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Acta Otorrinolaringol Esp. 2012;xxx(xx):xxx---xxx

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REVISIÓN

Revisión de las terapias biológicas en la enfermedadinmunomediada del oído interno

David Loboa,∗, José R. García-Berrocalb, Almudena Trinidadb, José M. Verdaguera

y Rafael Ramírez-Camachob

a Servicio de Otorrinolaringología, Hospital El Escorial, Universidad Francisco de Vitoria, San Lorenzo de El Escorial, Madrid,Espanab Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Puerta de Hierro, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espana

Recibido el 26 de febrero de 2012; aceptado el 23 de abril de 2012

PALABRAS CLAVEEnfermedadinmunomediada deloído interno;Terapias biológicas;Etanercept;Factor de necrosistumoral �;Anakinra;Rituximab

ResumenIntroducción y objetivos: La enfermedad inmunomediada del oído interno (EIOI) es una de lasescasas afecciones del oído interno que pueden revertirse con tratamiento médico. Este sebasa en los corticoides, si bien el tratamiento prolongado con los mismos se asocia a seriosefectos adversos, lo que ha propiciado el uso de otros fármacos o vías de administración comola intratimpánica. En este estudio se analiza el papel de las terapias biológicas en el tratamientode la EIOI.Material y métodos: Se ha realizado una búsqueda sistemática en PUBMED de aquellos estu-dios que examinan la respuesta al tratamiento con distintos agentes biológicos en pacientescon EIOI. Se ha analizado los criterios de inclusión y exclusión de cada estudio, así como lascaracterísticas de la población estudiada, el tratamiento utilizado y, los criterios de respuestay tasa de respuesta alcanzada.Resultados: Se identificaron 13 estudios relevantes. En 8 estudios se utilizó un inhibidor delTNF� (etanercept, infliximab, adalimumab), en 3 un antagonista de la IL-1 (anakinra) y enel resto se empleó el rituximab, un antagonista del receptor CD20 de los linfocitos B. En lamayoría de los estudios se logró una mejoría o estabilización de la audición en más del 70% delos pacientes tratados.Conclusiones: Las terapias biológicas pueden tener un papel en el tratamiento de los pacientes

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con EIOI, al menos en aquellos que responden mal a los corticoides o no se consigue su estabili-zación. Sin embargo, son necesarios más estudios controlados y aleatorizados para conocer sueficacia.© 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

∗ Autor par correspondencia.Correo electrónico: dlobo28@gmail.com (D. Lobo).

0001-6519/$ – see front matter © 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.otorri.2012.04.008

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2 D. Lobo et al

KEYWORDSImmune-mediatedinner ear disease;Biological agents;Etanercept;Tumour necrosisfactor �;Anakinra;Rituximab

Review of the biologic agents used for immune-mediated inner ear disease

AbstractIntroduction and objectives: Immune-mediated inner ear disease (IMIED) is one of the fewreversible forms of sensorineural hearing loss. Treatment is based on high-dose corticosteroids,although long-term therapy is associated with serious adverse effects; this has led to the useof other agents or different routes of administration such as transtympanic delivery. This studyanalyses the role of biological agents in IMIED management.Material and methods: We searched PUBMED for studies that examined the response to treat-ment with different biological agents in patients with IMIED. The following data were extractedfrom the selected studies and entered into a standardised database: exclusion and inclusioncriteria, characteristics of the patients studied, treatment, outcome measures and responserates achieved.Results: Thirteen studies were included in this review. A TNF alpha inhibitor (etanercept, infli-ximab, adalimumab) was used in 8 studies, an IL-1 antagonist (anakinra) was used in 3 studiesand rituximab, an antibody directed against the CD20 surface antigen on B lymphocytes, wasevaluated in 2 studies. Most studies achieved a hearing improvement or stabilisation in morethan 70% of treated patients.Conclusions: Biological agents can play a role in the management of patients with IMIED, at leastin those patients who do not respond to conventional therapy or whose hearing is not stabilised.However, specially-designed randomised controlled clinical trials are needed to assess theireffectiveness.© 2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

