ANTI-ANGINAANTI-ANGINA

Mata Kuliah : FARMAKOLOGI IIIJenjang studi : D-IIIDosen : dr. J. Hajadi

PATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISPATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISISKEMIA MIOKARD : Keadaan dimana terjadi ketidak seimbangan antara SUPLAI oksigen dan KEBUTUHAN oksigen jantung.

KEBUTUHAN oksigen jantung ditentukan oleh : ▪ frekuensi denyut jantung, ▪ tegangan dinding ventrikel kiri (merupakan fungsi tekanan darah sistemik, geometri ventrikel kiri, dll.) ▪ kontraktilitas miokard ( dipengaruhi oleh aktivitas adrenoseptor, kanal Ca++, dll).

Besarnya SUPLAI oksigen ditentukan oleh : ▪ frekuensi denyut jantung (lamanya diastol), ▪ kapasitas angkut O2 oleh sel darah merah (eritrosit) ▪ kelainan pembuluh darah koroner (faktor utama).

PATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISPATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISMemperbaiki ketidak-seimbangan antara kebutuhan dan suplai diperbaiki dengan cara : - meningkatkan suplai (meningkatkan aliran darah koroner), atau - menurunkan kebutuhan oksigen (menurunkan kerja jantung)

Penyebab umum iskemia jantung adalah aterosklerosis pembuluh darah epikardia (arteri koroner).

Gangguan perfusi (suplai O2) miokardium pada insufisiensi koroner menimbulkan perubahan ² pada : ▪ Biokimiawi, ▪ Elektrofisiologik ▪ Mekanik jantung

PATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISPATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISPerubahan biokimiawi :Hipoksemia (kekurangan oksigen) pada bagian jantung yang mengalami iskemia menyebabkan a) pergeseran metabolisme dari aerobik menjadi anaerobik, yang menghasilkan : - akumulasi asam laktat, - penurunan pH intrasel, - timbulnya nyeri angina yang khas.b) berkurangnya produksi energi (ATP), menyebabkan penurunan kontraktilitas dan kemampuan mempertahankan homeostasis intrasel.

Perubahan elektrofisiologi jantung :a) inversi gelombang T, danb) perubahan segmen ST (depresi pada iskemia subendokard, elevasi pada iskemia transmural)

PATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISPATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISDasar kelainan ini adalah terganggunya homeostasis ion intrasel.

Ketidak-stabilan elektrofisiologik jantung dapat menyebabkan takikardia atau fibrilasi ventrikel , dan aritmia maligna merupakan salah satu penyebab kematian mendadak pada pasien iskemia jantung.

Daerah miokard yang paling rentan terhadap iskemia adalah subendokard ventrikel kiri, karena :- kerja miosit (memendek waktu sistol, memanjang waktu diastol) lebih kuat dari bagian lain seperti subepikard,- cadangan oksigen di subendokard lebih sedikit.

Pada iskemia berat, seluruh tebal mioard dapat terkena sehingga terjadi iskemia transmural.

PATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORISPATOFISIOLOGI ANGINA PEKTORIS

Berkurangnya suplai oksigen pada iskemia jantung menimbulkan gejala angina pektoris, tetapi dapat juga berlangsung tanpa gejala (silent).

Gejala klasik A-P : Referred pain (nyeri penjalaran) pada daerah dermatom yang dipersyarafi oleh segmen T1 – T4, yaitu nyeri substernal yang menjalar ke lengan kiri bagian medial.

Bila iskemia berlangsung lama dan berat, maka akan terjadi infark jantung.

JENIS ANGINA PEKTORISJENIS ANGINA PEKTORISSecara klinis, dikenal 3 jenis A-P :1). Angina stabil kronik Angina yang tidak mengalami perubahan dalam frekuensi, kuat dan lamanya serangan , dalam beberapa bulan observasi. Penyebab dasar adalah aterosklerosis koroner, tetapi nyeri AP tidak berhubungan dengan luas atau beratnya aterosklerosis.Jenis A-P ini paling umum ditemukan, dan terjadi setelah kerja fisik, emosi atau makan. Angka kematian 3-4% setahun.

2). Angina tidak stabilSerangan angina yang berulang dengan frekuensi dan lama serangan yang progresif, serangan infark akut dan kematian mendadak (dalam 1 jam sejak timbulnya gejala).Serangan angina terjadi baik pada waktu istirahat maupun kerja fisik.Mekanisme dasar dari angina ini adalah ketidak-stabilan plak aterosklerotik koroner (berupa fissuring, splitting, rupturing).

JENIS ANGINA PEKTORISJENIS ANGINA PEKTORIS3). Angina varian Dikemukakan pertama kali oleh M. Prinzmetal (1959) sebagai suatu serangan angina yang terjadi saat istirahat , yang diikuti oleh elevasi segmen ST pada EKG karena /disebabkan oleh vasospasme koroner.

