UNSTABLE ANGINA PECTORIS

P-DRUG : ISOSORBID DINITRAT PREPARAT SUBLINGUAL

KIMIA

Nitrat organik adalah ester alkohol polivalen dengan asam nitrat,

sedangkan nitrit organik adalah ester asam nitrit. Ester nitrat (-C-O-NO2) dan nitrit

(-C-O-NO) berbeda dengan senyawa nitro (C-NO2). Jadi nama nitrogliserin adalah

salah untuk senyawa gliseril trinitrat tetapi nama ini telah diterima secara luas dan

resmi.

Amilnitrit, ester asam nitrit dengan alkohol, merupakan cairan yang

mudah menguap dan biasa diberikan melalui inhalasi. Nitrat organik dengan berat

molekul rendah (misalnya nitrogliserin) berbentuk seperti minyak, relatif mudah

menguap. Sedangkan ester nitrat lainnya yang berat molekulnya tinggi (misalnya

eritritil tetranitrat, pentaeritritol tetranitrat dan isosorbid dinitrat) berbentuk

padat. Golongan nitrat mudah larut dalam lemak, sedangkan metabolitnya lebih

mudah larut dalam air. Nitrat dan nitrit organik serta senyawa lain yang dapat

berubah dalam tubuh menjadi nitrogen oksida (NO) secara kolektif disebut

nitrovasodilator.

FARMAKODINAMIK

Mekanisme kerja

Secara in vivo nitrat organik merupakan prodrug yaitu menjadi aktif

setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial

derived relaxing factor /EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung

intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced

tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan

guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar Cgmp meningkat.

Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi

relaksasi otot polos.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent,

dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari

endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endothelium

mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang.

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan

vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit.

Efek Kardiovaskular

Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen

dengan cara mempengaruhi tonus vaskular.

Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada

dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi

pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini

menyebabkan berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan

pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka

kebutuhan oksigen miokard akan menurun.

Efek lain

Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi otot polos bronkus, saluran

empedu, saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi karena efeknya hanya selintas,

maka tidak bermakna secara klinis. Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat

menurunkan agregasi trombosit tetapi sejumlah studi prospektif tidak

menunjukkan manfaat dalam meningkatkan survival pasien dengan infark jantung

akut.

FARMAKOKINETIK

Nitrat organik diabsorbsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan

oral. Metabolisme obat-obat ini dilakukan oleh nitrat organik larut lemak menjadi

metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi

lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavaibilitas nitrat

organik oral sangat kecil (nitro-gliserin dan isosorbid dinitrat < 20%). Oleh karena

itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut

angina diatasi dengan preparat sublingual. Contoh nitrat organik sub-lingual yang

banyak di pasar adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. Pada pemberian

sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu

paruh 1-3 menit. Metabolit dinitratnya yang mempunyai efek vasodilatasi 10 x

kurang kuat, mempunyai waktu paruh kira-kira 40 menit.

Sediaan lain nitrat organik adalah preparat transdermal, seperti salep atau

plester. Plester nitrogliserin dirancang untuk penggunaan 24 jam dan melepaskan

0.2 mg-0.8 mg obat tiap jam. Mula kerja lama dengan puncak efek tercapai dalam

1-2 jam. Salep nitrogliserin (2%) diletakkan pada kulit 2.5-5 cm2, dosisnya

disesuaikan untuk tiap pasien. Efek terapi muncul dalam 30-60 menit dan

bertahan selama 4-6 jam. Bentuk salep biasanya digunakan untuk mencegah

angina yang timbul malam hari. Preparat transdermal sering menimbulkan

toleransi, sehingga terapi perlu dihentikan selama 8-12 jam.

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Untuk mengatasi serangan angina akut, maka digunakan dalam formula

kerja cepat seperti preparat sublingual. Mula kerja terjadi dalam 1-2 menit, tetapi

efeknya menghilang setelah 1 jam. Gunakan dosis terkecil yang masih efektif.