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ntroducción

l conocimiento de la enfermedad inmunomediada delído interno (EIOI)1 supone la posibilidad de interfe-ir en su evolución deteniendo su progresión e inclusoejorando la función del órgano afectado mediante el

so de fármacos antiinflamatorios o inmunomoduladores,omo los esteroides, que constituyen el gold standardel tratamiento2. Sin embargo, la EIOI continúa repre-entando un reto diagnóstico, no existiendo marcadoresompletamente específicos aunque sí perfiles de riesgo3,4, yerapéutico ya que un porcentaje importante de pacienteso responden adecuadamente al tratamiento. Estas circuns-ancias están estrechamente relacionadas puesto que laalta de un diagnóstico netamente definido puede condu-ir a tratar pacientes que no presentan una EIOI, y poro tanto, a una ausencia de respuesta a los corticosteroi-es, como sucede con las enfermedades autoinflamatorias.demás, la utilización de corticoides a dosis altas durante

argos períodos de tiempo se asocia a efectos adversosnaceptables5. Se han utilizado otros tratamientos que pese

ser prometedores en un principio no han demostrado efi-acia en estudios más rigurosos, como el metotrexate6,

bien presentan un perfil de efectos adversos inade-uado, como la ciclofosfamida o la leflunomida. Todo elloa reconducido la investigación a la búsqueda de nuevosármacos o vías de administración más seguras como lantratimpánica7,8.

En este estudio se analiza el papel de las terapias biológi-as en el tratamiento de la EIOI. Los agentes biológicos son

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roteínas de fusión o anticuerpos monoclonales creados paraloquear componentes específicos de la cascada inflamato-ia. A pesar de la experiencia creciente con la utilización destos fármacos en otras enfermedades autoinmunes como

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a artritis reumatoide no existe mucha experiencia en elratamiento de la EIOI9.

En concreto se estudia el papel de algunos inhibidoresel TNF como el etanercept, el infliximab o el adalimu-ab, antagonistas del receptor de la interleucina-1 como

l anakinra, y otros tratamientos como el rituximab. Des-aca la utilización de los inhibidores del TNF, que actúanloqueando el TNF, una citocina proinflamatoria producidaspecialmente por macrófagos que se expresa en el oídonterno de forma precoz durante la respuesta inflamatoria10.

Hemos revisado la literatura buscando publicaciones enas cuales se presenten los resultados del uso clínico de estaserapias en el tratamiento de la EIOI.

También se ha estudiado la eficacia de estos tratamientosn el abordaje de la hipoacusia neurosensorial que aparecen el contexto de algunas enfermedades autoinflamatoriasomo el síndrome de Muckle-Wells o el síndrome CINCA. Pre-entan un cuadro clínico similar al de algunas enfermedadesutoinmunes sistémicas, sin embargo, no responden a losorticosteroides y tienen un probable origen genético11.

aterial y métodos

e ha realizado una búsqueda sistemática en PUBMED dequellos estudios que examinan la respuesta al tratamientoon distintas terapias biológicas en pacientes con EIOI.ecundariamente se han incluido también aquellos estudiosue incluyen o analizan la respuesta a las terapias biológi-as en pacientes con hipoacusia neurosensorial secundaria

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otras enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias.En concreto hemos utilizado la siguiente estrategia

e búsqueda: («Hearing loss, Sensorineural» [Mesh]) AND«TNFR-Fc fusion protein» [supplementary Concept]) OR

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Revisión de las terapias biológicas en la enfermedad inmuno

(«Hearing loss, Sensorineural» [Mesh] AND «Interleukin 1Receptor Antagonist» OR («Antirheumatic agents» [Pharma-cological Action] AND («Hearing loss, Sensorineural» [Mesh].

Así mismo, se revisaron las referencias de todos losestudios seleccionados en busca de otros estudios poten-cialmente relevantes.

Se han analizado los criterios de inclusión, caracte-rísticas de la población estudiada, tratamiento utilizado,criterios de respuesta al tratamiento dentro de cada estudioy la tasa de respuesta alcanzada. Por último, se destaca silos estudios constituyen series de casos o ensayos clínicoscontrolados y aleatorizados.

Resultados

Se identificaron un total de 13 artículos relevantes. Tresestudios analizan la respuesta al etanercept, 2 al rituxi-mab, 3 al infliximab, 3 al anakinra, uno al adalimumab yfinalmente un estudio analiza la respuesta al tratamientocombinado de etanercept y metotrexate. En aras de unamayor claridad los estudios se han agrupado en 3 gruposdistintos de tratamiento.