Perlu ditegaskan bahwa pada semua jenis angina termasuk angina karena vasospasme koroner, terdapat juga komponen aterosklerosis walaupun beratnya berbeda satu dengan lain.

OBAT² ANTI-ANGINAOBAT² ANTI-ANGINA

1. NITRAT ORGANIK

2. PENGHAMBAT BETA

3. PENGHAMBAT KANAL Ca++

4. TERAPI KOMBINASI

1. NITRAT-ORGANIK1. NITRAT-ORGANIKManfaat nitrat organik sebagai anti-angina sudah dikenal sejak 1867 (Brunton), dengan 2 masalah utama : TOLERANSI dan HIPOTENSI.Sampai kini masih merupakan obat penting untuk pengobatan penyakit jantung iskemik.

Mekanisme kerja :1) Secara in-vivo nitrat organik merupakan pro-drug, yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, EDRF / endothelial derived relaxing factor). NO meningkatkan kadar cGMP, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek ini bersifat non-endothelium dependent. 2) Mekanisme ini bersifat endothelium-dependent, dimana NO akan melepaskan prostasiklin (PGI2)dari endotelium, dan PGI2 ini bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endotelium mengalami kerusakan, efek ini hilang. 1) + 2) : vasodilatasi dan efek anti-agregasi trombosit.

1. NITRAT-ORGANIK1. NITRAT-ORGANIKEfek Kardiovaskular :Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus vaskular.Akibatnya terjadi vasodilatasi semua sistem vaskuler.

Secara singkat : Nitrat menurunkan kebutuhan O2 miokard melalui venodilatasi, menurunnya beban ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu (pre-load) dan beban hilir (after-load) berkurang. Suplai O2 meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke daerah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga perfusi subendokard membaik.

1. NITRAT-ORGANIK1. NITRAT-ORGANIKSediaan (dosis, mula kerja, lama kerja bervariasi)

I. Nitrat Kerja Singkat a) Amilnitrit inhalasi b) - Nitrogliserin sublingual - Isosorbid dinitrat sublingual - eritriltetranitrat sublingual

II. Nitrat Kerja Lama a) Preparat oral - Isosorbit dinitrat biasa, lepas lambat - Isosorbit mononitrat biasa, lepas lambat - Nitrogliserin lepas lambat - eritritol tetranitrat - pentaeritritol tetranitrat

1. NITRAT-ORGANIK1. NITRAT-ORGANIKSediaan

b) Preparat salep - Nitrogliserin 2% c) transdermal - Nitrogliserin lepas lambat, (disc/patch) d) bukal - Nitrogliserin lepas lambat e) Intravena - Nitrogliserin

1. NITRAT-ORGANIK1. NITRAT-ORGANIKEfek samping : Berhubungan dengan efek vasodilatasinya : sakit kepala, flushing , hipotensi postural. Ketergantungan dan gejala rebound angina dapat terjadi.

Kontra indikasi :Pasien yang mendapatkan Sildenafil .

Indikasi :1. Angina Pektoris (berbagai jenis A-P) A-P tidak stabil : secara IV, kekurangan cepat terjadi toleransi. Obat lain : aspirin, heparin, ß-bloker dan antagonis Ca++ Angina variant : nitrat kerja panjang, dikombinasi dengan antagonis Ca++.(mengurangi mortalitas dan insidensi infark).2. Penggunaan lain : 2.1. Infark miokard – hanya pada kasus tertentu. 2.2. Gagal jantung (kombinasi dengan hidralazin).

2. ß-BLOKER 2. ß-BLOKER (Penghambat Adrenoseptor Beta)(Penghambat Adrenoseptor Beta)ß-bloker amat bermanfaat untuk mengobati AP stabil kronik.

Mekanisme kerja :Menurunkan kebutuhan oksigen jantung dengan cara menurunkan frekuensi denyut jantung , tekanan darah dan kontraktilitas.Suplai oksigen meningkat karena penurunan frekuensi denyut jantung menyebabkan perfusi koroner membaik selama diastole.

Sifat farmakologik berbagai ß-bloker , dibedakan dalam berbagai tipe :-jenis subtipe reseptor yang dihambat- kelarutan dalam lemak- metabolisme- farmakodinamik- ada/tidak aktivitas simpatomimetik intrinsik

2. ß-BLOKER 2. ß-BLOKER (Penghambat Adrenoseptor Beta)(Penghambat Adrenoseptor Beta)Penggunaan klinis (=indikasi) :• Angina stabil kronik • Angina tidak stabil• Angina vasospastik (kombinasi dengan penghambat kanal Ca++)• Infark miokard (penggunaan jangka panjang BB tanpa aktivitas simpatomimetik menurunkan mortalitas)

Efek samping :- Menurunkan denyut nadi (bradikardia dan blok AV), efek lebih kecil pada BB dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik.- Memperburuk penyakit Raynaud (gunakan BB kardioselektif)- Bronkospasme pada pasien dengan penyakit paru- Menurunkan kadar HDL dan meningkatkan Trigliserida (BB dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik mengurangi efek ini)

