T.C.

İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ

İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı

Çocukluk Çağı Yüksek Riskli Akut Lösemi

Vakalarının Retrospektif Değerlendirilmesi

Uzmanlık Tezi

Tezi hazırlayan Dr. Samet Özer

Tez danışmanı Prof. Dr. Leyla Ağaoğlu

İSTANBUL–2011

I

İÇİNDEKİLER

İÇİNDEKİLER………………………………………….............................I

ÖNSÖZ………………………………………………………………………II

ÖZET…………………………………………………………………………1

1. GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………………..2

2. GENEL BİLGİLER …………………………………............................5

2.1 Tanım ………………………………………..............................5

2.2 Tarihçe……………………………………………………………5

2.3 Epidemiyoloji…………………………………………………….5

2.4 Sınıflandırma……………………………………………………6

2.5 Etiyoloji …………………………………………………………12

2.5.1 Radyasyon ……………………………..........................12

2.5.2 Kimyasal ajanlar ve ilaçlar…………………………….13

2.5.3 Genetik faktörler………………………………………...14

2.6 Predispozan hastalıklar ……………………………………….16

2.7 Prognostik Faktörler…………………………………………..16

2.8 Klinik bulgular …………………………………………………18

2.9 Ayırıcı tanı …………………………………………………….19

2.10 Tedavi………………………………………………………….20

2.11 Relaps…………………………………………………………..26

3. HASTALAR VE YÖNTEM……………………………………………27

4. BULGULAR…………………………………………………………….29

5. TARTIŞMA……………………………………………………………..51

6. SONUÇ……………………………………………………….................57

7. KAYNAKLAR………………………………………………................58

II

ÖNSÖZ

Bizlere asistanlığın her aşamasında teorik ve pratik bilgileri ile deneyimlerini aktararak

eğitimimizde değerli katkıları bulunan başta ABD başkanımız Prof. Dr. Ömer

Devecioğlu‟na, tez yürütücüsü Prof. Dr. Leyla Ağaoğlu‟na, tez çalışmalarım boyunca her

türlü desteği sağlayan Dr. Arzu Akçay‟a, kliniğimiz tüm öğretim üyelerine, uzman doktor

meslektaşlarıma, asistanlık dönemimin her anını birlikte paylaştığım tüm asistan

arkadaşlarım, hemşire, laborant ve tüm hastane personeline ve desteklerini her zaman

yanımda hissettiğim aileme,

TEŞEKKÜR EDERİM ……….

1

ÖZET

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen kanser türüdür. ALL

tedavisinde pek çok farklı protokoller uygulanmıştır. Yıllar içinde bu protokoller farklılılaşarak

ve değişiklikler göstererek sağkalım oranları giderek artmıştır. Ülkemizde de pek çok merkezde

farklı ALL tedavi protokolleri kullanılmaktadır. Bizim kliniğimizde de Mart-1999/Mayıs-2008

yılları arasında Childrens Oncology Group (COG) protokolüne göre yüksek riskli ALL

hastalarına bu protokole uygun şekilde, mayıs-2008/aralık-2010 tarihleri arasında da Berlin-

Frankfurt-Münster (BFM) grubunun BFM 2000 protokolüne uygun şekilde tedavi uygulanmıştır.

Bizim çalışma grubumuzu da Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokolüne göre

yüksek risk grubunda yer alarak tedavi gören ve mayıs-2008/aralık-2010 arasında BFM grubuna

göre orta risk veya yüksek riskli grupta yer alıp, COG kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise

yüksek risk grubunda yer alan hastalar oluşturmaktadır.

Çalışmamızda COG protokolüne göre ve BFM grubu protokolüne göre tedavi alan benzer

risk grubundaki hastaların sağkalım oranı ve sağkalım oranı üzerine etki eden diğer prognostik

faktörlerle birlikte değerlendirilerek karşılaştırılması amaçlanmıştır.

ALL‟li hastaların tedavi başarılarının değerlendirmesinde kullanılan en önemli kriter

hastaların sağkalım oranlarıdır. Bu çalışmada hasta dosyalarından elde edilen veriler istatistiksel

olarak analiz edilmiştir. COG protokolüne göre Augmented BFM (A-BFM) tedavisi alan

hastaların event free survival (EFS) değeri %89.4 iken, BFM 2000 tedavisi uygulanan hastaların

EFS değeri %71.7 bulunmuştur. Bu değerlere göre BFM 2000 tedavisi alan hastalarda relaps

sıklığı anlamlı olarak artmıştır ve EFS değerleri düşük bulunmuştur. Ancak özellikle BFM

grubunda hasta sayısının az olduğu da dikkate alınmalıdır. Bu iki tedavi protokolü uygulanan

hastaların idame tedavisine kadar olan hastanede yatış süreleri karşılaştırılmış ve BFM 2000

protokolü uygulanan hastaların ortalama hastanede yatış sürelerinin daha uzun olduğu

görülmüştür.

Sonuç olarak COG protokolüne göre yüksek riskli olan hastalar için A-BFM tedavisi,

BFM 2000 protokolüne göre daha iyi bir tedavi seçeneğidir.

2

1.GİRİŞ VE AMAÇ

Akut lösemi, kemik iliğinin lenfopoetik veya hemopoetik kök hücrelerinden

kaynaklanan malign bir hastalıktır. Bu olgun olmayan ve kontrolsüz çoğalan hücrelerin

oluşturduğu lösemik hücre kitlesi kemik iliğini istila ederek normal hemopoezi engeller ve

anemi, trombositopeni, granülositopeni meydana gelebilir. Buna bağlı olarak da halsizlik ve

çabuk yorulma, kanama, enfeksiyonlara eğilim gibi çeşitli problemler çıkabilir (1).

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen malignitedir. Avrupa

ve Amerika‟da 1-15 yaş grubunda kazalardan sonra en sık 2. ölüm nedeni olarak karşımıza

çıkarken ülkemizde 1-14 yaş grubunda ölüm nedenleri arasında enfeksiyon, kalp hastalıkları ve

kazalardan sonra 4. sırada yer almaktadır (2). Çocukluk çağında lösemiler tüm kanserlerin %30-

35 ini oluşturur. Ülkemizde kanser kayıtlarında lösemi sıklığı % 31,3 olarak belirtilmiştir. ALL‟

nin en sık görüldüğü dönem 2-5 yaştır. Ülkemizde erkek/kız oranı 1.2‟dir. ALL sıklığı gelişmiş

ülkelerde endüstrileşmeye geçiş dönemlerinde artış göstermiştir ve çevresel etkenlerin lösemi

gelişimine katkısını düşündürmüştür (3,4).

Akut lösemilerin etiyolojisi bilinmemektedir. ALL olgularının ancak % 1‟den azında

bilinen bir neden saptanmaktadır. Genetik faktörlerin rolü, ailevi olguların varlığı, ikizlerde

sıklığın yüksek olması, ALL‟nin bazı yapısal karyotipik değişiklikler göstermesi, genetik

instabilite veya genetik hastalıklar ile ilişkisinden anlaşılmaktadır. Özellikle ikizlerde aynı

immünolojik antijenleri veya aynı füzyon genini gösteren blastların bulunması lösemilerin

intrauterin başlangıcına işaret etmiştir. Lösemi gelişimine etki eden çevresel faktörler arasında

radyasyon, kimyasal maddeler ve ilaçlar önemli bir yer tutar (3,4).

Son yıllarda özellikle immünolojik ve genetik yöntemlerdeki gelişmeler tanı ve

sınıflamadaki yaklaşımları önemli ölçüde değiştirmiş ve blastik hücrenin her zaman lenfoid

gelişimin belli aşaması ile paralellik göstermeyebileceği, hatta birden fazla hücre dizisinin

özelliklerini taşıyabileceği anlaşılmıştır. Lösemi tanısı kanda veya kemik iliğinde, bazen de

ekstramedüller dokulardaki anormal infiltratın fenotip ve olgunlaşma derecesinin tespitine

dayanır. İmmatür yani blastik hücrelerin varlığı ve lenfositik veya miyelositik hücre dizisine ait

olarak tanımlanması ile lösemi tanısı konur. Blastların morfolojik özellikleri gevşek kromatin, az

3

veya çok belirgin nükleol ve sınırlı miktarda sitoplazmik granüller veya diğer farklılaşma

bulgularının varlığıdır (3,4).

Akut lenfoblastik lösemide klinik bulgular kemik iliğinin ve ekstramedüller organların

infiltrasyonuna bağlıdır. Lenfoblast infiltrasyonu sonucu ortaya çıkan kemik iliği yetersizliği

anemi, kanama ve enfeksiyonlara neden olur. Organ infiltrasyonları ise büyüme ve fonksiyon

bozukluğu olarak karşımıza çıkar. Hastalığın başlangıç bulguları hastadan hastaya değişmekle

birlikte olguların üçte ikisinde belirti ve bulguların süresi 4 haftadan kısa iken, bazen de aylar

süren sinsi bir gidiş görülebilir (4).

Lösemilerde pek çok prognostik faktör tanımlanmıştır. Bunlar tedavi protokollerine göre

değişiklik gösterse de bazıları önemini hiç yitirmemiştir. Bunlar yaş, başlangıçtaki lökosit sayısı

ve tedaviye yanıttır. Tanı ve tedavideki ilerlemelerle, bazı klinik ve laboratuar bulguların

prognoza etkili olduğu görülmüş ve riske göre tedavi gündeme gelmiştir. Risk gruplarının ve

buna bağlı olarak tedavinin belirlenmesinde geliş yaş ve lökosit sayısı yanı sıra tedavi yanıtı,

santral sinir sistemi tutulumu, ekstranodal kitle gibi klinik, sitogenez ve immünfenotip gibi

biyolojik özellikler kullanılmıştır (5,6). Tedavi ve tedaviye yanıt giderek risk faktörleri arasında

öne çıkmıştır. Çeşitli moleküler ve sitogenetik özellikler artık hem risk gruplamasında hem de

sınıflamalarda önem kazanmıştır. Akut lösemilerin ayırıcı tanısı ve özelliklerinin belirlenmesi

sadece bu hastalıkların sınıflandırılması için değil, aynı zamanda risk gruplaması ve tedavi

kararları için de çok önemlidir.

Dünyanın pek çok ülkesinde ALL‟li çocukların tedavisi için iki büyük grubun tedavi

protokolleri kullanılır. Bu iki büyük gruptan birisi Kuzey Amerika kıtasındaki hemen hemen tüm

merkezlerin katıldığı “Childrens Oncology Group (COG)” diğeri de Almanya‟nın Berlin,

Frankfurt ve Münster (BFM) şehirlerindeki merkezlerin birlikte başlattıkları ve bugün birçok

ülkenin katıldığı “BFM Grubu” dur. Her iki grupta da tedavinin yönetimini prognostik faktörler

belirler. ALL‟de pek çok prognostik faktör tanımlanmıştır. Ancak protokollerde genel olarak

değişmeyen prognostik faktörler yaş, lökosit sayısı ve tedavi yanıtıdır (4).

Bilim dalımızın hastaları Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokollerine

uygun şekilde, mayıs-2008/aralık-2010 tarihleri arasında da BFM grubunun BFM 2000

protokolü uygulanarak tedavi edilmiştir. Bizim çalışmamızda COG kriterlerine göre yüksek risk

grubunda yer alarak Augmented BFM (A-BFM) ve BFM 2000 protokolü kriterlerine göre orta

4

risk veya yüksek risk grubunda yer alıp COG kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise yüksek

risk grubunda yer alan 70 hasta incelenmiştir. Buna göre hastalarımızın 53 tanesi A-BFM

protokolü, 17 tanesi BFM 2000 protokolü ile tedavi almışlardır.

Bu iki protokolde en önemli prognostik faktörler; COG protokolüne göre 1<Yaş <10 ve

WBC ≥50,000/mm3 olması, Yaş ≥10 ve herhangi bir WBC değeri bulunmasıdır.

BFM 2000 protokolüne göre orta risk ve yüksek risk kriterleri şunlardır: orta risk grubu için 8.

günde periferde blast sayısı < 1000/mm3, 33. günde tam remisyon, t(9;22) ve bcr/abl (-) olması

ve yüksek risk grubu (HR) için tedavinin 8. gününde periferde blast sayısı ≥ 1000/mm3, t(9;22)

ve/veya bcr/abl (+), t(4;11) (+), 33.gün M2/M3 kemik iliği (M2:blast oranı %5-25, M3:blast

oranı > %25) olmasıdır. Her iki grupta da tedaviye erken yanıt büyük prognostik önem

taşımaktadır (3,4).

Çalışmamıza alınan 70 vakanın geriye dönük yaş, cinsiyet, kemik patolojisi,

hepatomegali, splenomegali, lenfadenopati, kanama varlığı, hemoglobin değeri, trombosit sayısı,

beyaz küre sayısı, French-American-British (FAB) sınıflaması, immünfenotip, 8.gün,14.gün ve

33.gün tedavi yanıtları, translokasyon varlığı, MSS, mediasten ve testis tutulumunun varlığı,

kullanılan tedavi protokolü, risk grubu, relaps varlığı, relaps zamanı, takip süresi ve idame

tedavisine geçinceye kadar hastanede yatış süreleri gibi özelliklerin incelenmesiyle elde edilen

bulguların iki farklı tedavi protokolü alan gruplarda birbiriyle karşılaştırılması amaçlanmıştır.

5

2. GENEL BİLGİLER

2.1 TANIM

Normal kemik iliğinde eritroid, miyeloid ve megakaryositer serilerin ana, ara ve olgun

hücreleri, periferik kanda da yine bu serilerin olgun şekilleri bulunur. Akut lösemi de ise normal

kemik iliği hücrelerinin yerinin blast adı verilen farklılaşmamış ana hücreler almıştır. Normal

lenfoid ve miyeloid ana hücrelerin hematopoezin spesifik bir evresinde durması ve klonal

ekspansiyonu sonucu oluşan malign bir hastalıktır. Bu lösemik klon hücreleri hem kemik iliğini

normal ilik hücre popülasyonunu suprese ederek ve yerini alarak hem de ekstramedüller

bölgelerde hematojen yayılarak akut lösemilere özgü ağır klinik tabloyu oluşturur (1,3,7).

2.2 TARİHÇE

İlk kez Wirchow tarafından ileri evrede kronik lösemili aşırı lökositozu olan bir hastada

tanımlamıştır ve bu yeni hastalığı tanımlamada “leukemia” (beyaz kan) terimini kullanmıştır.

Lösemiyi 1870‟de Ernst Neumann kemik iliğinin kan hücrelerinin yapımında önemli bir yeri

olduğunu söylemiştir ve löseminin kemik iliğindeki değişikliklerden kaynaklandığını

göstermiştir ve miyelojen, dalağı tutan lenfatik lösemi olarak sınıflamıştır (1).

2.3 EPİDEMİYOLOJİ

Lösemi Amerika Birleşik Devletleri‟nde (A.B.D) çocukluk çağında en yaygın tanı alan

malignitedir. Batı ülkelerinde çocuklarda lösemi görülme sıklığı yılda ortalama 3.45:100.000

olarak bildirilmektedir. Kalıtsal ve çevresel etkenler nedeni ile en az Afrika bölgesinde

görülmektedir. Ülkemizde kanser istatistikleri henüz yeterince sağlıklı olmamakla birlikte, ALL

6

sıklık açısında yine birinci sırada yer almakta ve çeşitli merkezlerde tedavi gören hastaların en az

% 27‟sini oluşturmaktadır. Akut lösemi olgularının %75‟i akut lenfoblastik lösemi, %20‟si akut

miyeloblastik lösemi olarak da isimlendirilen lenfoblastik dışı veya akut nonlenfoblastik

lösemiden oluşur. En fazla 3-4 yaşlarında, erkek çocuklarda ve beyaz ırkta görülür. Görülme

sıkılığı giderek azalarak 3. dekatta tekrar yükselmektedir (8,9). Erkeklerde benzer yaş grubu

kızlarla karşılaştırıldığında 1,1-1,4 kat daha sık görülmektedir. Cinsiyet prognoz açısından

önemli bir gösterge olup kızlardaki yaşam oranı daha yüksektir. Çocukluk çağı ALL‟lerinde

gerek yeni antineoplastik ilaçların devreye girmesi, gerekse bakım imkanlarının artması ile

iyileşme ve kür oranları %80‟lere çıkmıştır (9).

2.4 SINIFLANDIRMA

Çocuklarda lösemilerin %97‟sini akut lösemiler oluşturur . Çocukluk çağı lösemileri

akut, kronik ve konjenital olarak sınıflandırılır. Çoğalan hücreler morfolojik, immünolojik ve

sitogenetik özelliklerine göre ayrılır. Akut lösemide olgunlaşmamış hematopoetik ve lenfoid

öncü hücrelerin hakim olduğu görülür. Konjenital lösemi hayatın ilk dört haftası içinde ortaya

çıkan hastalığı tanımlamaktadır. Günümüze kadar lösemiler pek çok isim altında

sınıflandırılmıştır. En son Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) yapmış olduğu sınıflamanın temeli

morfolojik, sitokimyasal, klinik, immünfenotip ve genetik özelliklere dayanmaktadır.

