I Ketut AdnyanaKK Farmakologi Farmasi Klinik

Sekolah Farmasi ITB

Mampu mendefinsikan DM Mengerti etiologi DM Memahami hubungan DM dengan obesitas Mampu menentukan BMI Mengetahui manifestasi klinis DM Mengerti Klasifikasi dan karakterisitik DM Memahami komplikasi yang dapat terjadi Mengerti standar terapi DMT2

Diabetes melitus adalah sekelompok gangguan (sindrom) yang dikarakterisasi dengan peningkatan kadar glukosa di dalam darah yang disebabkan kekurangan skresi insulin baik absolut maupun relatif.

Dikenalkan oleh dr. dari Egypt (1500 sm) Istilah diabetes oleh dr. Aretaeus (2 masehi) DM oleh dr. T. Willis (1674) Gula dalam urin oleh M. Dobson (1776) Mikroskopik pankreas oleh Langerhan (1869) Insulin oleh Banting (1921) Terapi insulin pada manusia oleh L. Thompson

(1922) Struktur insulin oleh Sanger (1955) OHA (1955) Insulin DNA rekombinan oleh Lily Co (1982) Insulin oral ????

Data WHO 1955 : 135 juta (India, Cina dan AS)

Prediksi 2025 : 300 juta Negara maju meningkat 42% (72 juta) Negara berkembang 170% (228 juta) Resistensi insulin

Obesitas Obat Autoimun Hereditas Infeksi Penyakit endokrin Usia

BMI (kg/m2) WHO Populer

<18.5 Underweight Kurus

19.0-24.9 - Sehat, normal, acceptable

25.0-29.9 Grade 1 overweight Overweight

30.0-38.9 Grade 1 overweight Obesitas

>40.0 Grade 1 overweight Obesitas abnormal

Klasifikasi BMI (kg/m2) Risk of comorbidities

Underweight < 18.5 Low (but increased risk of other clinical

problems)Normal range 18.5 – 22.9 Average

Overweight > 23 Increased

Pre-obese 23 – 24.9 Increased

Obese I 25 – 29.9 Moderate

Obese II > 30 Severe

Obes dan non-obes Poliuria Glukosuria Polidipsia Polifagia Cepat lelah Kencing pada malam hari Kesemutan Rasa baal pada tubuh bagian bawah Mudah terkena infeksi Libido menurun Gangguan penglihatan

Komplikasi Akut: Ketoasidosis (DMT1):

Hamil, trauma, penyakit akut Pemecahan asam lemak secara agresif pH darah turun

Hiperosmolar non-assidosis: Osmolaritas darah meningkat Poliuria Haus yang hebat Kekurangan potassium parah

Komplikasi Kronis:1. Hilang visiDiabetik RetinopatiButa2. Kerusakan ginjal Diabetik Nefropati3. Sistem saraf pusatDiabetik Neuropati

(hipoksia kronis sel saraf)4. Sistem kardiovaskular :

Kerusakan mikro- & makrovaskular Afinitas Hb meningkat Hipoksia kronis

Komite ahli ADA (1997) : Tipe 1 : Kekurangan insulin absolute Tipe 2 : Resistensi, gangguan sekresi Tipe 3 : Tipe lain Tipe 4 : Gestasional diabetes

Hiperglikemia yang disebabkan oleh kekurangan insulin absolut, yang dulu dikenal dengan IDDM, sebab pasien yang menderita penyakit ini harus menerima suntikan insulin.DM tipe 1 biasanya terlihat pada individu yang tidak gemuk dengan usia kurang dari 30 tahun dan terjadi lebih banyak pada priaJuga dikenal dengan sebutan Juvenile Diabetes, karena terjadi pada usia belasan tahun (anak-anak). Walaupun demikian, DM tipe 1 dapat terjadi pada berbagai umur

Penyebab DM tipe 1 :Gangguan autoimun sel beta dari pulau Langerhan. Individu yang memiliki kecenderungan genetik untuk menderita penyakit ini dipicu oleh suatu keadaan (lingkungan) yang mengawali proses autoimun.Gangguan autoimun terjadi sel T autoreaktif terhadap sel beta yang selanjutnya memediasi penghancuran sel beta. Dimana mekanismenya subset Th 1 dari sel T memproduksi berbagai sitokin, yaitu IFN-gamma, IL-1 dan 2 dan TNF-alpha dan beta dan sitokin ini mengaktifkan makrofag dan sel T sitotoksik untuk menghancurkan sel beta dengan mekanisme meliputi produksi radikal bebas.