Inhibidores del TNF� (etanercept, adalimumab einfliximab)

Actúan uniéndose al TNF soluble o fijado al receptor de TNF(infliximab) o bien uniéndose directamente al receptor (ada-limumab) o compitiendo con los mismos (etanercept). Su usoestá indicado en la artritis reumatoide moderada o severa,en monoterapia o en combinación con metotrexate. Tambiénse utilizan en la psoriasis, artritis psoriásica, espondilitisanquilopoyética o en la colitis ulcerosa.

El estudio de Rahman et al. de 2001 es el más anti-guo identificado en esta búsqueda12. En este estudio pilotoretrospectivo se analiza la respuesta al etanercept en ungrupo de 12 pacientes con hipoacusia neurosensorial, delos cuales solo uno presentaba hallazgos sugestivos deenfermedad autoimune sistémica. Los criterios de inclusiónutilizados fueron los siguientes: 1) hipoacusia neurosensorialbilateral o síntomas de enfermedad de Meniere con hipoa-

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cusia progresiva reciente, 2) respuesta clara a altas dosis deesteroides, y/o 3) presencia de anticuerpos anti-HSP70.

Matteson et al. y Cohen et al. utilizan unos criterios deinclusión parecidos, si bien no descartan los pacientes con

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Tabla 1 Respuesta a anti-TNF� (etanercept, infliximab y adalimu

Primer autor Ano Tratamiento Pacientes (n) Edad m

Rahman et al.12 2001 Etanercept 12 47

Matteson et al.13 2005 Etanercept 23 48

Cohen et al.14 2005 Etanercept 20 52

Street.17 2006 E/metotrexate 1 56

Morovic.18 2010 Adalimumab 1 30

Liu.15 2011 Infliximab 8 57

Van Wijk.16 2006 Infliximab 9 51

Staecker.19 2002 Infliximab 1 35

E: etanercept; iv: intravenoso; NA: no aportado; s: semana; sc: subcut

PRESSiada del oído interno 3

ipoacusia unilateral ni tienen en cuenta el resultado deltoblot® (anticuerpos frente a la proteína de 68 kD) y síxcluyen a los pacientes con enfermedades inflamatorias sis-émicas como la artritis reumatoide, o el lupus eritematosoistémico (LES) 13,14.

En los 3 estudios se utilizan parecidos criterios de res-uesta al tratamiento: mejoría de 15 dB en una frecuencia

de 10 dB en 2 frecuencias, o mejoría del 12 o el 15% en eleconocimiento de palabras. Sin embargo, en el de Cohent al., un estudio controlado con placebo y randomizadoolo se considera una respuesta al tratamiento cuando estosbjetivos se logran en la semana octava del tratamiento.

Respecto a las características de la población estudiadas muy similar en los 3 estudios con una edad media en torno

los 50 anos y una distribución homogénea en cuanto alexo.

En los 3 estudios cabe destacar la mínima presentacióne efectos secundarios, siendo estos reacciones locales enl punto de inyección.

El resto de los estudios consisten en un estu-io retrospectivo15, un estudio piloto prospectivo noandomizado16 y en la presentación de un caso clínico17---19.l estudio de Van Wijk et al. evalúa la respuesta a la admi-istración transtimpánica de infliximab, siendo el único deodos los estudios revisados que utiliza esta vía de adminis-ración.

Las tasas de respuesta se pueden observar en la tabla 1.n el estudio de Matteson et al. (estudio prospectivo) mejoróa audición en el 30% de los pacientes y se estabilizó en el7%13.

ntagonistas de la IL-1 (anakinra)

a anakinra es un antagonista del receptor de IL-1. Estándicado en la artritis reumatoide moderada o severa enacientes mayores de 18 anos con mala respuesta a uno oarios fármacos antirreumáticos modificadores de la enfer-edad, en monoterapia o asociado a otros fármacos a

xcepción de los inhibidores del TNF.Los estudios de Rigante, Rynne y Gerard estudian la

espuesta al anakinra en los pacientes con enfermedad

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utoinflamatoria (CINCA, síndrome de Muckle-Wells)20---22

tabla 2).Los 3 estudios consisten en la presentación de un caso

línico.