WHO‟ nun 2008‟de yapmış olduğu bu sınıflama tablo 1‟ de gösterilmiştir.

7

Tablo1. WHO 2008 sınıflamasına göre akut lösemiler

Akut miyeloid lösemi ve ilgili neoplaziler

Hücre dizisi belirsiz akut lösemiler

Akut indifferansiye lösemi

Mikst fenotip akut lösemi, t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 ile birlikte

Mikst fenotip akut lösemi, t(v;11q23); MLL yeniden düzenlenmesi ile birlikte

Mikst fenotip akut lösemi, B-miyeloid, ayrıca tanımlanmamış

Mikst fenotip akut lösemi, T-miyeloid, ayrıca tanımlanmamış

Geçici entiti: doğal öldürücü (NK) hücre lenfoblastik lösemi/lenfoma

B lenfoblastik lösemi/lenfoma

B lenfoblastik lösemi/lenfoma, ayrıca tanımlanmamış

B lenfoblastik lösemi/lenfoma, tekrarlayan genetik anomalilerle birlikte

t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 ile birlikte

t(v;11q23); MLL yeniden düzenlenmesi ile birlikte

t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) ile birlikte

hiperdiploidi ile birlikte

hipodiploidi ile birlikte

t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH ile birlikte

t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 ile birlikte

T lenfoblastik lösemi/lenfoma

Akut lösemilerde hücrelerin boyut, çekirdek şekli, kromatin ağı, çekirdekçik, çekirdek zarı,

çekirdek/sitoplazma oranı, sitoplazma rengi, granüller, auer cisimcikleri, histokimyasal

boyalar, miyeloperoksidaz, esterazların varlığı gibi özellikleri birbirinden farklılıklar

göstermektedir. ALL ve ANLL‟ de görülen hücrelerin bu farklı özellikleri tablo 2‟ de

gösterilmiştir.

8

Tablo2. Akut lenfoblastik löseminin (ALL) ve akut lenfoblastik dışı (ANLL) löseminin

morfolojik özellikleri

Özellikler ALL ANLL

Boyut 10-20 μm 14-20 μm

Çekirdek şekli yuvarlak ve oval yuvarlak ve oval

Kromatin ağı düzgün, homojen gevşek, köpüksü

Çekirdekçik 0-2 adet belirsiz 2-5 adet belirgin

Çekirdek zarı düzenli ve yuvarlak düzensiz

Çekirdek/sitoplazma yüksek düşük

Sitoplazma rengi mavi mavi-gri

Genişliği dar çok geniş

Granüller yok var

Auer cisimcikleri yok var-yok

Histokimyasal boyalar

PAS pozitif negatif

Sudan siyahı negatif pozitif

Miyeloperoksidaz negatif pozitif

Esterazlar

Alfa naftil asetat negatif pozitif

Naftol ASD kloroasetat negatif pozitif

Akut Lenfoblastik Lösemide (ALL) Sınıflandırma

1976 yılında 200 ALL olgusunun periferik yayma ve kemik iliği aspirasyon preparatlarının

Fransız, Amerikan ve İngiliz hematologlardan oluşan bir grup tarafından morfolojik olarak

incelenmesiyle, lenfoblastlar üç gruba ayrılmıştır (1,10,11). FAB grubu 1985‟de sınıflamalarını

9

tekrar gözden geçirerek yeni düzenlemeler yapmıştır. Getirilen kalitatif ve kantitatif ayırıcı tanı

kriterleri sonuncunda gözlemciler arasındaki uyum %63‟ten %84‟ e çıkarılmıştır (13).

FAB L1: hücreler homojen ve küçük olup, sitoplazmaları hafif bazofilik ve dardır. Çekirdek

sınırları düzenlidir ve çekirdekçik yoktur ya da çok küçük ve belirsizdir.

FAB L2: hücreler heterojen ve daha büyük olup, sitoplazmaları daha geniştir. Değişken

derecelerde bazofilik boyanır. Çekirdek sınırları düzensizdir ve çekirdekçik belirgin olup, bir

veya daha fazla sayıdadır.

FAB L3: Hücreler homojen ve büyük olup, sitoplazmaları koyu bazofilik ve geniştir.

Sitoplazmada belirgin vaküolizasyon vardır. Çekirdek yuvarlak, sınırları düzenlidir. Çekirdekçik

büyük ve belirgin olup, veziküller içerir. Bu hücrelerde mitoz sıktır. L3 Burkitt lenfomasının

lösemik şekli olarak kabul edilmektedir.

Tablo 2. Akut Lenfoblastik Lösemilerde FAB sınıflaması.

Sitoloji L1 L2 L3

Hücre boyutu Küçük Büyük, heterojen Büyük homojen

Nükleer kromatin Homojen Değişken, heterojen Noktalı ve homojen

Nükleus şekli Düz konturlu, İrregüler sıklıkla Düzgün konturlu,

bazen çentikli çentikli oval-yuvarlak

Nükleolus Görülmez veya >1,sıklıkla belirgin >1,Belirgin, veziküler

silik, küçük

Sitoplazma Dar Değişken, sıklıkla büyük Orta derecede büyük

Sitoplazmik bazofil Hafif veya orta, Değişken, bazen koyu Çok koyu

nadiren belirgin

Sitoplazmik vakuol Değişken Değişken Sıklıkla belirgin

Çocukluk çağı ALL olgularının yaklaşık %85-86‟sı L1, %13-14‟ü L2, %1‟i L3 lenfoblastlardan

oluşmaktadır. Geniş seri çalışmaları ALL‟de FAB morfolojisinin remisyon indüksiyonu,

hastalıksız sağkalım ile toplam sağkalım süresi açısından oldukça belirgin bir prognostik faktör

olduğunu göstermiştir (11,12,13,14). L1 lenfoblastlar daha yüksek bir remisyon indüksiyon

10

oranı, uzamış remisyon ve sağkalım oranı gösterirler. L2 morfolojisindekiler diğer prognostik

faktörlerden bağımsız olarak daha yüksek relaps oranı ile kötü prognoz gösterirler. L3

varyasyonu gösteren ALL„li olguların %90‟ından fazlasında lösemik lenfoblastlar „‟terminal

deoksinükleotidil transferaz‟‟(TdT) adı verilen bir nükleer enzim içerirler ve en kötü prognoza

sahiptir. ANLL tipinde TdT pozitifliği çok seyrek bulunur (1,16). ALL hücrelerinin fenotipini

belirlemeye yönelik ilk çalışmalarda iki belirleyici saptanmış ve bunlar 1970‟lerin başlarında bu

konuda kullanılan yegane belirleyiciler olarak kalmıştır. Bunlardan biri T hücrelerinin

yüzeyindeki koyun eritrosit reseptörleri (E+), diğeri B hücrelerinde bulunan yüzey

immünglobulinleridir (Ig) (1,9,16). 1980‟lerin başına kadar geçen süre içerisinde „‟common

leukemia-associated antigen‟‟ (CALLA)‟nın gösterilmesi ve intrasitoplazmik zincirlerin μ (clg)

zincirlerinin tanımlanmasıyla birlikte non-T, non-B ALL üç ana alt gruba ayrılmıştır; %80

common ALL (c ALL) (clg -, CALLA +), kalanı pre-B ALL (clg+, CALLA +) ve null hücreli

ALL (clg -, CALLA -). 1982 yılından bu yana mononükleer terminoloji ve özgüllükleri üzerinde

fikir birliği sağlamak amacıyla dört uluslararası çalışma gerçekleştirilmiştir. Bunlardan dördüncü

çalışmada (Viyana-Avusturya 1989) 35 yeni farklılaşma demeti (Cluster of Differentiation) grup

ve alt grubu eklenmiş, böylece 89 CD grubu ve alt grubu belirlenmiştir. Ayrıca yapılan genetik

araştırmalarda T ve B lenfositlerin normal gelişim aşamaları ve malign karşılıklarında özgün gen

yeni dizilimlerinin gösterilmesi, non-T, non-B ALL‟lerin birçoğunun B hücre dizisine ait

olduğunu göstermiştir (17,18).

İmmünolojik sınıflandırmaya göre ALL dört tipe ayrılır:

Erken Pre B hücreli ALL (Pro-B ALL): lenfoblastlar CD 10 (CALLA) adı verilen membran

antijenini taşırlar. Membran ve intrasitoplazmik immünglobulin ile T hücre antijenleri yoktur.

TdT pozitiftir. Çocukluk dönemi ALL‟lerinin yaklaşık 2/3 „ünü oluşturur. Bütün yaş gruplarında

en uzun sağkalım süresine sahiptir.

Pre-B hücreli ALL: blastik hücreler intrasitoplazmik immünglobulin taşırlar. TdT pozitiftirler

ve çocukluk çağı ALL‟lerinin %20‟sini oluştururlar. Kemik iliği ve merkezi sinir sisteminde

(MSS) nüks oranı erken pre B hücreli ALL„ye göre daha fazla ve sağkalım süresi daha kısadır.

B hücreli ALL: blastik hücrelerin işareti membran yüzey immünglobulinidir. TdT negatiftir ve

blastlar FAB L3‟ün morfolojik özelliklerini gösterir. İmmünolojik olarak sİg, CD19, CD20,

11

CD22, HLA-DR pozitifliği vardır. Burkitt lenfomasına özgü kromozom anomalileri

taşıyabilirler. Çocukluk ver erişkin ALL‟lerinin %1-2 sini oluşturur. MSS tutulum insidansı daha

yüksek, tedaviye yanıt kötü ve sağkalım süresi kısadır.

T hücreli ALL: lenfoblastlar T hücresine özgü yüzey antijenleri ve koyun eritrositleri için

reseptör taşırlar. CD 10 (CALLA) genellikle negatiftir. TdT pozitiftir. Çoğunlukla PAS

negatiftir. Asit fozfataz boyasıyla pozitif reaksiyon verirler. Çocukluk ve erişkin ALL‟lerinin

%10-15‟ini oluşturur. 1 yaşın altında ve 50 yaşın üstünde seyrek görülür. Çoğunlukla erkeklerde

ve yüksek lökosit sayısı ile birliktedir. Hastaların %50-60‟ında mediastinal kitle vardır ve MSS

tutulumu diğer ALL tiplerinden daha yüksektir. Geleneksel tedaviyle remisyon süresi kısadır

(1,10,13,16).

Lenfoblastlar üzerinde miyeloid antijenlerin varlığı 10 yılı aşkın bir süredir

tanımlanmaktadır ve miyeloid antijen taşıyan ALL‟nin kötü prognoza sahip olduğuna

inanılmaktadır (1,10). Buna karşılık çağdaş risk yönelimli tedaviye iyi yanıt verdiğine dair

kanıtlar da vardır (19,20). ALL‟li çocukların yaklaşık %90‟ında anormal karyotipler

bildirilmiştir. Kromozomların hem sayısında hem yapısında anormallikler saptanmıştır.

Hastaların ortalama % 67‟sinde diploid ya da psödodiploid karyotipler, kalan %33‟ünde ise

hiperdiploid karyotipler bulunur. Translokasyonlu (psödodiploidi) ve hipoploidi çocuklar,

translokasyonu olmayan ya da hiperploidi çocuklara kıyasla belirgin olarak daha kısa hastalıksız

sağkalım gösterirler ve toplam sağkalım süreleri de daha kısadır (21,22). Translokasyonlar en sık

izlenen yapısal anomaliler olup, vakaların %40 ila 57‟sinde görülürler. Bazı translokasyonlar

spesifik immünfenotiplerle birliktedir ve bunların en sık görülenleri; (8:14) B hücreli ALL ile,

t(1:19) Pre-B hücreli ALL ile, t(11:14) T hücreli ALL ile gözlenir (22,23). İki ayrı psödodiploid

translokasyon gurubu lösemilerde önem arzeder. Bunlardan biri t (11:14) olup 12 aydan daha

küçük süt çocuklarında görülür. En kötü klinik gidişe sahip olup standart ALL tedavisine yanıt

kötüdür. Bu hastalar yüksek doz methotrexate (YD-MTX) içeren daha yoğun protokoller verilir.

İkincisi Philadelphia (Ph) kromozomu olup t(9;22), ALL‟li çocukların %3-5‟inde bulunur.

Buradaki Ph kromozomu kronik miyeloid lösemi (KML)‟dekinden farklıdır (24). Ph kromozom

pozitifliği kötü prognostik faktör olarak kabul edilmiştir (20,21). Remisyon sırasında kromozom

çalışmaları genellikle normaldir. Anaploidi varlığı relaps göstergesidir. Yine DNA indeksi

12

prognostik faktörler arasında yer almaktadır. Tüm bunlar göstermektedir ki ileriki yıllarda

yapılacak sınıflama sisteminin temelini genetik özellikler belirleyecektir.

Serisi belirsiz akut lösemi

Bifenotipik Akut Lösemi: Miyeloid ve lenfoid hücre morfolojisi gösteren iki hücre

popülasyonunun varlığında söz konusu olan tanıdır. Ancak çoğu zaman morfolojinin net

olabilmesi mümkün değildir. Bu nedenle bifenotipik akut lösemi tanısı için miyeloid ve lenfoid

hücre yüzey antijenleri yol göstericidir. T/miyeloid tipinde spesifik genotip söz konusu değilken,

B/miyeloid tipinde sıklıkla t(9;22)(q34;q11) (Ph kromozomu) ve 11q23 kromozomal anomalisi

belirlenebilmektedir. Lenfoid popülasyon L1 ve L2 morfolojisinde olabilir.

Farklılaşmamış Akut Lösemi: Blastik hücreler sıklıkla M2 morfolojisi gösterirler, ancak

herhangi bir seriye ait farklılaşma bulguları göstermezler (25,26).

2.5 ETİYOLOJİ

Lösemi etiyolojisi iyi bilinmemektedir ve multifaktöriyel olduğu, hasta ile içinde

bulunduğu çevresel etmenler arasındaki karşılıklı etkileşim sonucunda ortaya çıktığı

düşünülmektedir. Prenatal dönemde iyonize radyasyonla karşılaşma ve bazı genetik sendromlar

sayılmazsa çocukluk çağı ALL‟lerinin nedeni ve risk faktörleri konusunda çok az veri vardır.

Lösemilerin sadece %1‟inde bir neden saptanabilmektedir. Ancak iyonize radyasyon,

kimyasallar ve ilaçlar ve genetik faktörler lösemi patogenezinde önemli bir role sahiptir (3,7).

2.5.1 RADYASYON

Çocuklar düşük doz radyasyondan zarar görürler. Büyümek tüm organ sistemlerinde hızlı

bir bölünme demektir. Hücre bölünmesi radyasyon hasarı için riskli dönemdir. Çocuklarda

mutant hücreleri tanımlama ve yok etmeye dayalı onarım mekanizması yeterince etkili değildir

(27). Doğum öncesinde düşük dozlu röntgen incelemesi yapılan hamilelerin bebeklerinde risk

1,5-2 kat artmıştır. Bu hafif artış bu çocuklarda lösemi gelişme riskinin sadece ışının doğrudan

13

etkisine değil, anneyle ilgili başka olası etmenleri de düşündürtmüştür. Radyoaktif ortamlarda

çalışan erkeklerin çocuklarında lösemi geliştiği de bildirilmiştir. ALL‟nin en sık görülen

tiplerinde ilk genetik bozukluk intrauterin dönemde başlar. ALL tanısı alan hastalara ait

yenidoğan dönemlerinde alınan Gutrie kağıtlarında ya TEL/AML gen füzyonu veya

hiperdiploidi görülmesi buna örnektir. Bu bulgular iyonize edici ışınların lösemi gelişmesinde

önemli rolü olduğunu göstermektedir (28).

Risk artışı ilk 5-7 yıl içinde en belirgin olup 20 yıl sonrasına kadar beklenilenin üzerinde lösemi

vakası bildirilmiştir (1,29,30). Risk artışının maruz kalınan toplam radyasyon dozu ile orantılı

olduğu saptanmıştır. Radyasyona maruz kalma AML ve KML sıklığını artırırken KLL riskinde

bir artış saptanmamıştır (16,31).