Pemicu tersebut adalah :Infeksi virus mumps, rubella cytomegalovirus kronikObat atau racun tertentu seperti nitrosamin yang terdapat pada daging yang diawetkan

Kecenderungan genetik untuk DM tipe 1 :Orang-orang tertentu memiliki suatu gen diabetogenik, yaitu suatu profil genetik yang mempredisposisi mereka menjadi DM tipe 1. Gen yang menurunkan DM tipe 1 ini kelihatannya merupakan bagian dari gen kompleks histokompatibiliti yang dikode sebagai kromosom 6. Kromosom 6 ini mengontrol pengenalan antigen sel tubuh sendiri yaitu human lymphocyte antigen (HLA) DR3 dan DR4 oleh sistem imun. Kehilangan toleransi terhadap sel tubuh sendiri adalah sebab utama dibuatnya autoantibodi. Individu yang memiliki salah satu antigen atau keduanya memiliki kans lebih besar menderita DM dibanding yang tidak memiliki antigen tersebut. Sedang kromosom 11 telah dikenal berimplikasi terhadap DM tipe 1 melalui perkembangan dan replikasi sel beta pankreas.Saudara kandung dari individu yang memiliki DM tipe 1 atau anak dari orang tuanya yang menderita DM tipe 1 memiliki resiko lebih tinggi (2-4%) menderita DM tipe 1 dibanding orang yang tidak memiliki sejarah DM tipe 1.

Karakteristik DM Tipe 1Individu yang memiliki DM tipe 1 menunjukkan kadar glukosa yang

normal sebelum onset penyakit. DM tipe 1 berkembang secara lambat selama beberapa tahun yang ditandai dengan keberadaan autoantibodi melawan sel beta dan kerusakan yang stabil di dalam diagnosa lanjut.

Bila DM tipe 1 telah di diagnosa, biasanya sangat sedikit atau tidak ada sekresi insulin dari pankreas dan lebih dari 80% sel beta pankreas telah rusak. Glukosa darah meningkat karena tidak dapat memasuki sel tubuh tanpa adanya insulin. Dalam waktu yang sama, hati mulai proses glukoneogenesis menggunakan asam amino, asam-asam lemak dan glikogen. Komponen ini terdapat dalam jumlah banyak di dalam darah karena proses katabolik dari glukagon.

Semua sel tubuh menggunakan asam lemak bebas sebagai suplai energi. Produksi energi yang berlebihan dari asam lemak meningkatkan produksi berbagai senyawa keton oleh hati. Keton adalah senyawa asam yang menurunkan pH plasma sehingga menjadi diabetes ketoasidosis.

Hiperglikemia yang disebabkan oleh menurunnya sensitivitas selular terhadap insulin atau menurunnya sekresi insulin atau keduanya. Sensitivitas insulin adalah kemampuan insulin untuk menurunkan kadar glukosa darah dengan menekan produksi glukosa hepatik dan menstimulasi pemanfaatan glukosa di dalam otot skelet dan jaringan adipose. Sedangkan resistensi insulin lebih disebabkan oleh faktor keturunan, yang mana tipikal terdapat pada individu DM tipe 2, sebagian besar tidak diketahui.Penyebab untuk terjadinya resistensi insulin adalah inaktif, makan berlebihan, usia hiperglikemia, peningkatan kadar asam lemak bebas dan efek dari pengobatan.Sering disebut IIDM, merupakan klasifikasi yang tidak tepat karena banyak pasien yang menderita DM tipe 2 ditangani dengan insulin.Wanita lebih kecenderungan menderita DM tipe 2.Ada kecenderungan predisposisi genetik yang kuat dan faktor lingkungan

Penyebab DM Tipe 2Penyebab nomor 1 DM tipe 2 di Amerika adalah obesitas. Juga kecenderungan genetik merupakan penyebab DM tipe 2.Ciri pembawaan genetik yang tidak diketahui menyebabkan pankreas memproduksi insulin yang berubah atau menyebabkan reseptor insulin atau messenger kedua gagal merespon insulin secara memadai.Faktor lain adalah adanya suatu ikatan genetik yang dihubungkan dengan obesitas dan memperpanjang stimulasi reseptor insulin. Dimana adanya stimulasi reseptor yang diperpanjang menyebabkan penurunan jumlah reseptor insulin yang berada di dalam tubuh. Hal ini disebut regulasi menurun (downregualtion).