mab)

edia (anos) Estabilización omejoría (%)

Dosis y vía administración

91 25 mg × 2 cada 7 días sc87 Igual

12,5 Igual100 25 mg × 2/s sc100 40 mg/s 12 s

0 320-600 mg iv/4-12 s77 0,3 ml/s 4 s transtimpánico

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4 D. Lobo et al

Tabla 2 Respuesta a anakinra en pacientes con enfermedad autoinflamatoria

Rigante et al.20 Rynne et al.21 Gerard et al.22

Ano 2006 2006 2007N.◦ de pacientes 1 1 1Edad 7 59 64Porcentaje de mejoría 100 0Porcentaje de estabilización 100Enfermedad autoinflamatoria CINCA Síndrome de Muckle-Wells Síndrome de Muckle-WellsDosis 1 mg/kg/día No se aporta información 100 mg/día

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Tabla 3 Tasas de respuesta a rituximab

Cohen et al.23 Orsoni et al.24

Ano 2011 2010N.◦ de pacientes 7 1Edad media 47 25Porcentaje de mejoría 71 100EAS 0 Síndrome de Cogan

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CINCA: síndrome crónico, infantil, neurológico, cutáneo y articula

En el estudio de Rigante et al. se consigue la estabili-ación de la audición e un nino de 7 anos que no habíaespondido adecuadamente a ningún tratamiento hastantonces.

Los estudios de Rynne y Gerard se refieren a pacienteson síndrome de Muckle-Wells. En el primero se describe ana mujer de 59 anos, que obtiene una mejoría de 15 a 30 dBn el rango de frecuencias de 250 a 4.000 Hz en las primeras8 semanas de tratamiento con anakinra. En el segundo a unarón de 64 anos con hipoacusia neurosensorial severa queo obtuvo ninguna mejoría en su audición.

ntagonistas del receptor CD20 de los linfocitos Brituximab)

l rituximab es un anticuerpo monoclonal que actúa unién-ose al receptor CD20 de los linfocitos B induciendo suuerte celular vía apoptosis. Rituximab en combinación

on metotrexate está indicado en pacientes con artritiseumatoide que presentan intolerancia o una respuesta ina-ecuada a otros fármacos antirreumáticos modificadores dea enfermedad, incluidos los inhibidores del TNF. Tambiéne utiliza en el tratamiento del linfoma no Hodgkin y en laeucemia linfocítica crónica.

El estudio de Cohen et al. es un ensayo clínico en el quee evalúa la respuesta a rituximab en un grupo de pacienteson hipoacusia neurosensorial bilateral, progresiva e idiopá-ica, que previamente han respondido a un tratamiento conorticosteroides. Se considera una respuesta positiva cuandosta se mantiene a las 24 semanas de iniciar el tratamientoon rituximab.

En el estudio de Orsoni et al. se presenta a una mujer de5 anos con síndrome de Cogan e hipoacusia neurosensorialrogresiva pese a recibir tratamiento con ciclofosfamida,etotrexate, ciclosporina, prednisona y adalimumab. Solo

on rituximab se obtiene una mejoría de 16 dB en las fre-uencias centrales, ganancia que se mantiene 12 mesesespués.

Por último, en la tabla 3 se recogen los resultados obte-idos en los estudios de Cohen et al. y Orsoni et al.23,24.

iscusión

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a EIOI es una de las pocas causas de hipoacusia neuro-ensorial que pueden ser revertidas o detenidas medianten tratamiento adecuado. Estos pacientes generalmenteesponden a dosis altas de corticosteroides, sin embargo,

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Dosis 1.000 mg × 2 iv 500 mg iv/s 4 s

EAS: enfermedad autoinmune sistémica.

a pérdida auditiva a menudo recurre cuando se reduce oe interrumpe el tratamiento. El tratamiento con corticos-eroides a dosis altas durante largos períodos de tiempoe asocia a efectos adversos inaceptables, por lo que sean probado otros tratamientos. Así, el metotrexate no haemostrado eficacia en ensayos clínicos controlados y alea-orizados y otros tratamientos inmunosupresores presentanemasiada toxicidad, por lo que no se utilizan mucho en lactualidad5,6,25,26.