2.5.2 KİMYASALA AJANLAR VE İLAÇLAR

En çok suçlanan ve en iyi incelenen ajan benzen ve türevleridir. Daha çok ANLL riskini

artırdığı bilinen ve lösemi ile ilişkisi kesin olarak gösterilmiş bir etkendir (1,10,16,31). Bu

kişilerde önce KI aplazisi olmakta daha sonra bir kısmında miyelodisplazi, eritrolösemi ve

ANLL‟nin diğer tipleri gelişmektedir. Kırk yılı aşkın bir süre 10 pmm üzerinde benzene maruz

kalındığında lösemi riskinin normal popülasyondan 154.5 kat daha fazla arttığı gösterilmiştir

(32). Lösemiye neden olduğu iddia edilen benzenin etkin metabolitleri fenol, hidrokinon, katekol

ve 1,2,4-benzenetriol'dür ve bu maddeler rahatsız edici bir biçimde bazı yiyeceklerde ve bazı

sanayi ürünlerinde karşımıza çıkmaktadır (28). Yine çocuklarda Fenilbutazon ve Kloramfenikol

kullanımından sonra ANLL görüldüğüne dair yayınlar vardır. Kloramfenikol, kemik iliğini

baskılayarak, çocukluk çağı lösemisi gelişiminde potansiyel rol oynayabilir. Kloramfenikol

kullanımıyla ilişkili lösemi riski, kloramfenikolün kullanıldığı gün sayısı arttıkça artış

göstermiştir. Bu ilişki AML‟de ALL‟ye oranla daha yüksek bulunmuştur. (1,10,31,33). Sigara

kullanımıyla lösemi riskinde artış olduğunu bildiren yayınlar vardır. ABD‟de bir milyon kişi

üzerinde yapılan bir araştırmada lösemi riski sigara içen erkeklerde daha fazla bulunmuştur

(34,35). Alkilleyici ajanlar başta olmak üzere kanser tedavisinde kullanılan bazı sitotoksik

ilaçların lökomojenik olduğu saptanmıştır (1,10,16).

14

2.5.3 GENETİK FAKTÖRLER

ALL vakalarının % 90'dan fazlası blastik lösemi hücrelerinde bazı özel genetik

farklılıklar gösterirler. Bunlar tüm çocukluk çağı lösemilerinin yaklaşık yarısında görülen

tekrarlayan translokasyonlarla birlikte olan yapısal ve/veya sayısal (plöidi) farklılıklardır (36).

Uluslararası çalışmalar lösemilerdeki genetik bozukluğun etnik köken ve coğrafik bölgeye göre

değiştiğini öne sürmektedir (37). Çocuklar ve yetişkinlerde bazı farklılıklar gösterse de ALL‟yi

indükleyen genetik mekanizmalar benzerdir. Bu mekanizmalar:

proto-onkogenlerin ekspresyonunda bozukluklar

kinaz enzimleri aktifleştiren ve transkripsiyon faktörlerini etkileyen gen füzyonlarına yol

açan kromozomal translokasyonlar

hiperdiploidi

olarak özetlenebilir (38).

Bazı genetik hastalıklar ve kromozom anomalilerinde lösemi insidansının arttığı

bilinmektedir (7). Konjenital agammaglobulinemi, Poland sendromu, Shwachman–Diamond

sendromu, Ataksia telanjiektazi, Li–Fraumeni sendromu, Nörofibromatozis, Diamond–Blackfan

anemisi, Kostmann hastalığı, Bloom sendromu bunlardan bazılarıdır.

Trizomi 21 (Down sendromu) 1\ 95 <10 yaş

Bloom sendromu 1\ 8 <30 yaş

Fankoni anemisi 1\12 <16 yaş

Down sendromunda genel popülasyona kıyasla lösemi gelişme riski 15 kat daha fazladır.

Özellikle neonatal olgularda olmak üzere ANLL görülebilir, ancak en sık izlenen tip ALL‟dir

(1,10). Down sendromlu çocuklarda lösemi gelişiminin , diğer lökomojenik faktörlere (örn.

virüsler) daha duyarlı, stabil olmayan bir genomun varlığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

Kromozom 14 ve 7‟de anomali gözlenen bir immün yetmezlik hastalığı olan ataksia

talenjiektazide, ALL dahil olmak üzere lenfoid malignite riski yüksektir. Klinefelter sendromu

olan çocuklarda lösemi riski yüksektir (39). Genel popülasyona göre lösemik çocukların

kardeşlerinde lösemi riski 4 kat artmaktadır (40). En çok tek yumurta ikizleri risk altındadır. Bu

risk %25‟lere yükselebilmekte, yaşla birlikte azalmakta ve 7 yaşından sonra hastalıksız ikiz

15

kardeş için risk, genel popülasyona eşitlenmektedir (1,10). ALL‟de konjenital genetik

bozuklukların dışında hemen her hastada, hastalığın başlangıcıyla birlikte ortaya çıkan ve bazen

tanı koydurucu, bazen prognozu tayin edici olan çok önemli genetik değişiklikler de

bilinmektedir. Bunların en yaygın görülenleri aşağıdadır;

Karyotip Moleküler değişiklik Sıklık

B-prekürsor ALL

t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 25%

t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX1 6%

t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 4%

t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 4%

Diğer 11q23 Diğer MLL füzyonları

Hiperdiploid bilinmeyen 20%

B hücreli ALL 2%

t(8;14)(q24;q32) MYC disregülasyon

t(2;8)(q12;q24) MYC disregülasyon

t(8;22)(q24;q11) MYC disregülasyon

T hücreli ALL 8%

t(1;14)(p32;q11) TALI disregülasyon

t(1;7)(p32;q35) TALI disregülasyon

t(7;9)(q34;q32) TAL2 disregülasyon

t(7;19)(q34;p13) LYL1 disregülasyon

t(10;14)(q24;q11) HOX11 disregülasyon

t(7;10)(q35;q24) HOX11 disregülasyon

t(11;14)(p15;q11) LMO1 disregülasyon

t(7;11)(q35;p13) LMO2 disregulation

t(11;14)(p13;q11) LMO2 disregülasyon

t(1;7)(p34;q34) LCK disregülasyon

t(7;9)(q34;q34) TAN1 disregülasyon

16

2.6 PREDİSPOZAN HASTALIKLAR

Bazı kan hastalıklarının da akut lösemi ile sonlanabileceği bilinmektedir. Bunların bir

kısmında uygulanan kemoterapinin rol oynadığı kabul edilmektedir (5,10,16). Kronik

miyeloproliferatif hastalıklarda akut lösemi insidansı oldukça yüksektir. KML‟li hastaların

%70‟den fazlası akut blastik dönüşümden dolayı kaybedilmektedir. Sıklığı daha az olmakla

birlikte miyeloid metaplazili miyelofibroz, polistemia vera ve primer trombositemi de akut

lösemiye dönüşebilmektedir. Miyelodisplastik Sendrom (MDS) ve paroksismal nokturnal

hemoglobinüri (PNH) de akut lösemi ile sonlanabilir. Akut lösemi daha az sıklıkla KLL,

multiple miyeloma (MM), hodgkin ve non-hodgkin lenfomalı hastalarda da gelişebilir. Bütün bu

hastalıklarda gelişen lösemi genellikle miyeloblastik, eritroblastik veya miyelomonositik tipte

ANLL özelliğini gösterir. Bazı KML olgularında dönüşüm ALL şeklinde olabilir. Jüvenil Kronik

Miyeloid Lösemi‟de (JKML), monozomi 7, diğer miyelodisplastik hastalıklar predispozisyon

oluşturabilirler. Nörofibromatozis geni taşıyan hastalarda da JKML gelişme riski artmıştır

(1,10,16,31).

2.7 PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Akut lenfoblastik lösemide birçok klinik ve laboratuar özellik prognostik değer taşımakta

ve nüks olasılığına, dolayısı ile remisyon sürelerine ve kür sonuçlarına yansımaktadır. Prognostik

kriterlerin incelenmesi hastalığın biyolojisinin tanınmasının yanı sıra, risk gruplarının

belirlenerek bunlara uygun yoğunlukta ve nitelikte tedavi yaklaşımlarının seçilmesi açısından

önem taşır. Ancak değişik araştırma gruplarınca benzer prognostik faktörler üzerinde durulsa da,

bunların risk sınıflamasında kullanımı farklı olabilmekte ve ayrıca uygulanan tedaviye göre de

bazı faktörlerin önemi değişebilmektedir. Bir dönem çok önem taşıyan bazı prognostik faktörler

tedavinin yoğunlaşması ile geri planda kalmış ve tedavi en önemli prognostik kriter haline

gelmiştir (41).

17

Yaş, cinsiyet ve inisyal lökosit sayısı gibi yıllar içinde önemini kaybetmeyen bazı temel

prognostik faktörler halen çoğu büyük çalışma grubu tarafından risk gruplamasında

kullanılmaktadır. Klasik prognostik faktörlerden bazıları tedavinin yoğunlaşması ile önemini

kısmen veya tamamen kaybetmiş ve sadece belli çalışma gruplarında veya sınırlı olarak risk

grubu sınıflamasında yerini korumuştur. Bunlar arasında malnütrisyon, immünglobulin

düzeyleri, mediastinal kitle, inisyal MSS ve testis tutulumu, inisyal lökosit, hemoglobin ve

trombosit değerleri, FAB sınıflamasına göre morfoloji ve immünfenotip sayılabilir. Ancak

zaman zaman bunlardan bazıları tekrar gündeme gelmekte ve yeni koşullarda önemi tekrar

değerlendirilmektedir. Son yıllarda kullanılan önemli prognostik faktörlerden biri de minimal

rezidüel hastalık (MRD) varlığıdır. Klinik ve sitokimyasal yöntemlerle remisyon saptanmasına

rağmen bazı hastalarda nükslerin görülmesi, uygulanan tedavi ile yok edilememiş bir miktar

malign hücre kaldığını göstermektedir. Sitomorfolojik tekniklerle ancak %1-5 oranında hücre

gösterilebilmekte, yani tedavinin etkinliği hakkında ancak yüzeyel bir bilgi elde

edilebilmektedir. Konvansiyonel mikroskopik tekniklerle gösterilemeyecek sayıdaki blastların

varlığına minimal rezidüel hastalık denir. Büyük prospektif çalışmalarda MRD takibinin klinik

değeri kanıtlanmış ve güncel tedavi protokollerinde risk sınıflamasına dahil edilebileceği

sonucuna varılmıştır. İndüksiyon tedavisi sonunda immünfenotipleme veya PCR ile düşük

düzeyde veya hiç saptanamayan MRD olması iyi prognoz göstergesidir. (42)

Prognozun genel olarak kızlarda erkeklere göre daha iyi olduğu bilinmektedir. Bu

nedenle bazı protokollerde erkeklere daha yoğun veya daha uzun tedavi verilebilmektedir (43).

Erkeklerde karşımıza çıkan bu olumsuz prognozun nedeni olarak testis relapsları ve ileri yaş, T-

immünolojisi ve lökosit sayısı gibi yüksek risk faktörlerinin daha sık olması gösterilmesine

rağmen asıl neden tam olarak bilinememektedir. Yüksek lökosit sayısı gibi yukarıda belirtilen

risk faktörlerini içermeyen düşük risk gruplarında da erkeklerde 3. yılda kemik iliği relapsları

kızlara göre daha fazla saptanmıştır. Bundan dolayı COG protokolünde kızların toplam tedavi

süresi yaklaşık 2 yıl iken erkeklerin tedavisi süresi 12 ay daha uzun ve yaklaşık 3 yıldır.

18

2.8 KLİNİK BULGULAR

Akut löseminin en önemli klinik belirti ve bulguları Kİ‟nin ya da diğer organların

lösemik hücrelerce infiltrasyonu, normal hematopoezin ve etkilenen organ fonksiyonlarının

bozulmasıyla ortaya çıkar (1,5,9,30). Hastalık ALL‟li çocuklarda genellikle herhangi bir

prodromal belirti olmadan birdenbire ağır bir klinik tablo şeklinde başlar. Hastalığın genel

sistemik etkilerinden ateş %60, halsizlik %50 ve solukluk %40 sıklıkta görülmektedir. Kemik

iliği invazyonuna bağlı olarak görülen anemi; hastalarda solukluk, iştahsızlık, taşikardi, dispne

ve bazen de kalp yetmezliğine neden olabilir. Nötropeni gelişen hastalarda ateş, bukkal mukoza

ülserleri ve enfeksiyonlar görülebilir. Her türlü bakteriyel, viral, fungal ve protozoal

enfeksiyonlar görülebilir. Mutlak nötrofil sayısı <500/mm3 olduğunda enfeksiyon riski artar.

Gerek hastalığın kendisinin gerekse kemoterapinin etkisiyle mukoza bariyerleri bozulan bu

hastalarda deri, boğaz ve gastrointestinal sistem (GİS)‟de kolonize olmuş mikroorganizmalar

sistemik enfeksiyonlara yol açarlar. Deri, dişeti, perirektal bölge, akciğer ve üriner sistem

enfeksiyonlarına sık rastlanır. Görünürde bir enfeksiyon odağı olmaksızın septisemi oluşabilir.

Gram negatif bakteriler, gram pozitif koklar ve kandida türleri en sık rastlanan patojenlerdir.

Hastalığın ilerlemesi ve tedaviye bağlı immünsupresyon nedeniyle ağır fırsatçı enfeksiyonlar

gelişebilir (1,10,17,31). Trombositopeni nedeni ile peteşi, purpura, mukoz membranlarda

kanama ve bazen intrakranial kanama gibi iç kanamalar görülebilir. Hastaların %1-2‟si

pansitopeni ile gelirler ve bunlar aplastik anemi ya da kemik iliği bozukluğu gibi yanlış tanı

alabilirler. Lenfoid sistemin infiltre olmasına bağlı olarak lenfadenopati, splenomegali (SM) ve

hepatomegali (HM) görülebilir. ALL‟de yaklaşık %30-40 oranında hepatomegali ve/veya

spelomegali görülmekte, bunlara yakın oranda da lenfadenomegali (LAM) saptanmaktadır.

Timusun lösemik infiltrasyonu tüm ALL vakalarında yaklaşık %10 oranında, T hücreli ALL‟de

%95 oranında tespit edilmiştir. Merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu ALL‟de %5 oranında

tespit edilmektedir. Ekstramedüller tutuluma bağlı klinik bulgular ALL tanısı alan çocukların

tanı başlangıcında ancak %5‟ inde görülür. Baş ağrısı, sabah kusmaları, papil ödem, bilateral 6.

sinir felci, hemiparezi, konvülziyonlar, ataksi, dismetri, hipotoni, hiperrefleksi, Hipotalamik

sendrom, Diabetes insipitus, Brown–Se´quard sendromu ve intrakranial kanama ile

karşılaşılabilir. Testiküler tutulum erkek çocukların %10-26'sında görülür. ALL‟de testis

tutulumu genellikle ağrısız organ büyümesi şeklinde prezente olur. Erkeklerde piriapizme ve

19

kızlarda ovarian tutuluma çok nadir rastlanır. Renal tutuluma bağlı hematüri, hipertansiyon ve

renal yetmezlik görülebilir. Gastrointestinal tutulumda en sık kanama ile karşılaşılır. Kemik

ağrısı hastaların %25‟inde başlangıç semptomudur. Deri tutulumu neonatal lösemide ya da AML

de görülür. Otopsilerin %25‟inde kalp tutulumu olduğu bilinir ve akciğer tutulumu yaygın

değildir (7).

2.9 AYIRICI TANI

Periferik kan yayması ve Kİ bulgularıyla kolayca lösemi tanısı konabilse de nadiren bazı

hastalıklarla karışabilir. Enfeksiyöz mononükleoz, aplastik anemi ve lökomoid reaksiyonlar

bunların başında gelir. Enfeksiyöz mononükleozda ateş, farenjit, lenfadenomegali ve

splenomegali ile birlikte periferik kanda atipik lenfositler vardır. Fakat genelde anemi ve

trombositopeni bulunmaz. Kİ incelemesi ile kesin ayırım yapılabilir. Kİ‟nde az sayıda atipik

lenfosit bulunsa da blastik karakterde değildir. Eritroid, miyeloid ve megakaryositik elemanlar

normaldir. Aplastik anemide pansitopeni vardır. Sublösemik ya da alösemik lösemilerle

karışabilir. Aplastik anemide Kİ hücreden fakir, yağ oranı artmıştır ve blastik hücre yoktur.

Lökomoid reaksiyonlarda lökosit sayısı bazen çok yükselir ve çevre kanında genç miyeloid

elemanlar görülür. ANLL ve KML ile karışabilir. Bunlarda da anemi ve trombositopeni olmaz.

Kİ normaldir. Lökosit alkalen fosfataz düzeyi artmıştır. Oysa KML‟de azalır. Boğmaca ve

enfeksiyoz mononükleozda ileri derecede lenfositoz ALL ile karıştırılabilir. Buradaki lenfositler

olgun olup anemi ve trombositopeni yoktur. ALL lenfositik lenfomaların lösemik şekli ile

karışabilir. Çevre kanında iyi farklılaşmamış atipik lenfositler vardır. Bu hücrelerin sitoplazması

lenfoblasttan daha fazla, çekirdek kromatin ağı daha kaba ve nükleolusu daha belirgindir. T

hücreli lenfoblastik lenfomanın, T hücreli lösemiden ayırımı oldukça güçtür. B hücreli ALL

Burkitt lenfoma ile karışabilir. NHL‟ların ALL‟den ayırımı Kİ ile olmaktadır. Ewing sarkomu,

embriyonal rabdomiyosarkom ve nöroblastom gibi solid tümörlere bağlı Kİ infiltrasyonu ALL

ile karışabilir. Kİ‟nde lenfoblastta benzeyen hücreler olmakla birlikte çevre kanı normaldir.