Adanya autoantibodi insulin yang berikatan dengan reseptor insulin dan memblok akses insulin ke reseptor.Studi lain menduga kekurangan produksi hormon leptin secara genetik bertanggung jawab terhadap DM tipe 2. Hormon leptin adalah gen obesitas yang dapat menyebabkan insensitivitas insulin atau resistensi insulin.Resisten insulin juga dapat terjadi akibat hiperglikemia itu sendiri yang disebut glukotoksisitas. Dimana glukotoksisitas mempengaruhi penyimpanan glukosa yang pada gilirannya menyebabkan resistensi insulin di jaringan perifer.Kerusakan genetik di dalam sel beta pankreas yang tidak memungkinkan untuk memproduksi insulin pada individu usia muda dan kurus yang disebut MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young).

Karakteristik DM Tipe 2Individu yang menderita DM tipe 2 tetap memproduksi insulin. Namun ada keterlambatan dalam sekresi awal dan jumlah total yang tidak mencukupi. Hal ini cenderung memperparah dengan bertambahnya usia.Sel-sel tubuh khususnya otot dan jaringan adipose menunjukkan resistensi terhadap insulin yang beredar di dalam darah. Akibatnya pengangkut glukosa (glut-4 glucose transporter) jumlahnya tidak memadai dipertemukan sel sehingga kadar gula darah meningkat. Pada gilirannya, hati memulai proses glukoneogenesis dan simpanan protein, trigliserida dan glikogen dipecah untuk memberikan suplai energi kepada sel-sel otot dan yang lainnya. Hanya otak dan sel darah merah yang secara terus menerus menggunakan glukosa secara efektif sebagai sumber energi.Karena masih terdapat insulin pada DM tipe 2, kadang-kadang asam lemak yang dipecah sebagai sumber energi digunakan secara total sehingga tidak terjadi ketosis.

DM tipe spesifik lain yang meliputi trauma pankreatik, neoplasma dan penyakit yang berhubungan dengan gangguan endokrin seperti Cushing’s disease, dimana merujuk kepada kadar hormon glukokortikoid yang disebabkan oleh malfungsi kelenjar pituitary anterior. Juga termasuk DM yang disebabkan oleh obat.

DM tipe 4 terjadi pada wanita non diabetes selama kehamilan. Sekitar 50% wanita yang menderita DM tipe 4 kembali normal setelah melahirkan bayinya. Namun, resiko DM tipe 4 berkembang menjadi DM tipe 2 dikemudian hari lebih tinggi daripada keadaan normal.

Penyebab DM Tipe 4Kebutuhan energi yang meningkat selama kehamilan dan level hormon estrogen dan hormon pertumbuhan yang tinggi secara terus-menerus diyakini penyebab DM tipe 4. Hormon pertumbuhan dan estrogen menstimulasi pelepasan insulin dan mungkin gambarannya seperti DM tipe 2, yaitu kelebihan sekresi insulin, yang menuntun menurunnya kepekaan selular insulin. Hormon pertumbuhan memiliki efek anti insulin, menstimulasi glukoneogenesis dan memecah jaringan adipose.

Akibat dari DM Tipe 4DM tipe 4 dapat secara negatif mempengaruhi kehamilan dengan meningkatkan resiko malformasi congenital, kelahiran mati (stillbirth) dan masalah selama persalinan. DM tipe 4 secara rutin diperiksa selama prenatal.Wanita yang menderita DM tipe 4 ditangani dengan diet, insulin atau keduanya.

Poliuria, polidipsia, polifagia, weight loss Tes glukosa darah Penapisan glukosa urin untuk DMT4 Kadar glukosa darah puasa <126 mg/dl Glukosa urin (normal = zero) Badan keton urin (DMT1) HBA1c (hemoglobin terglikosilasi < 8%)