2. ß-BLOKER 2. ß-BLOKER (Penghambat Adrenoseptor Beta)(Penghambat Adrenoseptor Beta)

Kontra-indikasi :

1) Hipotensi2) Bradikardia simtomatik3) Blok AV derajat 2 – 34) Gagal jantung kongestif5) Eksaserbasi serangan asma6) Diabetes mellitus dengan episode hipoglikemi

2. ß-BLOKER 2. ß-BLOKER (Penghambat Adrenoseptor Beta)(Penghambat Adrenoseptor Beta)Obat Kardioselektivitas Aktivitas simpatomimetik (reseptor) intrinsik

1. Asebutolol + +

2. Atenolol + -3. Bisoprolol - -4. Labetalol* - -5. Metoprolol + -6. Nadolol - -7. Penbutolol - +8. Pindolol - +9. Propanolol - -

* Juga mempunyai efek penghambat α

3. Calcium-Channel Blocker / CCB3. Calcium-Channel Blocker / CCB(Penghambat Kanal Kalsium / PKC)(Penghambat Kanal Kalsium / PKC)

PKC yang pertama ditemukan adalah verapamil (1962), dan dikenal berbagai derivat PKC sebagai berikut : 1) fenilalkilamin contoh : verapamil2) dihidropiridin contoh : nifedipin, nikardipin, amlodipin3) benzotiazepin contoh : diltiazem4) difenilpiperazin contoh : sinarizin, flunarizin5) diarilaminopropilamin contoh : bepridil

Golongan 1-3 : Penghambat kanal Ca++ yang selektif (90-100%)Golongan 4-5 : Menghambat kanal Ca++ (50-70%) dan kanal Na+

3. Calcium-Channel Blocker / CCB3. Calcium-Channel Blocker / CCB(Penghambat Kanal Kalsium / PKC)(Penghambat Kanal Kalsium / PKC)

Mekanisme kerja PKC secara umum :a) Pengurangan kebutuhan oksigen miokard : 1. Vasodilatasi koroner dan perifer 2. Penurunan kontraktilitas jantung 3. Penurunan automatisitas serta kecepatan konduksi pada nodus SA dan AVb) Meningkatkan suplai oksigen kepada miokard : 1) Dilatasi koroner 2) Penurunan tekanan darah dan denyut jantung, ehingga perfusi subendokardmembaik .

Efek samping :Karena vasodilatasi berlebihan (sakit kepala, hipotensi, refleks takikardia, flushing, mual, muntah, edema perifer, edema paru, dsb.), lebih sering dengan golongan dihidropiridin. Kontraindikasi dalam kombinasi dengan ß-bloker, dan pada aritmiaakibat konduksi antegrad (sindrom WPW atau fibrilasi atrium)

33. Calcium-Channel Blocker / CCB. Calcium-Channel Blocker / CCB(Penghambat Kanal Kalsium / PKC)(Penghambat Kanal Kalsium / PKC)

Indikasi : 1) Angina varian : PKC bermanfaat , dan ke 3 golongan obt (nifedipin /derivatnya, diltiazem dan verapamil) dapat digunakan. 2) Angina stabil kronik : PKC bermanfaat karena meningkatkan dilatasi koroner dan mengurangi kebutuhan O2. Sejumlah PKC terutama dihidropiridin dapat memperberat serangan angina, dan efek ini kurang nyata dengan verapamil dan diltiazem. Untuk mengurangi efek ini, dihidropiridin dikombinasi dengan ß-bloker.3) Angina tidak stabil : PKC dapat digunakan sebagai tambahan , karena efek relaksasi terhadap vasospasme pembuluh darah pada angina tidak stabil. Obat terpilih adalah nitrat organik, ß-bloker, heparin dan asprin.4) Penggunaan lain : PKC bermanfaat untuk pengobatan aritmia (verapamil), hipertensi (dihidropiridin, diltiazem, verapamil), kardiomiopati hipertrofik, penyakit Raynaud, spasme serebral (nimodipin).

4. Terapi Kombinasi4. Terapi KombinasiTujuan :Meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping.

Contoh :1) Nitrat organik + ß-blokerDapat meningkatkan efektivitas terapi pada angina stabil kronik.2) PKC + ß-blokerTerutama bila terdapat vasospasme koroner, sedangkan ß-bloker dapat menghambat refleks takikardia yang ditimbulkan PKC.3) PKC + Nitrat organik Besifat additif, karena PKC mengurangi beban hilir, sedangkan nitrat organik mengurangi beban hulu.Kombinasi ini dianjurkan untuk pasien angina disertai gagal jantung, sick sinus syndrome, gangguan konduksi AV. Efek samping hipotensi berat dan takikardia.4) PKC + ß-bloker + Nitrat organik.Bila pemberian kombinasi 2 obat tidak memperbaiki angina, tetapi efek samping juga akan meningkat.