ALL‟nin diğer klinik özellikleri yoktur ve tümöre bağlı klinik bulgular söz konusudur.

Eritrolösemi megaloblastik anemilerle karışabilir. Megaloblastların çok çekirdekli atipik

20

görünmeleri, aneminin B12 ve folik asit vermekle düzelmemesi, zamanla miyeloblastların

artması ile megaloblastik anemiden ayırt edilir (1,10,16,31).

2.10 TEDAVİ

Dünyanın pek çok ülkesinde ALL‟li çocukların tedavisi için iki büyük grubun tedavi

protokolleri veya bu protokoller temel oluşturacak şekilde o ülkenin koşulları göz önüne alınarak

hazırlanan benzer tedavi protokolleri kullanılır. Bu iki büyük gruptan birisi Kuzey Amerika

kıtasındaki hemen hemen tüm merkezlerin katıldığı “Childrens Oncology Group (COG)”, diğeri

de Almanya‟nın Berlin, Frankfurt ve Münster şehirlerindeki merkezlerin birlikte başlattıkları ve

bugün birçok ülkenin katıldığı “BFM Grubu” dur. Her iki grupta da tedavinin yönetimini

prognostik faktörler belirler. ALL‟de pek çok prognostik faktör tanımlanmıştır. Ancak

protokollerde genel olarak değişmeyen prognostik faktörler yaş, lökosit sayısı ve tedavi yanıtıdır.

Yaş ve tanıdaki lökosit sayısı belki de en güçlü ve en yaygın olarak kullanılan kriterlerdir. Düşük

risk gruplarının belirlenmesinde Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D)‟ndeki değişik gruplar 2-9

Childrens Cancer Study Group (CCG), 2-8 : Dana-Farber Cancer Institude (DFCI), 3-5 Pediatric

Oncology Group (POG) ve 1-10 yaş St. Jude Research Hospital (SJCRH), farklı sınırları

kullanmıştır. Tanıdaki lökosit sayısı da önemini yıllar boyunca korumuş ve lökosit sayısı ile

prognozun ters bir lineer ilişki gösterdiği konusunda görüş birliğine varılmıştır. Ancak yine risk

sınıflamalarında farklı sınırlar kriter olarak alınmıştır (10.000, 20.000, 25.000, 50.000/ml gibi).

Ortak kriterler oluşturmak amacı ile CCG ve POG protokolleri ile tedavi edilmiş hastalardan elde

edilen verilere dayanılarak COG protokolleri oluşturulmuştur. CCG ilk ALL protokolünü

1964‟te kullanmış ve bundan sonra elde edilen sürvi sonuçlarına göre sürekli farklılıklar ve

yenilenme göstermiştir. BFM grubu BFM-83‟de kemoterapötik olarak yalnızca prednizon

kullanılan profazın (tedavinin ilk 7 günü) sonunda periferdeki blast sayısı ile tedaviye erken

cevabı araştırmaya başlamıştır. CCG ise indüksiyon tedavisinin 7. ve/veya 14. gününde kemik

iliğindeki blast sayısı ile hızlı erken cevaplı (RER; blast%25 veya altında) veya yavaş erken

cevaplı (SER; blast%25 üzerinde) şeklinde değerlendirmeyi seçmiştir. BFM grubunda ise 7. gün

tedavi yanıtı periferik kanda değerlendirilir ve erken yanıtı hızlı olan hastalar iyi, yavaş olan

21

hastalar kötü prognostik grupta yer alır (3,4). 10 yaş ve üzerinde veya lökosit sayısı 50.000/mm3

ve üzerinde olan yüksek riskli ALL vakalarından 251 RER hastada CCG modifiye BFM

kullanılmış ve 4 yıllık EFS %73.1 bulunmuştur. 101 SER hastaya da A-BFM ve kraniyal

ışınlama uygulanmış, 4 yıllık EFS %70.8 olmuş, 1136 yüksek riskli ALL hastası CCG-1882 ile

tedavi edilmiş ve 311 SER hastadan 156‟sına modifiye BFM uygulanmış ve 5 yıllık EFS %55

bulunurken A-BFM ile tedavi edilen 155 SER hastada 5 yıllık EFS %75 bulunmuştur. İki tedavi

grubu arasındaki bu fark 1-9 yaş arası ve lökosit sayısı 50.000/mm3 veya üzerinde olan

hastalarda daha da fazla anlam kazanmıştır. COG 2003‟te yüksek risk B-prekürsör ALL

protokolünü başlatmıştır. Buna göre yüksek risk grubuna ilk gelişteki lökosit sayısı ≥

50.000/mm3 ve yaş 1ile 10 arasında, yaş ≥ 10 ve herhangi bir lökosit sayısı, daha önce steroid

kullanmış veya testis tutulumu varsa yine herhangi bir değerdeki lökosit sayısı olanları dahil

etmiştir. Bu protokolde hastalar RER kabul etmek için 7. gün kemik iliğinin yanı sıra 14. gün

kemik iliğinin M1 olması ve akım sitometrisi ile minimal rezidüel hastalık (MRD)<%0.1 olması

gerekmektedir. COG ve BFM protokolleri ile tedavi edilen hastalarda 7. ve 14. günlerde kemik

iliği blast oranları saptanmış ve 7. günün daha faydalı bilgiler sağladığı, ancak 14. gün

bulgularının 7. gün olumsuz yanıtı olan hastalar için ek bilgi getirdiği bildirilmiştir. Yedinci gün

kemik iliğinde hastaların % 39‟unda blast > %25 olduğu ve bunların hemen hepsinin 28. gün

remisyona girmesine rağmen, 2.8 kat nüks riski gösterdiği saptanmıştır. Bu çalışmada blastların

kaybolma hızının güçlü bağımsız bir prognostik faktör olduğu sonucuna varılmıştır. Bunun

üzerine çalışmalar 7. gün kemik iliği blast oranları üzerine yoğunlaşmıştır. CCG-193P

çalışmasında (1981-1983), 7. gün kemik iliğinde blast < % 25 bulunan hastalarda 3 yıllık

hastalıksız sağkalımın %77 ile, blast > %25 bulunanlarda elde edilen %47‟den çok daha iyi

olduğu saptanmıştır. Halen yaş ve lökosite dayanan Ulusal Kanser Enstitüsü (Amerika) kriterleri

ve bazı klinik ve genetik kriterlere ek olarak CCG ve St. Jude protokollerinde tedavinin 7. ve 14.

gün kemik iliğinde %5‟in üzerinde blast saptananlara yüksek risk tedavisi uygulanmaktadır (44).

CCG‟nin 7. gün kemik iliğinde %25‟in üzerinde blast bulunanlarda, yani yavaş erken yanıtlı

olgularda, prognozun düzeltilmesini amaçlayarak uygulamaya koyduğu “A-BFM” protokolü,

geç yanıtlı olgularda tedavinin yoğunlaştırılması ile prognozun da iyileştirilebildiğinin bir

göstergesidir. BFM protokollerinde hastalar relaps gelişimi olasılığına göre risk gruplarına

ayrılır. Yüksek riskli hastalar daha yoğun kemoterapi ile tedavi edilirler. Lökosit sayısı, yaş,

22

cinsiyet, sitogenetik ve immünfenotipik alt gruplar relaps riskini belirleyen başlıca prognostik

faktörlerdir. BFM grubunun yaptığı bir çalışmada hastaların %40‟ını oluşturan düşük risk

grubunda hiç relaps görülmezken tüm relapsların üçte ikisi %20‟lik kısım olan yüksek risk

grubunda olduğu görülmüştür ve BFM 2000 protokolü MRD‟ye dayandırılmıştır. BFM 2000

protokolüne göre Orta Risk Grubu (MR) için hastalar şu 5 kriterin tümüne birden uymalıdır: 8.

günde periferde blast sayısı < 1000/mm3, 33. günde tam remisyon, t(9;22) ve bcr/abl (-), t(4;11)

(MLL/AF4 rekombinasyonu ) yok ve yüksek risk kriterleri dışındakiler. Yüksek Risk Grubu için

şu kriterlerden biri olması yeterlidir: tedavinin 8. gününde periferde blast sayısı ≥ 1000/mm3,

t(9;22) ve/veya bcr/abl (+), t(4;11) ve MLL/AF4 (+), 33.gün M2/M3 kemik iliği (M2:blast%5-

25,M3:blast>%25) (4).

ALL heterojen bir hastalıktır ve prognostik faktörler belirlenmiştir bundan dolayı risk

gruplarına göre tedavi protokolleri geliştirilmiştir. Bütün ALL kemoterapi protokollerinde

öncelikle remisyon indüksiyonu, sonrasında rezidüel lösemiyi yok etmek için konsolidasyon,

MSS eradikasyonu ve idame tedavi şemaları bazı farklılıklarla uygulanmaktadır (40).

Remisyon İndüksiyonu: Amaç hızlıca tam remisyonu (kemik iliğinde blast sayısını %5‟in altına

indirmek ve normal hematopoez görülmesi) sağlamaktır. Deksametazon veya prednizolon,

vinkristin, asparaginaz bazen de ek olarak bir antrasiklinden oluşan kemoterapötikler uygulanır.

Teorik olarak kanserli hücrelerin direnç kazanmadan önce yoğun kemoterapi ile yok edilmesi

varsayımına dayanılarak yüksek riskli gruplarda remisyon indüksiyonunun erken ve agresif

kemoterapi ile sağlanmasını planlayan çalışmalar vardır (45). Modern kemoterapi ve destek

tedavisi ile hastaların %97-99‟u remisyona girmektedir. Remisyona girmeyen hastaların relaps

riski çok yüksek olduğundan, bu hastalara allojenik kök hücre nakli birçok araştırmacı tarafından

önerilmektedir.

Konsolidasyon/Reindüksiyon (Güçlendirme): Tam remisyon sağlanmasına rağmen vücutta

belli oranda lösemik hücre vardır. Modern kemoterapi protokollerinin çoğunda remisyon

sağlandıktan hemen sonra yoğun kemoterapi ile erken reindüksiyon programı uygulanır.

Merkezi Sinir Sistemi Lösemisi Profilaksi veya Tedavisi: Lösemik blastların MSS‟de

sekestrasyonu ve daha sonra sistemik relaps oluşumuna sebep olmasından dolayı ayrı bir

tedaviye ihtiyaç vardır. MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi

23

verilmektedir. ALL‟li hastaların %3‟ünde tanı sırasında MSS tutulumu saptanabilir. MSS

profilaksisi için yüksek doz metotreksat ve/veya Ara-C veya İT metotreksat ve 1800 cGy

kraniyal radyoterapi uygulanır. MSS tutulumunda tedavi yaklaşımı ise üçlü İT tedaviye

(metotreksat, Ara-C, hidrokortizon) ek olarak 2400 cGy kranial ve 1200-1500 cGy spinal

radyoterapi uygulanmaktadır (1). Bu yaklaşımlarla önceleri %50 olan MSS relaps oranı %5‟lere

indirilmiştir. Ayrıca bu uygulamalar genel sürvi oranını da artırmıştır.

Testiküler Lösemi Tedavisi: Lösemide testis tutulumu testiküler büyümenin yanında testis

biyopsisi yapılarak lösemik infiltrasyonun gösterilmesi ile kanıtlanmalıdır. Testis biyopsisi ile

%33 oranında asemptomatik tutulum tespit edilmiş olsa da rutin yapılması önerilmemektedir.

Asemptomatik vakalarda sistemik kemoterapi dışında ilave bir müdahale yapılmaz. Semptomatik

ve biyopsi ile ispatlanmış hastalarda ise kemoterapiye ek olarak 1200 cGy testiküler radyoterapi

önerilmektedir. İyi tedavi edilmemiş erkek çocuklarda testiküler lösemi %10 oranında geç

relapslara neden olmaktadır.

İdame: Tüm kanser türleri içerisinde uzun süreli idame tedavisi sadece ALL‟de gereklidir.

İdame süresini 24 ay veya daha kısa sürelere çekmek için yapılan girişimler olumlu

sonuçlanmamıştır. Benzer şekilde 3 yıldan uzun süreli idame tedavilerinin de gereksiz olduğu

gösterilmiştir. İdame tedavisinde genellikle günlük 6-merkaptopürin ve haftada bir alınan

metotreksat ile devam edilir. T-ALL veya preB-ALL gibi bazı hastalarda bu temel antimetabolik

rejimi güçlendirmek için vinkristin ve prednizon ekleyen gruplar da vardır (38,41).

2.11 RELAPS

En sık kemik iliği sonra sırayla MSS ve testis relapsları görülür. Nadiren tonsil, göz,

yumurtalık ve cilt gibi organ tutulumlarıyla da relaps gelişebilir. Kombine relapslardan en sık

kemik iliği ve MSS relapsı sonra kemik iliği ve testis relapsı görülür. Ancak her türlü relaps

sistemik bir hastalığın lokal bulgusu olarak düşünülmeli, diğer tutulumlar çok dikkatli bir şekilde

incelenmeli ve tedavi planlarken çoklu kemoterapötikle sistemik tedavi planlanmalı ve MSS

profilaksisi gibi gerekli lokal tedaviler uygulanmalıdır. Relaps olgularında immünfenotipik

değişiklikler olabilir. Yine benzer şekilde kromozomal bozukluklar ve translokasyonlar ilk

24

tanıdan farklı olabilir (7). Tanıdan sonraki ilk 18 ay içinde gelişen relapslar (erken relaps) ve T-

ALL relapslarında prognoz oldukça kötüdür. Çoklu kemoterapi ile tam remisyon sağlandıktan

sonra akraba veya akraba dışı donörden allojenik KİT bu hastalarda tercih edilmesi gereken

tedavi yöntemidir.

25

3. HASTALAR VE YÖNTEM

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk

Hematoloji-Onkoloji BD‟da kemik iliği aspirasyon değerlendirmesi sonucuna göre akut

lenfoblastik lösemi tanısı alan, Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında kullanılan Amerikan

tedavi protokolü A-BFM kriterlerine göre yüksek risk grubuna giren ve mayıs-2008/aralık-2010

yılları arasında kullanılan Alman protokolü BFM 2000 kriterlerine göre orta risk veya yüksek

risk grubunda yer alıp A-BFM protokolüne göre değerlendirildiğinde ise yüksek risk grubuna

giren hastalar geriye dönük olarak incelendi.

70 olgunun başvuruları sırasındaki, demografik verileri, hepatomegali, splenomegali,

lenfadenopati, hemoglobin değeri, lökosit ve trombosit sayıları, osteoporoz ya da avasküler

nekroz varlığı, FAB sınıflaması, immünfenotipleri, 8. gün, 14. gün ve 33. gün tedavi yanıtları,

translokasyonların varlığı, santral sinir sistemi tutulumu, mediasten tutulumu, testis tutulumu,

tedavi yan etkileri, kullandıkları tedavi protokolleri, risk grupları, radyoterapi alıp-almadıkları,

idame tedavisine kadar olan yatış süreleri, takip süreleri, nüks varlığı, nüks zamanı, hastaların

son durumları ve ölüm nedenleri değerlendirildi. Elde edilen veriler doğrultusunda A-BFM

protokolü alan 53 hastanın sonuçları ile BFM 2000 protokolü alan 17 hastanın sonuçları

karşılaştırıldı.

Hastalardan alınan kemik iliği aspirasyonundan elde edilen materyal örnekleri ışık

mikroskobuyla incelendi ve FAB kriterleri uygulanarak tiplendirme yapıldı. Aynı kemik iliği

aspirasyonundan elde edilen materyal İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Moleküler Onkoloji ve

Hemopatoloji Araştırma Merkezi‟nde flow sitometri yöntemi ile immünfenotipleme yapıldı.

İmmünfenotiplemede miyeloid işaretleyici olarak CD13, CD14 ve CD33; lenfoid işaretleyici

olarak B hücre serisi için CD19, CD20, CD22, CD24 ve CD10; T hücre serisi için CD3, CD5,

CD7 kullanıldı. Herhangi bir parametrenin %20‟ den CD34‟ ün %10‟ dan yüksek olması pozitif

olarak kabul edildi. ALL vakaları için İ.Ü. Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Genetik ABD‟da

t(9;22), t(4;11), t(1;19) ve t(12;21) çalışıldı. Hastaların toraks grafileri çekilerek mediastinal kitle

varlığı araştırıldı. Lomber ponksiyonla alınan beyin-omurilik sıvısı (BOS) örneğinin sitolojik ve

biyokimyasal incelemesi ile MSS tutulumu araştırıldı. A-BFM yüksek risk ALL protokolü alan

26

hastalarda yüksek risk kriterleri olarak; 1<Yaş <10 ve WBC ≥50,000/mm3, Yaş ≥10 ve herhangi

bir WBC değeri, A-BFM protokolüne göre 1<Yaş <10 ve WBC ≥50,000/mm3 olması, Yaş ≥10

ve herhangi bir WBC değeri bulunması, testiküler tutulum olması ve herhangi bir WBC değeri

veya sitogenetik analizle 9;22 translokasyonunun olması ve BCR-ABL füzyon geninin olması

kullanıldı. BFM 2000 protokolüne göre orta risk ve yüksek risk kriterleri olarak ; Orta Risk

Grubu (MR) için 8. günde periferde blast sayısı < 1000/mm3, 33. günde tam remisyon, t(9;22) ve

bcr/abl (-), t(4;11) (MLL/AF4 rekombinasyonu ) olmaması ve yüksek risk kriterleri dışında

olması,Yüksek Risk Grubu (HR) için tedavinin 8. gününde periferde blast sayısı ≥ 1000/mm3,

t(9;22) ve/veya bcr/abl (+), t(4;11) ve MLL/AF4 (+), 33.gün M2/M3 kemik iliği (M2:blast%5-

25,M3blast>%25) olması kullanıldı.

