Bronkodilator dan AntitusifAkhmad Edy PurwokoBagian Farmakologi Dan ToksikologiFakultas Kedokteran Universita Muhammadiyah Yogyakarta

HistaminnTryptasePGD2LCT4PAFIL-4IL-5GM-CSFTNFTGFECP ProteaseMBP PAFPatogenesis AsmaSelMastLimfosit TEosinofilNetrofilAirwaywallOtot polosPembuluh darahInfiltrasiselALLERGENIgE

PGD2: prostaglandin D2LTC4: Leukotrien C4PAF: platelet activating factorIL-4: interleukin 4IL-5: interleukin 5GM-CSF: Granulocyte-macrofage colony stimulating factorTNF: Tumor Necrosis FactorTGF: Tissue Growth FactorECP: eosinofil cationic proteinMBP: major basic protein

Serangan asma dapat dipicuFaktor lain:Infeksi virusStimulus nonantigen: Air suling Air dingin Olah raga sulfur dioxid manufer pernapasan yang cepat

Obat-obat asmaCromolyn & NedocromilMenghambat pengaktifan seluler (delayed chloride channel) Degranulasi sel mast (spesifik di bronkus)Bioavailibility

Obat-obat methylxanthin (theophylline, theobromine, caffein)Theophylline yg banyak digunakan: Aminophylline (theophylline-ethylenediamine complex)FarmakodinamikBronchodilationAcetylcholinMuscarinicAntagonistsBronchoconstrictionBronchial tonecAMPACATPBeta agonisPDEAMPTheophyline+-+Adenosin++--TheophylinneAC=Adenylyl cyclasePDE=fosfodiesterase

Methylxanthine berefek pd ssp, ginjal, otot rangka, otot jantung spt pd otot polosTheophylline lebih selektif pd otot polosCaffein lebih menonjol efek pd sspSSP. Caffein cortical arousal kewaspa-daan & rasa lelah. 100 mg caff gelisah, insomnia, bronchodilatasi ringan. Dosis tinggi stimulasi medular & kejang. ES aminofilin gelisah dan tremorKardiovaskuler: methylxanthin rilis catecholamine kronotropik & inotropik (+), pd yg peka aritmia, pd orang normal sinus takikardi & peningkatan cop., keken-talan darah memperbaiki aliran

GIT. Tjd stimulasi sekresi asam lambung maupun enzim pencernaan. Scretagogue utama dalam kopi bukan caffeinGinjal. Theophyline diuretika lemahOtot polos. BronkodilatasiOtot rangka. Memperkuat kontraksi otot rangka memperbaiki kontraktilitas & kepenatan diafragma

FarmakokinetikTheophylline sedikit larut dalam airAbsorpsi peroral baik, perkembangan obat baru bentuk sustained release. Aminophylline IV diberikan bolus dan drip perinfus dalam Dextrose 5 %. Dosis dewasa10 mg/kg/hr anak 15-20 mg/kg/hr. kadar terapeutik 8-20 g/mlMetabolisme dg demetilasi xanthin. T 9 jam diperpendek pd anak, perokok, induksi enzim. Diperpanjang pd BBL, gravid, CH, CHF, insuffisiensi repiratorikEliminasi 10 % dlm urin tanpa diubah

Adverse drug reaction: anoreksia, mual, muntah, sakit kepala, kecemasan tjd pd kadar 15 mg/ L (bbrp orang) umumnya > 20 mg/L. >40 mg/L dpt terjadi kejang dan aritmiaES. Jarang : exantema,urticaria, gatal-gatal, reaksi anafilaktoid, dermatitis, trombositopeniInteraksi obat:alkohol., allopurinol, beta bloker, cimetidin, clindamisin, erytromycin, lincomycin, kontrasepsi oral, tiabendazol menurunkan eliminasi

InteraksiEnoxacin>Ciprofloxacin>Ofloxacin memperlambat eliminasiMerokok, peminum alkohol kronik, phenobarbital, phenytoin, rifampicin mempercepat eliminasiAntikolinergik, simpatomimetik, digitalis, coffein, narkotika, hipokalemi meningkatkan toksik

Obat-obat simpatomimetikEpinephrin, Ephedrin, Isoproterenol, Obat 2 selektif (albuterol, terbutaline, metaproterenol, pirbuterol, bitolterol)Agonis beta menstimulasi Adenylyl cyclase meningkatkan pembentukan cAMP, menghambat rilis mediatorEpinephrin menstimulasi 1 takikardi, aritmia, angina pektoris memburuk jarang diresepkan

Ephedrin >2000 th di pakai di Cina th 1924 unt. pengobatan barat, pemakaian tergeser agonis 2 yg lebih efektifIsoproterenol bronkodilator kuat, ES. Aritmia banyak kematian di Inggris th 1960Obat-obat 2 selektif Albuterol (salbutamol), terbutalin, metaproterenol, pirbuterol, bitolterol inhalasi. Efek ~ isoproterenol, efek maksimal dicapai 30 durasi 3-4 jam

