tdk baik

perkejuan Bakteri yang difagosit oleh makrofag yang seharusnya mati justru

berkembang biak lagi di dalam makrofag. Sampai pada proses ini banyak yang menamainya proses infeksi primer Ghon. Basil yang sudah banyak ini melalui pembuluh darah yang rusak dan aliran limfatik paru menyebar ke nodus limfatikus regional. Sampai pada penyebaran ini dinamakan proses infeksi primer kompleks Ranke. Proses ini berjalan dan memakan waktu 3-8 minggu. Pada tahap ini pada sebagian orang dapat sembuh sendiri tanpa cacat. Sebagian orang meninggalkan sedikit berkas-berkas berupa garis fibrotic, kalsifikasi di hilus yang berpotensi untuk kambuh lagi karena kuman yang dormant. Basil tuberkel yang didalam makrofag berhasil mengambil alih makrofag sehingga mengatur makrofag agar dapat menyatu satu sama lainnya menjadi Tuberkel yaitu suatu granuloma yang terdiri dari histiosit dan sel datia langerhans yang dikelilingi oleh sel-sel limfosit dan berbagai jaringan ikat. Keadaan ini biasanya memakan waktu 3-10 minggu setelah gejala pneumonia yang berupa konsolidasi. Sarang-sarang granuloma ini dapat direabsorbsi kembali tanpa cacat atau sarang-sarang tadi meluas namun sembuh dengan meninggalkan bekas sebukan jaringan fibrosis. Ada yang membungkus diri menjadi keras dan menimbulkan pengapuran. Selanjutnya yang paling parah adalah keadaan granuloma yang terus meluas dan menyebar sehingga jumlahnya juga banyak pada lapang paru sehingga bagian yang meluas tadi akan menghancurkan jaringan ikat sekitarnya dan bagian tengahnya mengalami nekrosis menjadi lembek membentuk jaringan keju kejadian inilah yang disebut perkejuan. Bila jaringan keju tadi copot dan dibatukkan keluar maka akan terbentuklah kavitas pada tengah-tengahnya. Mula-mula dinding kavitasi ini tipis namun semakin lama semakin tebal karena sebukan fibroblast membentuk jaringan fibrositik yang pada akhirnya menjadi kronik dinamai kavitas sklerotik. Terjadinya perkejuan tersebut dikarenakan pada jaringan nekrotik tersebut dihasilkan TNF dan sitokin yang berlebihan oleh jaringan sekitar dan oleh leukosit, selain itu juga dihasilkannya enzim-enzim hidrolisis protein, lipid dan asam nukleat yang dihasilkan makrofag yang sebetulnya ditujukan pada basil TB namun karena makrofagnya rusak maka enzim tersebut keluar ke jaringan.

CMI &DELAY TYPE HIPERSENSIVITY.

CMI diawali dengan terstimulasinya Th1 dan Th2 untuk memproduksi sitokin dan mediator lainnya (IFN-, TNF-, IL-2, radikal bebas, enzim lisosomal, intermediet nitrogen). Limfokin dan mediator yang dilepaskan ini selain mengaktifkan makrofag namun membantu merusak MTB. Hanya makrofag yang teraktivasi saja yang mampu membunuh MTB.

DTH mengaktifkan killer cells dan sitotoksik CD4+ dan CD8+. Berbeda dengan CMI, DTH akan membunuh makrofag yang tidak teraktivasi yang mengandung MTB. Setelah membunuh makrofag tidak teraktivasi tersebut, MTB akan lepas dan masuk ke jaringan sekitar, akhirnya terbentuklah neksrosis perkijuan. Proses ini berbahaya bagi tubuh karena menyebabkan kerusakan jaringan, mengisolasi lesi yang aktif, dan memungkinkan MTB untuk dorman.

Granuloma terdiri dari MTB yang dikelilingi oleh makrofag teraktivasi dan limfosit T-CD4+. Ketika pertahanan tubuh baik, makrofag akan membunuh MTB, namun bisa ada sebagian yang dorman. Jaringan fibrosis akan mengelilingi granuloma, dapat terjadi kalsifikasi dan proses penyakit ini berhenti. Namun ketika pertahanan tubuh buruk, makrofag yang tidak teraktivasilah yang akan mengelilingi granuloma. DTH akan membunuh makrofag ini. Nekrosis perkijuan akan meluas dan akhirnya MTB akan menyebar ke pembuluh limfe terdekat dan beredar ke seluruh tubuh dan akhirnya menyebabkan TB ekstra paru. Selain itu MTB juga menyebar melalui cabang trakheobronkhial dan menimbulkan TB milier.

MDR Grup 1 agen lini pertama oral: pirazinamid,

etambutol, rifabutin Grup 2 agen injeksi: kanamycin, amikacin,

capreomycin, streptomycin Grup 3 fluorokuinolon: levofloxacin,

moxifloxacin, ofloxacin Grup4 agen bateristatik lini kedua: PAS,

cycloserin, terizidon, ethionamid, protionamide

Grup5 agen dgn peran tdk jelas dlm MDR: clofazimin, linezolid, amoxicilin clavulanat, thiocatazone