Bizim hastalarımızda kullanılan A-BFM ve BFM 2000 tedavi protokolleri şemaları

aşağıda gösterilmiştir.

AUGMENTED TEDAVİ

TEDAVİ DOZ

İndüksiyon(5hf) Sitarabin 30 mg/g it(1-1.99 yaş 30 mg,2-2.99 yaş 50 mg,≥3yaş 70 mg

Vinkristin 1.5 mg/m2/doz IV, 1,8,15,22 gün

Deksametazon 5mg/m2/doz po veya iv,1-14 gün

Daunorubisin 25mg/m2/doz IV, 1,8,15,22 gün

L-Asparajinaz 6000iü/m2 günaşırı 9 doz

Metotreksat 1-1.99yaş8mg,2-2.99yaş10mg,3-.99yaş12mg,

≥9yaş15mg/doz,IT,8ve29.gün(MSStutulumunda15ve22.gün

de de)

Konsolidasyon(9hf) Siklofosfamid 1000 mg/m2/g IV 0, 28 gün

Sitarabin 75 mg/m2/g SQ veya IV 1–4, 8–11, 29–32, 36–39 gün

Merkaptopürin 60 mg/m2/g PO 0–13,28–41gün

Vinkristin 1.5 mg/m2/g IV 14, 21,42, 49 gün

Asparajinaz 6000 U/m2/g IM 14, 16,18, 21, 23, 5, 42, 44, 46, 49,51,

53 gün Metotreksat IT 1, 8, 15, 22 gün

Radyoterapi kranial, 1800 cGy,kranial, 2400 cGy, ve spinal, 600

cGy,Testiküler, 2400 cGy

Ara idame I (8 hf) Vinkristin

1.5 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40 gün

27

Metotreksat

100 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40 gün

50mg/m2/doz a çıkabilir)

Asparajinaz 15,000 U/

m2/g IM 1, 11,21, 31, 41gün

Geç intensifikasyon

(8 hf)

Reindüksiyon (4 hf) Deksametazon

10 mg/m2/g PO 0–20 gün

Vinkristin

1.5 mg/m2/g IV 0, 14, 21gün

Doksorubisin

25 mg/m2/g IV 0, 7, 14 gün

Asparajinaz 6000 U/m

2/g IM 3, 5, 7,10, 12, 14gün

Rekonsolidasyon

(4 hf)

Vinkristin

1.5 mg/m2/g IV 42, 49 gün

Siklofosfamid

1000 mg/m2IV 28 gün

Tioguanin

60 mg/m2/g PO 28–41gün

Sitarabin

75 mg/m2/g SQ veya IV 29–32, 36–39 gün

Metotreksat

IT 29, 36 gün

Asparajinaz 6000 U/m2/g IM 42,44, 46, 49, 51, 53 gün

Ara idame II (8 hf ) Vinkristin 1.5 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40 gün

Metotreksate

100 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40gün

(50mg/m2/doza çıkabilir)

Asparajinaz

15,000 U/m2/g IM 1, 11,21, 31, 41gün

Metotreksat IT 0, 20, 40 gün

Geç

intensifikasyonII

(8hf)

I.geç

intensifikasyonla

aynı

İdame (12 hf) Vinkristin

1.5 mg/m2/g IV 0, 28, 56 gün

Prednizon† 60 mg/m2/g PO 0–4,28–32, 56–60 gün

Merkaptopurin

75 mg/m2/g PO 0–83 gün

Metotreksat

20 mg/m2/g PO 7, 14,21, 28, 35, 42, 49, 56, 63,70, 77

gün

Metotreksat IT 0 gün

28

BFM 2000 tedavi protokolü şeması

BFM 2000

İndüksiyon (Protokol I)

Prednizon p.o.

60 mg/m2 1-28

Vinkristin i.v.

1.5 mg/m2 8, 15, 22, 29

Daunorübisin

1-s inf 30 mg/m2 8, 15, 22, 29

L-Asparaginaz

1-s inf 10,000 IU/m2 12, 15, 18, 21,

24, 27, 30, 33 Siklofosfamid

1-s inf 1,000 mg/m2 36, 64

Sitarabin i.v.

75 mg/m2 38-41, 45-48, 52-55, 59-

62 6-Merkaptopurin p.o.

60 mg/m2 36-63

Metotreksat i.t 12 mg 1, 45, 59

Konsolidasyon (Protokol M;

sadece SRG ve MRG’de)

6-Merkaptopürin

25 mg/m2 1-56

Metotreksat

36-s inf 1 g/m2 8, 22, 36, 50

Metotreksat .t. 12 mg 8, 22, 36, 50

Reindüksiyon (Protokol II)

Deksametazon p.o.

10 mg/m2 1-21

Vinkristin i.v.

1.5 mg/m2 8, 15, 22, 29

Adriamisin

30 mg/m2 8, 15, 22, 29

L-Asparaginaz

1-s inf 10,000 IU/m2 8, 11,15, 18

Siklofosfamid

1-s inf 1,000 mg/m2 36

Sitarabin i.v.

75 mg/m2 38-41, 45-48

6-Thioguanin p.o.

60 mg/m2 36-49

Methotreksat i.t 12 mg 38, 45

Yoğun konsolidasyon

sadece HRG’de)

(HR1/HR2/HR3)x2

HR1

Deksametazon p.o.

20 mg/m2 1-5

6-Merkaptopürin p.o.

100 mg/m2 1-5

Vinkristin i.v

1.5 mg/m2 1, 6

Metotreksat

36-s inf 1 g/m2 1

29

Sitarabin

3-s inf, q 12 s 2 g/m2 5

L-Asparaginaz i.m.

25,000 IU/m2 6

M/C/P i.t.

yaşa göre 1

HR2

Deksametazon p.o.

20 mg/m2 1-5

6-Thioguanin p.o.

100 mg/m2 1-5

Vindesin i.v. 3 mg/m2 1

Metotreksat

36-s inf 1 g/m2 1

Ifosfamid

1-s inf 400 mg/m2 1-5

Daunorübisin

24-s inf 50 mg/m2 5

L-Asparaginaz i.m.

25,000 IU/m2 6

M/C/P i.t. yaşa gore 1

HR3

Deksametazon p.o. 20 mg/m2 1-5

Sitarabin

3-s inf, q 12 s 2 g/m2 1-2

Etoposid

1-s inf 150 mg/m2 3-5

L-Asparaginaz i.m.

25,000 IU/m2 6

M/C/P i.t. 6

İstatistik Analiz

Değişkenler tedavi gruplarına göre tanımlayıcı açıdan çapraz tablolarla incelendi.

Değişkenler ile tedavi grupları arasındaki farklar ki-kare, Fisher'in kesin ki-karesi ve eğimde ki-

kare analizleri ile incelendi. Risk büyüklükleri hesaplandı. İzlem süreleri ile ilgili sağkalım ve

nüks olmadan geçen süre üzerine etkiler Kaplan-Meier sağkalım analizi ve Log-rank

karşılaştırmaları ile incelendi. Nüks üzerine etkili olabilecek etmenler Cox-Regresyon analizi ile

incelendi.

30

4. BULGULAR

Çalışmamıza dahil ettiğimiz 70 olgumuzun 47 (%67.1) tanesi erkek geriye kalan 23

(%32.9) tanesi kızdı. Erkek/kız oranı 2/1 idi. Çalışmaya dahil olan en küçük hasta 13 aylıkken en

büyük hasta 16 yaşındaydı. Olguların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özellikleri

tablo 3‟te incelendi.

Tablo 3

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N

%

Cinsiyet

Erkek

Kız

47

23

67.1

32.9

Yaş

1-9.9 yaş

≥10 yaş

36

34

51.4

48.6

Hepatomegali

<2cm

≥2cm

42

25

60

35.7

Splenomegali

<2cm

≥2cm

39

27

55.7

38.6

Hastaların 36 (%51.4) tanesi 1-9.99 yaş aralığındayken 34 (%48.6) tanesi10 yaş ve

üzerindeydi. Organ infiltrasyonuna bağlı olarak hastalarımızın bir kısmında hepatomegali ve

splenomegali gözlendi. Başvuruları anında bu hastalarımızda tespit ettiğimiz hepatomegali ve

splenomegaliyi 2 cm‟den büyük ve 2 cm‟den küçük olarak sınıflandırdık. Hastaların 42 (%60)

tanesinde 2 cm‟den küçük, 25 (%35.7) tanesinde 2 cm‟den büyük hepatomegali bulgusu

saptandı. 39 (%55.7) hastada 2 cm‟den küçük splenomegali ve 27 (%38.6) tanesinde 2 cm‟den

büyük splenomegaliye rastlandı (tablo3).

31

Kemik iliği invazyonuna bağlı olarak hastaların bir kısmında anemi, trombositopeni ve

lökopeni veya lökositoz görülmekteydi. Hastalarımızın 41‟inde (%58.6) hb değeri 10 g/dl‟nin

altında, 25‟inde (%35.7) 10 g/dl‟nin üzerindeydi. 21 (%30) olgumuzun wbc değeri 10.000/mm3

altında, 18 (%25.7) tanesinin 10-50.000/mm3 arasında ve 29 (%41.4) tanesi 50.000/mm

3 ve

üzerindeydi. Trombosit değerleri 12 (%17.1) hastamızda 20.000/mm3 altında, 30 (%42.9)

hastamızda 20-100.000/mm3

aralığında ve 24 (%34.3) hastamızda 100.000/mm3

ve üzerinde

saptanmıştır.

Hastaların kan değerleri tablo 4‟ te incelenmiştir.

Tablo 4

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N %

Hgb

< 10 g/dl

≥ 10 g/dl

41

25

58.6

35.7

WBC sayısı

≤ 10000/mm3

10-50000/mm3

≥ 50000/mm3

21

18

29

30

25.7

41.4

Trombosit sayısı

< 20,000/mm3

20-100,000/mm3

≥100,000/mm3

12

30

24

17.1

42.9

34.3

Başvuru sırasında kanama bulgusu olan 13 hastamızın 12 tanesinin trombosit değeri

100.000/mm3 altındaydı ve bunlardan 6 tanesi 20.000/mm

3 altındaydı.

Hastalarımız santral sinir sistemi tutulumu, mediastinal kitle, testis tutulumu ve

immünfenotipik incelemerine göre değerlendirildi. Hastaların 3‟ünde (%4.3) MSS tutulumu,

6‟sında (%8.6) mediastinal kitle ve 1 tanesinde (%1.4) testis tutulumu saptandı. 44 (%62.8) hasta

B hücreli, 16 (%22.9) tanesi T hücreli ve 1 (%1.4) tanesi de bifenotipik özellik göstermekeydi.

32

MSS tutulumu, mediastinal kitle varlığı, testis tutulumu ve immünfenotip incelemelerine ait

özellikler tablo 5‟ te incelendi.

Tablo 5

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N

%

MSS tutulumu

Var

Yok

3

64

4.3

91.4

Mediastinal kitle

Var

Yok

6

61

8.6

87.1

Testis tutulumu

Var

Yok

1

67

1.4

95.7

Immünfenotip

B

T

Bifenotipik

44

16

1

62.8

22.9

1.4

Hastaların kemik iliği aspirasyon materayalinden yapılan translokasyonu incelemeleri

sonucunda 10 hastada translokasyon varlığı tespit edildi. Bunlardan 4 (%5.7) hastada t(4;11), 6

(%8.6) hastada t(9;22) ve 1 (%1.4) tanesinde de t(12;21) translokasyonu bulundu. Translokasyon

varlığı ve türleri tablo 6‟ da incelendi.

33

Tablo 6

Translokasyonlar N %

Yok

57

81.4

t(4;11)

4

5.7

t(9;22)

5

8.6

t(12;21)

1

1.4

Hastalar translokasyonu varlığına göre relaps yapanlarla karşılaştırıldığında 9;22

translokasyonu olan sadece bir hastada relaps olduğu görüldü.

Hastaların uygulanan tedavi protokollerine göre tedavi yanıtları incelendi. 8. gün periferde

blast sayısının 1000‟in altında olması, 14. gün ve 33. günde kemik iliğinde bakılan blast oranının

%5‟ in altında olması remisyon olarak kabul edildi.

Augmented BFM alanlar tablo 7-a‟ da, BFM 2000 protokolü alanlar tablo 7-b‟ de incelendi.

Tablo 7-a

Tedavi Yanıtı

(A-BFM)

N %

8.gün prednizon yanıtı

Blast < 1000

Blast > 1000

38

4

90.4

9.6

33.gün tedavi yanıtı

Blast < %5

Blast > %5

53

0

100

34

Tablo 7-b

Tedavi Yanıtı

(BFM 2000)

N

%

8.gün prednizon yanıtı

Blast < 1000

Blast > 1000

13

3

81.3

18.7

33.gün tedavi yanıtı

Blast < %5

Blast > %5

17

0

100

Hastalarımız aldıkları tedavi protokollerine göre relaps sıklığı açısından karşılaştırıldı.

Augmented BFM protokolü uygulanan 53 hastadan 5‟ inde (%9.4) relaps görüldü. BFM 2000

protokolü uygulanan 17 hastanın 5‟ inde (%29.4) relaps görüldü. A-BFM tedaviye göre BFM

2000 tedavisinde nüksler 5,6 kat daha fazla gözlenmektedir (%95 Güven aralığı;1,4-22,7).

Hastalarda relaps görülme sıklığı tablo 8‟ de incelendi.

Tablo 8

Relaps var Relaps yok

N

%

N

%

A-BFM alanlar

5

9.4

48

91.6

BFM 2000

alanlar

5

29.4

12

70.6

35

Hastaların overall survival değerlerine göre yaşam grafikleri

Uygulanan tedavi protokollerine göre iki gruba ayrılan hastaların idame tedavisine

geçene kadar toplam hastanede yatış süreleri karşılaştırıldı. A-BFM alan hastaların idame

tedavisine başlayana kadar ortalama hastanede yatış süresi 4.4 ay iken BFM 2000 protokolü alan

hastaların ortalama yatış süresinin 6.8 ay olduğu görüldü. Yine relaps yapan hastalarla relaps

yapmayan hastaların ortalama yatış süreleri karşılaştırıldı. Relaps yapanların idame tedavisine

geçene kadar ortalama yatış süresi 6.4 ay iken relaps yapmayanların ortalamasının 4.6 ay olduğu

görüldü.

Tablo‟ 9 da yatış süreleri incelendi.

36

Tablo 9

İdame tedavisine kadar olan

ortalama yatış süreleri

BFM 2000 alanlar

6.8 ay

A-BFM alanlar

4.4 ay

Relaps yapanlar

6.4 ay

Relaps yapmayanlar

4.6 ay

Hastalardan elde edilen sonuçlar değerlendirildiğinde 1 hasta (%1.4) 3.ayda takip dışı

olmuştur. A-BFM tedavisi alan hastalardan 5 tanesi (izole kemik iliği) 5, 6, 8, 11 ve 48. aylarda

relaps yapmıştır. BFM 2000 protokolü ile tedavi alan hastalardan 5 tanesi (4 tanesi izole kemik

iliği bir tanesi kemik iliği+MSS) 5, 6, 9, 18 ve 30. aylarda relaps yapmıştır. A-BFM protokolü

alan hastalardan 47 tanesi (%88.7) 68 aylık ortalama takip süresinde hayattaydılar. BFM 2000

protokolü alan hastalardan 15 tanesi (88.2) 24 aylık ortalama takip süresinde hayattaydılar.

t(4:11) translokasyonu taşıyan 4 hasta A-BFM ile tedavi aldı ve remisyonda hayattaydılar.

t(9;22) translokasyonu taşıyan 6 hastadan 1 tanesi 3. ayda takip dışı oldu, 1 tanesi sadece A-

BFM aldı ve remisyonda yaşıyor, 1 tanesi A-BFM + Gleevec aldı, yaşıyor ve remisyonda, 2

tanesi BFM 2000 aldı, Gleevec alıp almadıklarına dosyalardan ulaşılamadı, bunlardan 1 tanesi

yaşıyor, remisyonda, 1 tanesi kaybedildi, 1 tanesi BFM 2000 + Gleevec aldı, yaşıyor ve

remisyonda. Hastalardan elde edilen verilerle EFS ve OS oranları hesaplandı. Bu değerler tablo

10‟ da gösterildi.