En este contexto se han comenzado a ensayar tera-ias biológicas que ya son utilizadas en el contexto detras enfermedades autoinmunes con una gran eficacia yscasos efectos adversos9,27,28. Los agentes biológicos sonroteínas de fusión o anticuerpos monoclonales creadosara bloquear componentes específicos de la cascadanflamatoria.

Dentro de las terapias biológicas los inhibidores del TNFan sido los más utilizados. El TNF es una citocina proin-amatoria producida por múltiples células, especialmenteacrófagos, que promueve la inflamación activando losacrófagos, estimulando la maduración y la migración de

as células dendríticas, activando los neutrófilos y las célulasK, aumentando la permeabilidad vascular, etc. Fue aisladoor primera vez en 1975 por Carswell et al.29 en un intentoe identificar los factores responsables de la necrosis delarcoma Meth. Se ha observado que se expresa en distin-as estructuras del oído interno de forma precoz durantea respuesta inflamatoria30. Es secretado por macrófagos,onocitos, linfocitos B y T, y por fibroblastos del ligamento

spiral y estimula la expresión de la óxido nítrico sintasanducible (iNOS/NOS II) en la cóclea de cobaya con posiblesfectos neurotóxicos en el oído interno31.

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El TNF� es un componente clave de la defensa delrganismo frente al M. tuberculosis y otras enfermedadesranulomatosas, por lo que se aconseja el cribado con radio-rafía de tórax o Mantoux antes de iniciar el tratamiento.

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Revisión de las terapias biológicas en la enfermedad inmunomediada del oído interno 5

Tabla 4 Principales agentes biológicos utilizados en EIOI

Molécula Nombre comercial Síntesis Anti Mecanismo de acción Precio (D)d

Infliximaba Remicade® Quimérico TNF� Unión al TNF soluble y fijado 2.463,52Etanerceptb Enbrel® Humanizado TNF� Compite con receptores del TNF 1.090Adalimumabc Humira® Humanizado TNF� Unión al receptor de TNF 4.510,28Anakinra Kineret® Humanizado IL-1 Antagonista del receptor de IL-1 1.944,24Rituximab Mabthera® Quimérico CD 20 Unión al receptor CD 20 de linfocitos B 2.899,15

a Anticuerpo recombinante quimérico humano-ratón, que se une al TNF soluble y unido al receptor.b Dímero compuesto de la porción extracelular de 2 receptores de TNF� y la porción Fc de la IgG1 humana.c Anticuerpo monoclonal recombinante, formado por varias secuencid Precio estimado para 8 semanas de tratamiento a las dosis habitual

Aunque es muy poco frecuente los inhibidores del TNF pue-den inducir un LES.

El etanercept, un inhibidor del TNF�, ha demostrado sueficacia en modelos experimentales de laberintitis autoin-mune en el cobaya, equiparando su eficacia a la de loscorticoides32,33.

Desde entonces se han desarrollado otros inhibidores delTNF, así como otros agentes biológicos. En la tabla 4 semuestran junto con su mecanismo de acción. En la fig. 1 semuestra la cascada inflamatoria que conduce a la lesión deloído interno senalando dónde actúan los distintos agentesbiológicos estudiados.

El porcentaje de mejoría y estabilización de la audiciónalcanzado en muchos de los estudios analizados parece apo-yar el papel de los inhibidores del TNF en la estabilización dela audición cuando el tratamiento con corticoides fracasa oes inadecuado. Cabe destacar la mejoría que se obtiene enotros síntomas acompanantes como el vértigo, que dependemás de la estabilización de la función vestibular.

El estudio de Cohen et al.14, un estudio controlado yaleatorizado, presenta unos resultados más pobres abriendomuchos interrogantes. Matteson et al.13 mantiene el

Autoantígenos

Lesión del oídointerno

Linfocito B Célula T (CD4RA, CD4RO)

LinfocinasAutoanticuerpos

Células NK, ADCCInmunocomplejos Linfocitos Th1 Linfocitos Th2

IL12

3

2

IL13

Monocinas

MonocitosMacrófagos

IL1 IL4

IL2

1

IF γ IL4 IL10 IL13TNF

Figura 1 Mecanismo autoinmune sugerido en la EIOI. Se indi-can con un número dentro de un círculo los lugares de acciónde los agentes biológicos estudiados: 1: etanercept, infliximaby adalimumab actúan bloqueando la acción del TNF; 2: el ritu-ximab provoca la depleción de los lifocitos B al unirse a sureceptor CD 20; 3: la anakinra es un antagonista de la IL 1.ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; NK:célula natural killer; TNF: factor de necrosis tumoral.