Pasien seharusnya menghubunhi dokter atau rumah sakit bila serangan angina

tidak menghilang setelah mendapat 3 tablet dalam 15 menit, karena ada

kemungkinan mengalami infark jantung atau nyeri sebab lain. Tablet sublingual

mungkin juga digunakan sebagai profilaksis jangka pendek, yaitu misalnya

sebelum melakukan aktivitas fisik.

Untuk pencegahan serangan angina pada angina kronik, digunakan sediaan

nitrat organik oral. Dosis obat harus disesuaikan agar kadar plasma efektif

tercapai setelah mengalami efek lintas pertama di hati. Isosorbid dinitrat 10-30

mg, 2-3 kali sehari atau preparat nitrogliserin lepas lambat biasanya digunakan

untuk mengurangi frekuensi serangan angina. Efek obat tercapai dalam 60-90

menit dan berakhir dalam 3-6 jam. Efek terapi mungkin ditunjang oleh efek

antiangina yang lemah dan metabolitnya. Untuk mencegah timbulnya toleransi,

obat dihentikan selama 8-12 jam biasanya malam hari. Nitrogliserin intravena

mempunyai mula kerja yang cepat, tetapi efeknya juga cepat hilang jika infus

dihentikan. Oleh karena itu, pemberian nitrogliserin IV dibatasi untuk pengobatan

angina berat dan angina berulang saat istirahat.

Tabel 1. Sediaan Nitrat Organik

Sediaan Dosis Interval Lama Kerja

1. Nitrat Kerja Singkat

a. Amilnitrit Inhalasi

b. Preparat Sublingual

- Nitrogliserin

- Isosorbid dinitrat

- Eritritil tetranitrat

0.18 - 0.3 mL

0.15 - 0.6 mg

2.5 - 5 mg

5 - 10 mg

Inhalasi

Sesuai Keperluan

Sesuai Keperluan

Sesuai Keperluan

3-5 menit

10-30 menit

10-60 menit

2. Nitrat Kerja Lama

a. Preparat Oral

- Isosorbid dinitrat biasa

lepas lambat

- Isosorbid mononitrat biasa

lepas lambat

- Nitrogliserin lepas lambat

- Eritritol teranitrat

- Pentaeritritol tetranitrat

b. Preparat Salep nitrogliserin

2%

c. Preparat Trasdermal

nitrogliserin: lepas lambat

(disc/patch)

d. Preparat lepas lambat, bukal

nitrogliserin

e. Intravena Nitrogliserin

10 - 60 mg

20 - 80 mg

20 mg

30 - 240 mg

6.5 - 13 mg

10 mg

10 - 20 mg

10 - 25 mg

1 - 2 mg

5-10 mcg/min

lalu tingkatkan

4 - 6 jam

12 – 24 jam

12 jam

24 jam

6 – 8 jam

4 – 6 jam

4 – 8 jam

24 jam

4 jam

4 – 6 jam

6 – 10 jam

6 – 8 jam

4 – 6 jam

8 – 10 jam

3 – 6 jam

EFEK SAMPING, PERHATIAN DAN KONTRAINDIKASI

Efek samping

Efek samping nitrat organik umumnya berhubungan dengan efek

vasodilatasinya. Pada awal terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena

dilatasi arteri serebral. Sakit kepala biasanya berkurang setelah beberapa kali

pemakaian atau pengurangan dosis obat. Parasetamol dapat membantu

mengurangi sakit kepala. Dapat terjadi hipotensi postural. Oleh sebab itu pasien

diminta duduk sebelum mendapat nitrat organik dengan mula kerja cepat. Bila

hipotensi berat terjadi bersama refleks takikardia, hal ini dapat memperburuk

angina.

Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi, sehingga pada pasien yang

mendapat nitrat organik dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan

secara bertahap. Pernah dilaporkan penghentian obat secara mendadak

menimbulkan gejala rebound angina. Nitrat organik terutama pentaeritritol

tetranitrat dapat menimbulkan rash. Untuk mengurangi eritema pada penggunaan

plester nitrat organik, daerah kulit tempat aplikasi obat perlu diubah-ubah.

INDIKASI

Angina Pektoris

Nitrat organik digunakan untuk pengobatan berbagai jenis pektoris.

Walaupun data yang ada tidak menunjukkan bahwa nitrat organik menurunkan

mortalitas atau nitrat organik menurunkan mortalitas atau kejadian infark jantung

baru, obat ini digunakan secara luas untuk angina tidak stabil.

Infark jantung

Dalam beberapa laporan awal penggunaan nitrat organik pada infark

jantung akut dapat mengurangi luas infark dan memperbaiki fungsi jantung, tetapi

data selanjutnya menunjukkan hasil yang kontradiktif sehingga tidak

direkomendasikan.

Gagal jantung kongestif

Penggunaan nitrat organik untuk gagal jantung kongestif biasanya dalam

bentuk kombinasi. Kombinasi nitrat organik dan hidralazin dilaporkan

memperbaiki survival pasien gagal jantung. Penelitian lain menunjukkan

kemungkinan penggunaan pengahmbat EKA dalam pertama terapi gagal jantung

dengan vasodilator, diikuti oleh lini kedua penghambat reseptor angiotensin atau

kombinasi nitrat organik-hidralazin.

STABLE ANGINA PECTORIS

P-DRUG : SELEKTIF β1 BLOKER (METOPROLOL)

FARMAKODINAMIK

Βeta bloker menghambat secara kompetitif efek obat adrenergik, baik NE

dan Epi endogen maupun obat adrenergik eksogen, pada adrenoreseptor β. Potensi

hambatan dilihat dari kemampuan obat ini dalam menghambat takikardia yang

ditimbulkan oleh isoproterenol atau oleh exercise. Karena hambatan ini bersifat

kompetitif reversible, maka dapat diatasi dengan meningkatkan kadar obat

adrenergik.

Sifat kardioselektif artinya mempunyai afiitas yang tinggi terhadap

reseptor β1 daripada reseptor β2. Non selektif artinya mempunyai afinitas yang

sama terhadap kedua reseptor β1 dan β2. Tetapi sifat kardioselektif ini relative,

artinya pada dosis yang lebih tinggi β-bloker yang kardioselektif juga memblok

β2.

Aktivitas agonis parsial (partial agonist activity) artinya, jika berinteraksi

dengan reseptor β tanpa adanya obat adrenergic seperti epinefrin atau

isoproterenol, menimbulkan efek adrenergic yang lemah tapi jelas; ini disebut

juga aktivitas simpatomimetik intrinsik (intrinsic sympathomimetic activity=ISA).

Aktivitas stabilisasi membran (membrane stabilizing activity = MSA),

artinya, mempunyai efek stabilisasi membrane atau efek seperti anestetik lokal

atau seperti kuinidin. Ini disebut juga aktivitas anestetik lokal atau aktivitas seperti

quinidin.

Tabel 2. Berbagai β-bloker dengan sifat farmakodinamiknya

β-blokerKardiose-lektifitas

ISA MSAEfek Vasodilatasi Melalui

Α1

blokerProd. No

Ca-bloker

1. Propranolol2. Nadolol3. Pindolol

---

--

+++

++-

+/-

---

---

---

4. Timolol5. Alprenolol6. Oksprenolol7. Penbutolol8. Sotalol

-----

-+++++-

-+++-

-----

-----

-----

9. Asebutolol10. Metoprolol11. Atenolol12. Bisoprostol13. Esmolol

+++++

++++

+----

++/----

-----

-----

-----

14. Karvedilol15. Labetalol16. Karteolol17. Betaksolol18. Seliprolol19. Nebivolol

---

+++

++++

-+

++-+-

+++-+--

++----

--+-++

+--+--

FARMAKOKINETIK