37

Tablo 10

Tüm tedavi gruplarında A-BFM BFM 2000 P (log rank)

EFS

83.6 89.4 71.7 P=0.006

OS 90.1 90.6 88.2 0,396

Tüm tedavi gruplarındaki, A-BFM ve BFM 2000 tedavisi alan hastalarda toplam

sağkalım oranları hesaplandı. Tüm tedavi gruplarındaki EFS % 83.6, OS % 90.1 A-BFM

alanlarda EFS %89.4 ve OS % 90.6, BFM-2000 protokolü alanlarda EFS %71.7 ve OS %88.2

olarak hesaplandı. Buna göre A-BFM alanlarla BFM-2000 alanların EFS değerleri

karşılaştırıldığında anlamlı bir fark olduğu görüldü (p=0.006). A-BFM protokolünün, BFM 2000

protokolüne göre nükslerden daha koruyucu olduğu görüldü (RR=0,321 %95GA; 0,105-0,976).

A-BFM protokolü alan 53 hastadan 5 tanesi, BFM 2000 protokolü alan 17 hastadan 2

tanesi kaybedilmiştir.

38

39

Tüm tedavi gruplarında EFS üzerine prognostik faktörlerin etkilerinin

incelenmesi

Hastaların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özelliklerinin EFS üzerine etkisi

tablo11-a‟ da incelendi.

Tablo 11-a

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Cinsiyet

Erkek

Kız

47

23

8

2

79.7

91.1

0,398

Yaş

1-9.9 yaş

≥10 yaş

36

34

4

6

87.8

78.7

0,446

Hepatomegali

<2cm

≥2cm

42

25

4

6

90.7

73.5

0,029

Splenomegali

<2cm

≥2cm

39

27

5

5

83.9

80.8

0,679

Tablo 11-a‟ya göre kız cinsiyette EFS %91.1, erkek cinsiyette EFS %79.7‟dir. Kız ve

erkek cinsiyette olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.398). Hastaların 1-9.99 yaş

grubunda olanlarda EFS %87.8, ≥10 yaş olanlarda EFS %78.7‟dir. Buna göre yaşın 1-9.99 veya

≥10 olmasının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.446). Hastaların hepatomegali boyutu

<2cm olanlarda EFS %90.7 iken ≥2cm olanlarda EFS %73.5 bulunmuştur. Hepatomegali ≥ 2

cm olanlarda EFS daha yüksek bulunmuştur. Olguların hepatomegali boyutlarının ≥2 cm

40

olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi vardır (p=0.029). Splenomegali boyutu <2 cm olanlarda

EFS %83.9, splenomegali boyutu ≥2 cm olanlarda EFS %73.5‟tir. Hastaların splenomegali

boyutlarının <2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.679).

Hastaların lenfadenomegali, MSS tutulumu, mediastinal kitle ve morfolojik özelliklerinin

EFS üzerine etkisi tablo 11-b‟de incelendi.

Tablo 11-b

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Lenfadenomegali

<2cm

≥2cm

56

11

8

2

83.8

80.8

0,921

MSS tutulumu

Var

Yok

3

64

1

8

85.7

66.7

0.351

Mediastinal kitle

Var

Yok

6

61

1

8

83.3

84.9

0.979

Morfoloji

L1

L2

39

26

4

3

88,2

87,8

0,325

Tablo 11-b‟ye göre lenfadenomegali boyutları <2 cm olanlarda EFS %83.8 iken ≥2 cm

olanlarda EFS %80.8 bulunmuştur. Lenfadenomegali boyutlarının EFS üzerinde anlamlı etkisi

yoktur (p=0.921). MSS tutulumu olan hastalarda EFS %85.7, MSS tutulumu olmayanlarda

%66.7 saptanmıştır. Mediastinal kitlesi olanlarda EFS %83.3, olmayanlarda %84.9‟dur. MSS

tutulumunun EFS üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0.351). Mediastinal kitlesi

olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.979). Morfolojik özelliklerine göre

41

değerlendirildiğinde L1 morfolojisinde EFS %88.2, L2 morfolojisinde EFS %87.8‟dir.

Morfolojik özelliğin L1veya L2 tipinde olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir

(p=0,325).

Hastaların hb, wbc ve trombosit değerlerinin EFS üzerine etkisi tablo 11-c‟ de

incelenmiştir.

Tablo 11-c

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Hgb

< 10 g/dl

≥ 10 g/dl

41

25

6

4

83.9

80.6

0,755

WBC sayısı

< 50000/mm3

≥ 50000/mm3

39

29

6

4

81.4

85.7

0,709

Trombosit sayısı

< 100,000/mm3

≥100,000/mm3

42

24

7

3

82.7

82.8

0,858

Translokasyonlar

Yok

Var

57

10

9

1

81.5

90

0,810

Tablo 11-c‟ye göre hb<10 gr/dl olanlarda EFS %83.9 iken hb≥10 gr/dl olanlarda EFS

%85.7‟dir. Hb değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.755). Olguların wbc <

50.000/mm3 olanlarının EFS değeri %81.4 iken, ≥50.000/mm

3 olanlarının EFS değeri %85.7

bulunmuştur. WBC değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.709). Hastalardan

plt<100.000/mm3 olanlarda EFS %82.7 iken, ≥100.000/mm

3 olanlarda EFS %82.8‟dir.

Trombosit sayısının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.858). Translokasyon taşıyan

42

vakalarda EFS % 90, herhangi bir translokasyonu taşımayanlarda ise EFS %81.5 saptanmıştır.

Translokasyon taşıyıcılığının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.810).

Hastalarda 8.gün ve 33. gün tedavi yanıtının EFS üzerindeki etkileri tablo 11-d‟de

incelenmiştir.

Tablo 11-d

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Tedavi Yanıtı

8.gün prednizon yanıtı

Blast < 1000

Blast > 1000

33.gün tedavi yanıtı

Blast < %5

Blast > %5

51

7

70

0

4

3

10

0

92.2

57.2

89.5

0,005

Tablo 11-d‟ye göre hastaların 8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %92.2, 8.gün tedavi

yanıtı olmayanlarda EFS %57.2 bulunmuştur. Tedavi yanıtı olanlarda EFS anlamlı derecede

daha yüksek bulunmuştur (p=0.005). Hastaların tamamında 33. gün tedavi yanıtı elde edilmiştir.

43

A-BFM tedavi grubunda EFS üzerine prognostik faktörlerin

incelenmesi

Hastaların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özelliklerinin EFS üzerine etkisi

tablo12-a‟ da incelendi.

Tablo 12-a

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Cinsiyet

Erkek

Kız

35

18

4

1

86.6

94.4

0,398

Yaş

1-9.9 yaş

≥10 yaş

30

23

1

4

96.6

80.3

0,446

Hepatomegali

<2cm

≥2cm

32

19

1

4

100

77

0,029

Splenomegali

<2cm

≥2cm

29

22

3

2

87.1

90.9

0,679

Tablo 12-a‟ya göre kız cinsiyette EFS %94.4, erkek cinsiyette EFS %86.6‟dır. Kız veya

erkek cinsiyette olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.398). Hastaların 1-9.99 yaş

grubunda olanlarda EFS %96.6, ≥10 yaş olanlarda EFS %80.3‟tür. Buna göre yaşın 1-9.99 veya

≥10 olmasının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.446). Hastaların hepatomegali boyutu

<2cm olanlarda EFS %100 iken, ≥2cm olanlarda EFS %77 bulunmuştur. Olguların hepatomegali

boyutlarının <2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi vardır (p=0.029).

Hepatomegali < 2 cm olanlarda EFS daha yüksek bulunmuştur. Splenomegali boyutu <2 cm

44

olanlarda EFS %87.1, ≥2 cm olanlarda EFS %90.9‟dur. Hastaların splenomegali boyutlarının

<2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.679).

Hastaların lenfadenomegali, MSS tutulumu, mediastinal kitle ve morfolojik özelliklerinin

EFS üzerine etkisi tablo 12-b‟ de incelendi.

Tablo 12-b

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Lenfadenomegali

<2cm

≥2cm

45

7

5

0

87.1

100

0,921

MSS tutulumu

Var

Yok

2

51

0

5

88.9

…..

Mediastinal kitle

Var

Yok

6

47

1

4

83.3

90

0.432

Morfoloji

L1

L2

26

24

1

3

96.2

87

0,325

Tablo 12-b‟ye göre lenfadenomegali boyutları <2cm olanlarda EFS %87.1 bulunmuştur.

Lenfadenomegali boyutlarının <2cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.921).

MSS tutulumu olmayanlarda EFS %88.9‟dur. MSS tutulumu olan 2 hastamızda da relaps

görülmemiştir ancak istatistiksel olarak değerlendirmek için vaka sayısı azdır. Mediastinal kitle

olanlarda EFS %83.3, olmayanlarda %90‟dır. Mediastinal kitle varlığının EFS üzerine etkisi

anlamlı bulunmamıştır (p=0.432). Morfolojik özelliklerine göre değerlendirildiğinde L1

45

morfolojisinde EFS %96.2, L2 morfolojisinde EFS %87‟dir. Morfolojik özelliğin L1 veya L2

tipinde olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir (p=0.325).

Hastaların hb, wbc ve trombosit değerlerinin, CALLA‟nın ve translokasyonların EFS

üzerine etkisi tablo 12-c‟ de incelenmiştir.

Tablo 12-c

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Hgb

< 10 g/dl

≥ 10 g/dl

33

17

3

2

89.9

87.5

0,755

WBC sayısı

< 50000/mm3

≥ 50000/mm3

27

25

3

2

87.7

91.7

0,709

Trombosit sayısı

< 100,000/mm3

≥100,000/mm3

32

18

3

2

90.6

85.6

0,858

CALLA

Pozitif

Negatif

10

34

0

5

84

Translokasyonlar

Yok

Var

4

38

1

2

86.7

100

0,810

Tablo 12-c‟ye göre hb<10 gr/dl olanlarda EFS %89.9 iken, hb≥10 gr/dl olanlarda EFS

%87.5‟tir. Hb değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.755). Olguların wbc <

50.000/mm3 olanlarda EFS değeri %87.7 iken, wbc ≥50.000/mm

3 olanlarının EFS değeri %91.7

46

bulunmuştur. WBC değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.709). Hastalardan

plt<100.000/mm3 olanlarda EFS %90.6 iken, ≥100.000/mm

3 olanlarda EFS %85.6‟dır.

Trombosit sayısının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.858). CALLA pozitif

hastalarda nüks görülmemiştir.

Hastaların 8.gün ve 33. gün tedavi yanıtının EFS üzerindeki etkileri tablo 12-d‟de

incelenmiştir.

Tablo 12-d

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Tedavi Yanıtı

8.gün prednizon yanıtı

Blast < 1000

Blast > 1000

37

4

4

1

87.8

75

0,136

33.gün tedavi yanıtı

Blast < %5

Blast > %5

53

0

5

0

89.5

Tablo 12-d‟ye göre translokasyon taşımayan vakalarda EFS % 86.7 saptanmıştır.

Translokasyon taşıyıcılığının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.810). Hastaların

8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %94.7, 8.gün tedavi yanıtı olmayanlarda EFS %75

bulunmuştur. 8. gün tedavi yanıtının EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.136). Hastaların

tamamında 33. gün tedavi yanıtı elde edilmiştir. Blast sayısının 1000'den az olduğu olgulara göre

bin ve daha fazla olan olguların nüks olmadan geçen süreleri 6,4 kat daha azdır (%95 Güven

aralığı; 1,4-28,9).

47

BFM-2000 tedavi grubunda EFS üzerine prognostik faktörlerin

etkilerinin incelenmesi

Hastaların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özelliklerinin EFS üzerine etkisi

tablo13-a‟ da incelendi.

Tablo 13-a

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Cinsiyet

Erkek

Kız

12

5

4

1

74.7

75

0,398

Yaş

1-9.9 yaş

≥10 yaş

6

11

3

1

41.7

81.8

0,446

Hepatomegali

<2cm

≥2cm

10

6

3

2

80

55.6

0,029

Splenomegali

<2cm

≥2cm

10

5

2

3

80

40

0,679

Tablo 13-a‟ya göre kız cinsiyette EFS %75, erkek cinsiyette EFS %74.7‟dir. Kız ve erkek

cinsiyette olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.398). Hastaların 1-9.99 yaş grubunda

olanlarda EFS %41.7, ≥10 yaş olanlarda EFS %81.8‟dir. Buna göre yaşın 1-9.99 veya ≥10

olmasının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.446). Hastaların hepatomegali boyutu <2cm

olanlarda EFS %80 iken, ≥2cm olanlarda EFS %55.2 bulunmuştur. Olguların hepatomegali

boyutlarının <2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi vardır (p=0.029).

Hepatomegali ≥ 2 cm olanlarda EFS daha düşük bulunmuştur. Splenomegali boyutu <2 cm

48

olanlarda EFS %80, ≥2 cm olanlarda EFS %40‟tır. Hastaların splenomegali boyutlarının <2 cm

veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.679).

Hastaların lenfadenomegali, MSS tutulumu, mediastinal kitle ve morfolojik özelliklerinin

EFS üzerine etkisi tablo 13-b‟ de incelendi.

Tablo 13-b

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Lenfadenomegali

<2cm

≥2cm

11

4

3

2

80.8

37.5

0,921

MSS tutulumu

Var

Yok

1

1

1

1

….

…..

Mediastinal kitle

Var

Yok

14

4

77.9

..…

Morfoloji

L1

L2

13

2

3

0

80.8

0,325

Tablo 13-b‟ye göre lenfadenomegali boyutları <2 cm olanlarda EFS %80.8.

bulunmuştur. Lenfadenomegali boyutlarının <2cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur

(p=0.921). MSS tutulumunun EFS üzerine etkisi vaka sayısının az olması nedeni

incelenememiştir. Mediastinal kitlesi olmayanlarda EFS %77.9. Mediastinal kitle varlığının EFS

üzerine etkisi istatistiksel olarak incelenememiştir. Morfolojik özelliklerine göre

değerlendirildiğinde L1 morfolojisinde EFS %80.8, L2 morfolojisinde EFS %100‟dür.

49

morfolojik özelliğin L1 veya L2 tipinde olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir

(p=0.325).

Hastaların hb, wbc, trombosit değerlerinin ve translokasyonu varlığının EFS üzerine

etkisi tablo 13-c‟ de incelenmiştir.

Tablo 13-c

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Hgb

< 10 g/dl

≥ 10 g/dl

8

8

3

2

56.3

87.5

0,755

WBC sayısı

< 50000/mm3

≥ 50000/mm3

12

4

3

2

83.3

50

0,709

Trombosit sayısı

< 100,000/mm3

≥100,000/mm3

10

6

4

1

83.3

64

0,858

Translokasyonlar

Yok

Var

14

2

4

1

50

75

0,810

Tablo 13-c‟ye göre hb<10 gr/dl olanlarda EFS %56.3 iken, hb≥10 gr/dl olanlarda EFS

%87.5‟tir. Hb değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.755). Olguların wbc <

50.000/mm3 olanlarının EFS değeri %83.3 iken, ≥50.000/mm

3 olanlarının EFS değeri %50

bulunmuştur. WBC değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.709). Hastalardan

plt<100.000/mm3 olanlarda EFS %83.3 iken, ≥100.000/mm

3 olanlarda EFS %64‟tür. Trombosit

sayısının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.858).

50

Hastaların translokasyonu varlığının ve 8.gün ve 33. Gün tedavi yanıtının EFS üzerindeki

etkileri tablo 12-d‟ de incelenmiştir.

Tablo 13-d

TANI ANINDAKİ

ÖZELLİKLER

N OLAY EFS

%

P

(Log rank)

Tedavi Yanıtı

8.gün prednizon yanıtı

Blast < 1000

Blast > 1000

33.gün tedavi yanıtı

Blast < %5

Blast > %5

13

3

17

0

2

2

5

0

84.6

50

71.7

0,136

Tablo 13-d‟ye göre translokasyon taşımayan vakalarda EFS %50, translokasyonu taşıyan

vakalarda EFS %75‟tir. Translokasyon taşıyıcılığının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır

(p=0.810). Hastaların 8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %84.6, 8.gün tedavi yanıtı olmayanlarda

EFS %50 bulunmuştur. 8.gün tedavi yanıtının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.136). 33.

gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %71.7‟dir.

51

5. TARTIŞMA

Akut lösemiler çocukluk çağı malign hastalıkları içinde en sık görülen gruptur (46).

Çocukluk çağı ALL‟de birçok faktör prognostik önem taşımaktadır. Bunlardan en karakteristik

olanlar; yaş, cinsiyet, lökositoz ve sitogenetik değerlerdir. Bu faktörlerin prognostik değerleri

birçok çalışmada gösterilmiş ve hastaları risk gruplarına ayırırken kullanılması genel kabul

görmüştür. Kötü prognostik faktörlere sahip olmayan hastalarda da birçok relapsların görülmesi

ve tedavinin yetersiz olduğu 1950‟li yıllardan beri hiperlökositoz ve kötü prognoz arasındaki

ilişkinin, daha etkili tedavilerin uygulandığı günümüzde de devam etmesi bu faktörlerin

prognostik değerini zayıflatmaktadır. Bu yüzden çocukluk çağı ALL‟de yeni prognostik faktörler

aranmalıdır (47).