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as peptídicas humanas.es.

ratamiento durante 24 semanas y Rahman et al.12 durante a 12 meses. Sin embargo, en el estudio de Cohen et al.14

olo se emplea etanercept durante 8 semanas y se ana-iza la respuesta buscando significación estadística solo alnal de la octava semana de tratamiento. Se apoyan en elecho de que los pacientes con artritis reumatoide obtienenna respuesta establecida al cabo de 8 a 12 semanas de tra-amiento. No obstante, se acepta la posibilidad de una tasaayor de respuesta de haber prolongado el tratamiento.Van Wijk et al.16 sugieren que la falta de respuesta en los

acientes del estudio de Cohen et al.14 se debe a que estosresentaban enfermedad quiescente, mientras que en sustudio todos los pacientes habían mostrado una respuestaeciente a los corticoides. Además, este estudio abre lauerta al tratamiento intratimpánico con agentes biológicosomo el infliximab.

En el estudio de Liu et al.15 no se observa ninguna res-uesta, sin embargo todos los pacientes eran ya refractariosl tratamiento con corticoides, metotrexate o ciclofosfa-ida antes de iniciar el ensayo con infliximab.El rituximab es un anticuerpo quimérico monoclonal que

e une al receptor CD20 de los linfocitos B disminuyendo suúmero (fig. 1).

Los pocos estudios en los que se ha ensayado el rituximabfrecen unos resultados muy esperanzadores, con una tasalta de respuesta. Sin embargo, son necesarios más estudiosara poder obtener conclusiones fiables.

La anakinra es un antagonista de los receptores de IL1.l síndrome CINCA (crónico, infantil, neurológico, cutáneo

articular) y el síndrome de Muckle-Wells (urticaria, hipoa-usia neurosensorial progresiva y amiloidosis sistémica AA)orman parte de un grupo de síndromes febriles autoinfla-atorios causados por mutaciones en el gen CIAS/NALP3 del

romosoma 1q4434. Estas mutaciones parecen interrumpiros mecanismos de apoptosis y conducir a una sobreexpre-ión de IL-1 con devastadores efectos proinflamatorios. Eliagnóstico es puramente clínico aunque hoy día es posi-le hacer un diagnóstico genético. Anakinra representa unovedoso y prometedor tratamiento en estos pacientes con-rolando y revirtiendo la sintomatología, si bien el papelue pueda tener en el tratamiento de la hipoacusia neu-osensorial debe ser aún dilucidado. No es posible extraeronclusiones de los artículos analizados, dado el escaso

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úmero de pacientes y los resultados contradictorios. En elstudio de Gerard et al.22, el paciente presentaba una hipoa-usia neurosensorial profunda establecida, lo que podríaxplicar la ausencia de respuesta al tratamiento.

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Estos resultados, aunque deben ser analizados con cau-ela, pueden ser relevantes para la puesta en marcha destudios prospectivos.

onclusión

as terapias biológicas pueden tener un papel en el trata-iento de los pacientes con EIOI, al menos en aquellos que

abiendo presentado una respuesta favorable a los corti-oides, no pueden continuar utilizándolos por sus efectosdversos o bien porque no se consigue su estabilización. Sinmbargo, existen aún muchos interrogantes.

Por un lado se debe ahondar más en el conocimiento dea fisiopatología, también se debe mejorar el diagnóstico y,or otro lado, la naturaleza fluctuante de la propia enferme-ad nos obliga a disenar estudios más rigurosos, controlados,leatorizados para poder diferenciar entre la respuesta alratamiento y la evolución natural de la enfermedad.

Sin duda, todos estos avances conducirán al desarrolloe nuevas y más eficaces terapias y, a un mejor abordaje yontrol de estos pacientes.

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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