Albuterol, metaproterenol, & terbutalin tdp sediaan tablet diberikan 2-3x/hr; ES tremor otot rangka, gelisah, kelelahan yg dpt dikurangi dg penggunaan dosis 2 mgg.Sediaan injeksi hanya terbutalin SC 0,25 mg, masa kerja panjang, pemberian berulang efek kumulatifGenerasi baru dg masa kerja 12 jam lebih: salmeterol, formoterol.Indacaterol long term, fda approved 2011Antagonis MuskarinikMenghambat efek acetylcholin pd reseptor muskarinik dilatasi bronkus, peningkatan sekresi mukus

Aerosol atropin sulfat, efek ~ agonis , durasi 5 jam. Pengendapan aerosol pd mulut ES. absorpsi sistemik: retensi urin, takikardi, hilang kemampuan akomodasi mata, dan agitasiAntagonis selektif (Ipratropium bromide) memungkinkan pemberian dosis tinggi pd saluran napas, ES. SSP

CorticosteroidDigunakan sejak 1950, mekanisme kerja menghambat produksi cytokin inflamatori, mengadakan potensiasi efek agonis reseptor Bentuk aerosol efektif mengurangi efek samping sistemikBeclomethasone, triamcinolon, flunisolid, fluticasone, budesonid, mometasone larut dlm lemak, per inhalasi absorpsi sistemik minimal.

Penggunaan corticosteroid per inhalasi efektif pd asma ringan. Penggunaan kronis perinhalasi menurunkan reaktivitas bronkial. Efek samping (sistemik)Jangka pendek (< 2 mg)Perdarahan gastrointestinalToleransi glukosa menurunResistensi thd infeksi menurun

Jangka panjangAtropi kortex kelenjar supra renalisHabitus Cushingoid [wajah seperti bulan (moon face), tengkuk tebal penimbunan lemak, nafsu makan bertambah, berat badan bertambah]Intoleransi glukosa sampai DMAktivitas lipolitik dari glukagon & adrenalin meningkatRetensi air dan natriumPenurunan lymfosit dan eosinofil

Perkembangan katarak dan glaukomAcne vulgaris (steroid acne)Hirsutismus, hipertrichosis, amenorhe, gg. Ovulasi siklus haidPerkembangan ulkus peptikumMyopathie dg kelemahan dan kelayuan ototOsteoporosis, nekrosis tulang aseptikPada kehamilan isuffisiensi plasentaTeratogenik

Penghambat jalur leukotrieneZileuton: penghambat 5-lipoxygenase mencegah sintesis leukotrieneZafirlukas, montelukas antagonis LTD4Obat lainAntibodi Monoklonal Anti-IgE. AntiIgE Mab menghambat ikatan IgE pd sel mast (pd reseptor Fce-R1 dan -R2)Antagonis Calsium (nifedipin, verapamil)Donor Nitric OxidePembuka kanal kalium (cromakalim)Untuk profilaksi (Ketotifen)

AntitusifAnalgetsik opioid obat supresi batuk paling efektifEfek antitusif opioid dicapai pada dosis yang lebih rendah dari dosis analgesikReseptor antitusif =/= reseptor analgesik

Derivat opioid yang dikenal sbg antitusif: dextrometorfan, codein, levopropoxyphene, noscapin.

Dextrometorfan = dextrorotatory stereoisomer derivat methylate dari levorphanolDextrometorphan kelebihan = bebas analgesik dan penyebab adiksi serta < efek konstipasi. Dosis 15-30 mg, OTC

Codein antitusif opioid dg dosis dibawah dosis analgesik 15 mg

Levopropoxiphene stereoisomer opioid agonis lemah dextropropoxipheneLevopropoxiphene =/= efek opioid, efek samping sedasi (+), dosis 50-100 mg

Carbetapentane: bekerja menekan batuk di CNS (Unapprofed FDA)Benzonatate: antitisif nonnarkotik, bekerja pada saluran nafas dan paru. Approved FDA 58,93,07,08

EkspektoranGuaifensin unt batuk kering, tdk produktif ES. Mual muntah. Diminum dg banyak air mengencerkan lendirKalium Iodida merangsang sekresi & cairan bronkus, ES rasa mual-muntah, hindari pd hiperkalemiaGliserol Iodin ~ kalium iodidaGliseril Guaikolat

Refference: Basic and Clinical Pharmacology KatzungSub Bab:Drugs Used in AsthmaOpioid Analgesics & Antagonists (Sub Judul: Antitussive)

*PGD2: prostaglandin D2LTC4: Leukotrien C4PAF: platelet activating factorIL-4: interleukin 4IL-5: interleukin 5GM-CSF: Granulocyte-macrofage colony stimulating factorTNF: Tumor Necrosis FactorTGF: Tissue Growth FactorECP: eosinofil cationic proteinMBP: major basic protein