Çocukluk çağının en sık kanseri olan ALL tedavisinde bugün çoklu kemoterapi ile

hastaların çoğunda tam şifa sağlanabilmektedir. Randomize kontrollü klinik çalışmalarda, yoğun

kemoterapi kombinasyonlarının denenmesi, MSS profilaksisi, risk gruplarının belirlenip tedavi

yoğunluğunun ayarlanması sonucu son 40 yılda yaşam süresinde belirgin ilerlemeler

görülmüştür. ALL‟nin tedavisindeki başarı oranları 1960‟lardan bu yana düzenli bir şekilde

artmaktadır. Beş yıllık olaysız yaşam süresi çocuklarda hemen hemen %80‟lere, erişkinler de

%40‟lara çıkmıştır. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile yapılan kür elde edilmesine

yönelik çalışmalar, başarı oranlarını daha da iyileştirmişse de, bazı hastalarda, ALL alt

tiplerindeki kemoterapilerde kür oranlarını arttırmaya yönelik verilen intensifikasyon tedavileri

başarılı olamamıştır. Bu tedaviler ile, tedavi ile ilişkili mortalite ve hayatı tehdit eden ikincil

kanser gelişim riskleri ortaya çıkmıştır. Geleceğe yönelik ümitler akut lösemi patogenezinin ve

kemoterapiye direncin temellerinin daha iyi anlaşılmasıdır (37).

Çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde iki büyük çalışma grubu bilinmektedir.

Bunlardan ilki Kuzey Amerika kıtasındaki hemen hemen tüm merkezlerin katıldığı “Childrens

Oncology Group (COG)”, diğeri de Almanya‟nın Berlin, Frankfurt ve Münster şehirlerindeki

merkezlerin birlikte başlattıkları ve bugün birçok ülkenin katıldığı “BFM Çalışma Grubu” dur.

Her iki grupta da tedavinin yönetimini prognostik faktörler belirler. ALL‟de pek çok prognostik

faktör tanımlanmıştır. Ancak protokollerde genel olarak değişmeyen prognostik faktörler yaş,

lökosit sayısı ve tedavi yanıtıdır. Yaş ve tanıdaki lökosit sayısı belki de en güçlü ve en yaygın

52

olarak kullanılan kriterlerdir. Tanıdaki lökosit sayısı da önemini yıllar boyunca korumuştur ve

lökosit sayısı ile prognozun ters bir lineer ilişki gösterdiği konusunda görüş birliğine varılmıştır.

Diğer bir önemli prognostik faktör de MRD saptanmasıdır. Lösemi hücrelerine spesifik DNA,

RNA ya da antijenlerin taranması ile morfolojik olarak saptanamayan blastların belirlenişi ile

minimal rezidüel hastalık (MRD) kavramı doğmuştur. Tedavi süresince MRD düzeylerinde

düzenli düşüş iyi prognozla ilişkili olduğu gibi yüksek seyreden MRD düzeyleri de klinik nüksün

habercisidir (14). Remisyon indüksiyon tedavisinden sonra tam remisyon sağlanan hastalarda

rezidüel hastalık %0.01 „den daha düşük ise prognozun çok iyi olacağı öngörülebilir. Ancak

remisyon indüksiyon sonunda %1‟den daha yüksek veya tedavinin sonraki herhangi bir

döneminde %0,1‟den daha yüksek MRD‟de relaps riski oldukça yüksektir. COG protokolüne

göre hastaların RER kabul edilebilmeleri için 7.gün kemik iliği değerlendirmesinin yanı sıra

hastanın 14.gün kemik iliğinin M1 olması ve akım sitometrisi ile 28.günde MRD<%0.1

bulunması gerekmektedir. BFM 2000 protokolü de MRD saptanmasını çok önemli bir

prognostik faktör olarak kabul etmiştir. Ancak BFM grubu MRD taramasını 15. gün kemik iliği

değerlendirmesi ile başlatmıştır. MRD saptanan hastaların kötü prognozlu olduğu görülünce 5.

ve 12. haftada tekrar MRD değerlendirmesi yapmışlardır ve MRD düzeyi>10-3

olanlar yüksek

risk grubuna alınmıştır. Görülen tüm relapsların üçte ikisi yüksek risk grubunda ortaya çıktığı

için BFM 2000 protokolü MRD‟ye dayandırılmıştır. Bu protokole göre BFM grubunda 5 yıllık

EFS %79.4 olmuştur. COG grubunun 650 hastayı incelediği bir çalışmada da A-BFM protokolü

uygulanan hastalarda 5 yıllık EFS %81.2 saptanmıştır. ALL‟de risk gruplarına göre tedavi

protokolleri geliştirilmiştir. Bütün ALL kemoterapi protokollerinde öncelikle remisyon

indüksiyonu, sonrasında rezidüel lösemiyi yok etmek için konsolidasyon, MSS eradikasyonu ve

idame tedavi şemaları bazı farklılıklarla uygulanmaktadır (4,40).

Bizim kliniğimizde Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokollerinden

Augmented BFM protokolü, mayıs -2008/aralık -2010 tarihleri arasında da BFM grubunun BFM

2000 protokolü kullanılmıştır. Çalışmamızda A-BFM protokolü kriterlerine göre yüksek risk

grubunda yer alan, BFM 2000 protokolü kriterlerine göre orta risk veya yüksek risk grubunda

yer alıp A-BFM protokolü kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise yüksek risk grubunda yer

alan 70 hasta incelenmiştir.

53

Çalışmamızda her iki tedavi grubu da incelendiğinde 70 hastadan 10 (%14.2) tanesinde

relaps görülmüştür. Relaps yapan 10 hastanın 8 (%80) tanesi erkektir ve erkek cinsiyetin EFS

üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bu hastalardan 5 tanesi A-BFM ile tedavi

görürken diğer 5 tanesi de BFM 2000 ile tedavi görürken relaps olmuşlardır. Toplamda yüksek

riskli ALL hastalarımızda relaps görülme sıklığı %14.7‟dir. A-BFM tedavisinde relaps görülme

sıklığı % 9.4 iken BFM 2000 tedavi grubunda relaps görülme sıklığı % 29.4‟tür. A-BFM

tedaviye göre BFM 2000 tedavisinde nüksler 5,6 kat daha fazla gözlenmektedir. Her iki grup

karşılaştırıldığında BFM 2000 tedavi grubunda relaps görülme sıklığı anlamlı olarak daha

yüksektir (p=0.006).

1970‟li yılların başında gerek Avrupa, gerek Amerika‟da akut lösemi tanılı çocuklarda 5

yıllık olaysız sağ kalım oranı % 40‟ın altında iken, günümüzde sistemik ve santral sinir sistemine

yönelik tedavileri birlikte içeren tedavi protokolleri ile hastaların % 75-80‟inde uzun süreli

olaysız sağkalım elde edilmektedir. Bizim çalışmamızda A-BFM alanlarda EFS %89.4 iken,

BFM 2000 tedavisi alanlarda EFS % 71.7‟dir ve tüm gruplarda EFS %86.3‟tür . A-BFM ile

tedavi görenlerde ortalama sağkalım süresi 116,7 ayken, BFM 2000 tedavisi alanlarda 56,2

aydır. A-BFM protokolü ile tedavi görenlerin sağkalım sürelerinin anlamlı şekilde daha uzun

olduğu görülmektedir. Böylelikle A-BFM yüksek riskli ALL‟lerde BFM 2000 protokolüne göre

istatistiksel olarak relapslardan daha koruyucu özelliğe sahip olduğu görülmektedir. Ancak

özellikle BFM grubunda hasta sayısının az olduğu da dikkate alınmalıdır. A-BFM grubunda

relaps görülen 5 hastadan 4‟ü erkek 1 tanesi kızdı. BFM 2000 grubunda relaps görülen 5

hastadan 4‟ü erkek 1 tanesi kızdı. Relaps yapan hastalarda her iki tedavi grubunda da anlamlı

derecede hepatomegali ≥2cm saptanmıştır. 8. gün blast sayısının 1000‟in altında olması da

relapslara karşı koruyucudur ve A-BFM alanlarda 8. gün tedavi yanıtı %94.7 iken, BFM 2000

tedavi grubunda 8. gün tedavi yanıtı %84.6‟dır. Ancak istatistiksel olarak aralarında anlamlı fark

bulunmamıştır. İncelenen diğer parametrelerden yaş, cinsiyet, splenomegali, MSS tutulumu,

mediastinal tutulum, morfolojik özellik, translokasyon varlığı, hb, lökosit ve trombosit

değerlerinin EFS üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkisi yoktur. Her iki tedavi grubunda

hastaların idame tedavisine geçtiği döneme kadar olan ortalama hastanede yatış süreleri

hesaplandı. A-BFM tedavisi alanlarda ortalama 4.4 ay BFM-2000 tedavisi alanlarda ortalama

54

6.8 ay saptandı. Gruplar karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür

(p=0.001). A- BFM alanların ortalama hastanede yatış sürelerinin daha kısa olduğu görülmüştür.

Tüm lösemi gruplarına bakıldığında ALL‟de e/k oranı 1.1-1.4/1‟dir (51). “Pediatric

Oncology Group” ve “Children‟s Cancer Study Group” gibi geniş hasta popülasyonu takip eden

serilerde ALL‟nin erkek hastalarda görülme sıklığı %54-57 iken, bizim çalışmamızda sadece

yüksek riskliler değerlendirilmiş ve %67.1 bulunmuştur. Birçok çalışmada erkeklerin aynı

tedaviyi alan kızlardan daha kötü prognoza sahip oldukları gösterilmiştir. (52,53,54,55).

Çalışmamıza dahil olan 70 yüksek riskli ALL tanısı alan hastada e/k oranı 2/1 saptanmıştır.

Erkeklerde EFS %79.7, kızlarda EFS %91.1 olarak saptanmıştır. Ancak çalışmamızda A-BFM

ve BFM 2000 tedavi protokolerini alanlar ayrı ayrı ve toplam olarak değerlendirildiğinde erkek

ya da kız cinsiyette olmanın EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır.

ALL‟de yaklaşık %30-40 oranında hepatomegali (HM) ve/veya spelomegali görülmekte,

hepatosplenomegaliye (HSM) yakın oranda da lenfadenomegali (LAM) saptanmaktadır.

Çalışmamızda hastaların %95.7‟sinde hepatomegali, %94.3‟ünde splenomegali saptanmıştır.

Tüm ALL grupları ile karşılaştırıldığında hepatomegali ve splenomegali görülme sıklığı yüksek

riskli ALL hastalarında daha fazladır. Hepatosplenomegali artmış relaps riski ile ilişkilidir (56).

Çalışmamızda 2 cm‟den büyük hepatomegali görülenlerde EFS %73.5 ve hepatomegali <2 cm

olanlarda EFS %90.7‟dir. Hepatomegali görülmesinin EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmuştur. 2

cm‟den büyük splenomegali görülenlerde EFS %83.9 saptanmıştır ve istatistiksel olarak 2

cm‟den büyük splenomegali görülmesinin EFS üzerine etkisi olmadığı görülmüştür.

Tanı sırasındaki Hb düzeyinin prognoz üzerine etkisini araştıran Harousseau ve

arkadaşları 141 vakadan oluşan serilerinde tam remisyon oranlarını Hb düzeyi 8 gr/dl‟nin altında

olan olgularda %63, 8-10 gr/dl arasında olan olgularda %84, 10-12 gr/dl arasında olan olgularda

%70 ve >12 gr/dl olan olgularda %60 olarak bildirmişlerdir (57). Buna karşılık bazı çalışmalarda

tanı esnasındaki Hb düzeyi yaşam süresi üzerine etkili bulunmamıştır (58). Çalışmamızda hb<10

gr/dl olan hastalarda EFS %83.9 iken hb≥10 gr/dl olanlarda EFS %80.6 olup istatistiksel olarak

EFS üzerinde etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Celkan‟ın yaptığı bir çalışmada tüm lösemi grupları değerlendirilmiş ve lökosit sayısı

50.000/mm3

ve üzerinde olanların oranı %17 bulunmuştur (59). Tanı sırasındaki lökosit

sayısının prognoz üzerine etkisi bir çok araştırmacı tarafından incelenmiş, bazı gruplarda

55

>50.000/mm3, bazı gruplarda ise >25.000/mm3 üzerinde lökosit varlığı kötü prognoz kriteri

olarak kabul edilmiştir (57,60,61). Hastalarımızın %41.4‟ünün lökosit sayısı 50.000/mm3 ve

üzerinde saptanmıştır. Lökosit sayısı ≥50.000/mm3

olan vakalarda EFS %85.7 iken wbc<

50.000/mm3

olanlarda EFS %81.4 bulunmuş ve çalışmamızda lökosit sayısının EFS‟ye etkisi

anlamlı bulunmamıştır.

Rugerro ve arkadaşları tanı sırasındaki trombosit sayısı ile prognoz arasındaki ilişkiyi

araştırmışlar ve trombosit sayısının <50.000/mm3 olduğu olgularda prognozun kötü olduğunu

bildirmişlerdir (58). Bizim çalışmamızda trombosit sayısı 100.000/mm3‟ten küçüklerde EFS

%82.7 ve 100.000/mm3‟ten büyüklerde EFS %82.8‟dir. hasta grubumuzda trombosit sayısının

50.000/mm3 veya 20.000/mm

3 altında olmasının EFS üzerine etkisi bulunmamıştır. Sadece

hastalarda trombosit sayısı arttıkça kanama sıklığının azaldığı görülmüştür.

Lösemik hücreler hematojen yayılımla veya daha nadir olarak kafatası kemiklerin

tutulumuna ikincil araknoid yüzeyine köprüleşen venler aracılığı yayılabilir. Lösemik blastların

MSS‟de sekestrasyonu ve daha sonra sistemik relaps oluşumuna sebep olmasından dolayı ayrı

bir tedaviye ihtiyaç vardır. MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi

verilmektedir. MSS tutulumu tanı sırasında %5‟den daha az olguda saptanır (62). Çalışmamızda

hastaların %4.3‟ünde MSS tutulumu saptanmıştır. Tüm ALL grupları ile karşılaştırıldığında

yüksek riskli ALL‟li hastalarımızda MSS tutulumu benzer oranda bulunmuştur. MSS

tutulumunun EFS üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Akut lösemilerde özellikle ALL‟de mediastinal lenf bezlerinin büyümesine bağlı bası

belirtilerine yol açabilen mediastinal kitle saptanabilir. Değişik ALL serilerinde mediastinal

tutulum %6,5 ile 12,5 arasında bildirilmiştir ve bunların çoğu T-hücreli lösemidir (41,63,64).

Hastalarımızın %8.6‟sında mediastinal tutulum saptanmıştır. Mediastinal kitlesi olan hastanın 6

hastanın 5 tanesi T hücreli ALL‟dir. Mediastinal tutulumun EFS üzerine etkisi istatistiksel olarak

anlamlı bulunmamıştır.

Literatürde L1 %84, L2 %15 ve L3 %1 oranında görüldüğü ifade ediliyor (1). L2‟nin

L1‟e göre daha kötü prognozlu olduğu yönünde eskiden beri gösterilmiş bazı bulgular olmakla

birlikte genelde bağımsız risk kriteri olmadığı yönünde birleşilmiş ve risk sınıflamasından

çıkarılmıştır (65). ALL-L1 alt tipi daha yüksek remisyon ve daha uzun süreli hastalıksız yaşam

56

oranına sahiptir (48,66). Blast morfolojisinin tek başına prognoza etkisi incelendiğinde L1 ve

L2‟nin EFS değerlerinin birbirine yakın olduğu ve istatitiksel fark olmadığı görüldü.

Yapısal kromozom anomalileri ALL‟de sık olarak bulunmakta ve vakaların yaklaşık

%40‟ında translokasyon tespit edilmektedir. Bu translokasyonların lösemi patogenezinde rol

oynadığı ve bazılarının kötü prognozla birlikte olduğu bilinmektedir. ALL‟de % 3-5 oranında

pozitif olan ve Philadelphia kromozomu olarak bilinen t(9;22) ile t(4;11) iki önemli prognostik

faktör olarak kabul edilmektedir (19). Yüksek riskli ALL grubuyla yaptığımız bu çalışmada

translokasyon görülme sıklığı %15.7‟dir. ALL‟de %3-5 oranında bildirilen t(9;22) pozitifliği

bizim çalışma grubumuzda %3.1 ve %2 olarak bildirilen t(4;11) pozitifliği ise %1.4 pozitif

bulunmuştur. t(9;22) pozitifliğinin EFS değeri üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir. Bizim

hastalarımızda EFS‟nin olumsuz etkilenmemesinin nedeni 1 hastanın takip dışı olması, 2 hastada

gleevec ile olumlu sonuç alınmış olması ve vaka sayısının az olması olarak düşünülmüştür.

Hastalarımızı 8. gün periferik yaymada blast sayısına göre değerlendirdiğimizde steroide

yanıtı yetersiz olan hastaların EFS‟si %51.4, yeterli olanların EFS değeri % 92.2 olup aralarında

istatistiksel olarak anlamlı fark vardı.

Otuzüçüncü gün kemik ilğinde remisyon saptanmaması en olumsuz prognostik

kriterlerdendir. Hastalarımızdan hem A-BFM hem de BFM 2000 tedavi protokolü alanların

tamamı (%100) 33. günde remisyona girmiştir. Literatürde remisyon oranı %95-98 olarak

bildirilmektedir.

Lösemilerde tedavideki yetersizliğin en önemli kanıtı relapstır. ALL‟li hastaların %15-

25‟inde relaps gelişmektedir (48,49). Relapsların %80 kadarı kemik iliği %12-16‟sı MSS, %8‟i

testis relapsı şeklindedir. Çalışmamızda 10 hastamızda relaps mevcuttu. Bunlardan 8 tanesi izole

kemik iliği relapsı 1 tanesi kemik iliği ve MSS relapsı saptanmıştır ve 1 tanesinin verilerine

dosyalardan ulaşılamamıştır. İkinci remisyon sağlanmasını ise relaps süresi, daha önceki KT‟nin

yoğunluğu, sekonder tedavinin tipi gibi bazı faktörler belirler. Tedavi kesildikden (6 ay) sonra

oluşan geç relapslar tedavi sırasında oluşan (18 ay) relapslardan daha iyi gidişlidir (50).

Relapsların 1/3‟ü kemoterapi kesildikden 6 ay veya daha sonra oluşur ve yeni KT‟ye cevap verir.

Çalışmamızda hastalarımızın 2 tanesi tedavi kesildikten sonra relaps olmuştur. İlk remisyon

süresi de relapsta önemlidir. İlk remisyonun kısa sürdüğü hastalarda uzun süreli EFS %10‟un

altındadır (50). Relapslarda (özellikle tekrarlayan relapslarda) ilaçlara karşı direnç gelişimi

57

tedaviye cevapta önemli rol oynar (49). Yeni tanı almış vakalarda yaşam oranları yüksek iken

relaps yapmış hastalarda bu oran oldukça düşüktür. Genellikle hastanın önceden almış olduğu

kemoterapi protokolünden daha yoğun bir protokol seçilmektedir.

6. SONUÇ

Bu çalışmada İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD‟da Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokollerine

uygun şekilde, mayıs-2008/aralık- 2010 tarihleri arasında da BFM grubunun BFM 2000

protokolü uygulanarak tedavi edilmiştir. Bizim çalışmamızda COG kriterlerine göre yüksek risk

grubunda yer alarak Augmented BFM (A-BFM) ve BFM 2000 protokolü kriterlerine göre orta

risk veya yüksek risk grubunda yer alıp COG kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise yüksek

risk grubunda yer alan 70 hasta incelenmiştir. Buna göre hastalarımızın 53 tanesi A-BFM

protokolü, 17 tanesi BFM 2000 protokolü ile tedavi almışlardır.

Bu çalışmada hastaların fizik muayene bulgularının EFS üzerine etkisi incelenmiş ve

hepatomegalinin> 2cm olmasının EFS‟yi olumsuz yönde etkilediği görülmüştür. Hepatomegali

<2cm olanlarda EFS %90.7 hepatomegali >2cm olanlarda EFS %73.5 bulunmuştur.

En önemli prognostik faktörlerden biri de hastaların tedavi yanıtıdır. Bu çalışmada da

görülmüştür ki 8. gün tedavi yanıtı olan hastaların EFS değerleri 8. gün tedavi yanıtı olmayanlara

göre anlamlı derecede daha yüksektir. 8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %92.2, 8. gün tedavi

yanıtı olmayanlarda EFS %57.2 bulunmuştur.

Hastalarımızdan CALLA pozitifliği olanlarda relaps görülmemiştir ve literatürle uyumlu

şekilde CALLA pozitifliği iyi prognostik faktör olarak değerlendirilmiştir.

Her iki tedavi grubunda hastların idame tedavisine geçinceye kadar olan yatış süreleri

karşılaştırıldı ve A-BFM tedavisi alanların yatış sürelerinin daha kısa olduğu görüldü.

Kliniğimizde yaklaşık 10 yıl boyunca izlenen 70 yüksek riskli ALL hastasının EFS

değeri %83.6 ve OS değeri %90.1 bulunmuştur.

Tedavi başarısını gösteren en önemli paramatre hastaların izlemleri sonrasında

hesaplanan EFS değerleridir. Bu iki farklı tedavi uygulanan hastaların EFS değerleri sırasıyla A-

58

BFM protokolü için %89.4 ve BFM 2000 protokolü için %71.7‟dir. Bu iki değer istatistiksel

olarak analiz edildiğinde A-BFM protokolü yüksek riskli ALL hastalarının tedavisinde daha iyi

bir tedavi seçeneğidir. Ancak özellikle BFM grubunda hasta sayısının az olduğu da dikkate

alınmalıdır.

59

7. KAYNAKLAR

1. Poplack DG, Morgolin. Management of common cancers of childhood. In: Poplack DG,

editors. Principles and Practice of Pediatric Oncology I. Philedelphia: Saunders,

1997;409-504.

2. Tezer K. Çocukluk çağı kanserlerinin epidemiyolojisi. Sempozyum Dizisi No: 49 2006;

11-15.

3. Ağaoğlu L. Neoplastik hastalıklar Pediyatri Cilt 2. Nobel Tıp Kitabevleri. Neyzi O,

Ertuğrul T, İstanbul, Türkiye, 4. Baskı, 2010;1359-1363.

4. Soycan Y L. Akut lenfoblastik lösemi; tanı, klinik in Pediyatrik Hematoloji 1. Baskı,

İstanbul medikal yayıncılık, Anak S, İstanbul, Türkiye, 1.baskı, 2011;597-607.

5. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al. Treatment outcome and prognostic factors for

infants with acute lymphoblastic leukemia on two consecutive trials of the Children‟s

Cancer Group. J Clin Oncol 1999;17(2):445-455.

6. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and

treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin oncol

1996;14(1):18-24.

7. Lanskowsky P. Leukemias. In: P. Lanzkowsky (ed). Manual of Peadiatric Hematol and

Oncol 3rd ed. Churchill Livinstone, New York, 2000;14:359-411.

8. Melinda C, Aldrich, Luoping Zhang, Joseph L. Wiemels, et al. Cytogenetics of Hispanic

and White Children with Acute Lymphoblastic Leukemia in California. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:578-581.

9. Atay AA , Kürekçi AE , Kesik V , Kılıç S, Gülgün M, Özcan O, Gökçay E. Gülhane Tıp

Dergisi 2005;47:183-186.

10. Niemeyer CM, Sallan SE. Acute Iymphoblastic leukemia In: Oski FA, Nathan DG

editors. Hematology of Infancy and Childhood II. Philedelphia; Saunders, 1993:1249-

1353.

60

11. Bennett J. M, Catovsky D, Daniel MT. Proposals for the classification of the acute

leukemias.Br J Haematol 1976;33:451-458.

11. Mathe G, Rappaport H. Histological and cytological typing of neoplastic diseases of

hematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization. Geneve 1976.

12. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Fladrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan C,

French - American-British (FAB) Cooperative Group: The Morphological classification

of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations.

Br J Heamatol 1981;47:533-561.

13. Lilleyman JS, Hann IM, Stevens RF, Eden OB, Richards SM. The French American

British morphological classification of childhood lymphoblastic leukemia and its

clinical importance. J Clin Pathol 1986;39:998-1002.

14. Miller DR, Krailo M, Bleyer WA. Prognostic implications of blast cell morphology in a

acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children‟s Cancer Study Group. Cancer

Treat Rep 1985;69:1211-1221.

15. Champlin R, Golde DW. The leukemias. In: Harrison‟s Principals of Internal Medicine II

Philedelphia: Saunders, 1991;1552-1561.

16. Korsmeyer SJ, Arnold A, Bakshi A, Ravetch JV, Sienbenlist U, Sharrow SO, et al:

Immunoglobulin gene rearrangement and cell surface antigen expression in acute

lymphoblastic leukemia of T-cell and B-cell precursor origins. J Clin Invest 1983;

71:301-313.

17. Sklar J, Weiss LM. Applications of antigen receptor gene rearrangements to the diagnosis

and characterization of lymphoid neoplasms. Ann Rev Med 1988;39:315-334.

18. Wiersma RS, Ortega J, Sobel E. Clinical importance of myeloid antigen expression in

acute lymphoblastic leukemia of childhood. N Eng J Med 991;32:800-808.

19. Pui CH. Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatric Clinics Of North America 1997;

44:831-841.

20. Bloomfield CD, Rowley JD, Goldman AI, Lawler SD, Walker LMS, Mitelman F. Third

International Workshop on Chromosomes in Leukemia: Chromosomal abnormalities and

their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1983;43:868-873.

61

21. Williams DL, Tsiatis A, Brodeur GM, Look T, Melvin SL, Brwman EP, et al: Prognostic

importance of chromosome number in 136 untreated children with acute lymphoblastic

leukemia. Blood 1982;60:864-871.

22. Look AT. The emerging genetics of acute lymphoblastic leukemia. Clinical and

biological implications. Semin Oncol 1985;12:92-1004.

23. Yunis JJ, Brunning RD. Prognostic significance of chromosomal abnormalities in acute

leukemias and myelodisplastic syndromes. Clin Haematol 1986;15:597-620.

24. Yın CC, Medeıros LJ, Bueso-Ramos CE. Recent advances in the diagnosis and

classification of myeloid neoplasms – comments on the 2008 who classification.

International Journal of Laboratory Hematology, 2010;32:461–476.

25. Head DR. Classification and differentiation of the acute leukemias. In: Wintrobe‟s

Clinical Hematology, Eds: Greer JP, Foerster J, Lukenks JN, Rodgers GM, Paraskevas F,

Glader B, Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2004;2063-76.

26. Peter Kaatsch, Claudia Spix, Irene Jung, Maria Blettner. Childhood Leukemia in the

Vicinity of Nuclear Power Plants in Germany. Dtsch Arztebl Int 2008; 105(42): 725–32.

27. Apak H. Çocukluk çağı lösemileri. Türk Pediatri Arşivi 2006;41:189- 96

28. Greaves MF, Colma SM, Beard MEJ: Geographical distribution of acute lymphpblastic

leukemia subtypes: Second Report of the Collaborative Group Study. Leukemia

1983;7:27-34.

29. Ross JA, Davies SM, Potter JD. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on

infants. Epidemiologic 1994;16:243-272.

30. Henderson ES. Acute Leukemia: General considerations, in Williams WJ, Beutler E,

Erslev AJ, Hichtman MA editors. Hemayology 4 ed. McGraw Hill Puplishing Company

1991:236-251.

31. Rinsky RA, Smith AB, Hornung R. Benzene and leukemia. N Med 1987;316:1044-

1050.

32. Brauer MJ, Dameshek W. Hypoplastic anemia and myeloblastic leukemia following

chloramphenicol therapi N Eng J Med 1967;277:1003.

33. Austin H, Cole P. Cigarete smokand leukemia. J Chon Dis 1986;39:417-421.

62

34. Sandler DP. Epidemiology of acute myelogenous leukemia. Semin Oncol 1987;14:359-

364.

35. Zarrabi MH, Rosner F. Acute myeloblastic leukemia following treatment for non

hematopoetic cancers: Report of 19 cases and review of the litterature. Am j Hematol.

1979;7:357.

36. Melinda C. Aldrich, Luoping Zhang, Joseph L. Wiemels, et al. Lymphoblastic

Leukemiain California Cytogenetics of Hispanic and White Children with Acute

37. Pui CH, Relling MV, Downing JR. Mechanism of disease: Acute lymphoblastic

leukemia. N Engl J Med. 2004;350:1535-48.

38. Hecht F, McCaw BK, Koler RD. Ataxia - telengiectasia clonal growth of translocation

lymphocytes. N Eng J Med 1988;289:299-307.

39. Lichtman MA, Heal J, Rowe LM. Hyperleukositic leukemia: Rheological and clinicial

features and menangament. Balliere‟s Clin Hematol 1987;1:725.

40. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. New Eng J Med 1998;339(9): 605-

615.

41. Hammond D, Sather H, Nesbit M, et al. Analysis of prognostic factors in acute

lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1986;14:124-134.

42. Campana D, Pui C-H. Detection of minimal residual disease in acute leukemia:

Methodological advances and clinical signif,cance. Blood 1995;85:1416-1434

43. Riehm H, Schrappe M, Reiter A, et al. Therapiestudie ALL-BFM 95. medizinische

Hochschule Hanover.

44. Nachman J, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented post-induction therapy for children

with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow early responce to initial therapy.

N Eng J Mer 1998;338:1663-1671

45. Smith OP, Han IM. Clinical features and therapy of lymphoblastic leukemia. IN: Arceci

RJ, Hann IM, Smith OP editors, Pediatric Hematology. 3rd edition.2006;235-37

46. Katzilakis N, Stiakaki E, Papadakis A, Dimitriou H , Stathopoulos E, Markaki EA,

Balas C, Kalmanti M. Spectral characteristics of acute lymphoblastic leukemia in

childhood Nikolaos. Leukemia Research 28 (2004);1159–1164

63

47. Donadieu J, Hill C, et all. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in

childhood acute lymphoblastic leukemia: a methodological review. Br J Haematol

2001;115:34-45

48. Margolin JF, PoplackDG, et al. ALL. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology,

3rd edition. Philedelphia, 1997: 409-447

Gustatsson PS, Lie OS. Acutes Leukemias in childhood. ESO Training Course

“Peadiatric Oncology” september;İstanbul 1977:21-22

49. Silwerman LB, Weinstein HJ. Treatment of childhood leukemia: Curr Opin in

Oncol 1997;9:23-26

50. Atay AA, Kürekçi AE, Kesik V, Kılıç S, Gülgün M, Özcan O, Gökçay E. Akut

lenfoblastik lösemili olgularımızın retrospektif analizi. Gülhane Tıp Dergisi 2005;

47:183-186

51. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al. Improved outcome for children with Jude acute

lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Children‟s Research

Hospital. Blood. 2004;104:2690-2696.

52. Pui CH, Raimondi SC, Dodge RK. Prognostic importance of structural chromosomal

abnormalities in children with hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood

1989;73:1963-1967.

53. İshii E, Eguchi H, Matsuzaki A, et al. Outcome of acute lymphoblastic leukemia in

children with AL90 regimen: impact of responce to treatment and seks difference on

prognostic factors. Med Pediatr Oncol 2001;37(1):10-9

54. Uckun FM, Sather Hn, Gaynon PS, et al. Clinical features and treatment outcome of

children with myeloid antigen positive ALL: A report from the CCG. Blood 1997;90: 28-

35

55. Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, Raetz E, Relling M, Davies S, Downing JR,

Willman CL, John C. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Hematoloji 2003;102-

105

64

56. Harousseau JL, Tobelem G, Schaison G. High risk acute lymphoblatic leukemia: a study

of 141 cases with initial white blood cell counts over 100000/cu mm. Cancer 1996;

46:1996-2003

57. Rugerro D, Baccarani M, Goby M. Adult acute lymphoblastic leukemia: study of

patieents and analysis of prognostic factors. Scand J Haematol 1989;22:154-164

58. Celkan T. Çocukluk çağı lenfoblastik lösemisi. Klinik Gelişim, 2007; 1-23

59. Harousseau JL, Tobelem G, Schaison G. High risk acute lymphoblatic leukemia: a study

of 141 cases with initial white blood cell counts over 100000/cu mm. Cancer 1996;

46:1996-2003

60. Keating MJ, Smith TL, Gehan EA. Faktors related to lngth of complete remission in adult

acute leukemia. Cancer 1980;45:2017-2029

61. Leukemias In: Lanzkowsky P editor, Manual of Pediatric Hematology and Oncology:

Elsevier Academic Press. San Diego, 2005;415-53

62. Janka G, Haas RJ, Geeddicke G. Therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood

with intermediate dose Methotrexate and CNS irradiation. Blut 1983;47:321-331

63. Özbek N, Tuncer M, Hiçsönmez G. Lösemi moleküler biyolojisinde yenilikler. Pediatride

yeni bilğiler,Yurdakök M, Çoşkun T 1997;396-401

64. Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, et al. Reemphasis of lymphoblast L2 morphology as a

poor prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol

1999;33:388-394

65. Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia. In:Margolin JF,

Steuber CP, and Poplack DG, Eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4th ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002;489-544.

66. Silverman BL, Sallan SE. Acute lymphoblastic leukemia. In:Nathan DG, Orkin SH,

Ginsburg D, Look TA, Eds. Hematology of infancy and childhood, 6th ed, Philadelphia,

WB Saunders Co, 2003;1135-1166.