Penegakan Diagnosis Zollinger-Ellison SyndromeDiagnosis Zollinger-Ellison syndrome sulit untuk ditegakkan, pada umumnya diagnosis penyakit ini baru dapat ditegakkan setelah 4 sampai 6 tahun dari saat pertama kali munculnya gejala. Hal ini mungkin disebabkan karena Zollinger-Ellison syndrome merupakan penyebab yang sangat jarang dari Peptic Ulcer Disease (PUD) dengan insidensi hanya 1 3 kasus per 1.000.000 orang per tahun, selain itu penyakit ini sering tidak dapat dibedakan secara klinis dengan pasien peptic ulcer disease dan GERD. Gejala awal dari Zollinger-Ellison syndrome tidak dapat dibedakan dengan peptic ulcer disease atau GERD biasa. Selain itu penggunaan obat golongan proton pump inhibitor (PPI) sering mengaburkan gejala dari Zollinger-Ellison syndrome. Penelitian menunjukkan bahwa penggunaan obat golongan proton pump inhibitor menurunkan kasus yang berhasil di diagnosis sebagai Zollinger-Ellison syndrome sebanyak 40%, selain itu pengunaan obat golongan PPI juga dapat menyebabkan kesalahan diagnosis Zollinger-Ellison syndrome pada pasien yang tidak memiliki kelainan ini. Kesalahan diagnosis ini disebabkan karena penggunaan PPI secara kronis dapat menyebabkan peningkatan kadar gastrin (Hypergastrinemia) sebanyak 3 d 5 x dari orang normal. Sebaliknya, penggunaan histamine H2 receptor antagonist meningkatkan kemungkinan Zollinger-Ellison syndrome dapat terdeteksi, karena penggunaan histamine H2 receptor antagonist pada umumnya tidak dapat mengontrol hipersekresi asam pada pasien ZES, berbeda dengan obat golongan PPI yang dapat mengontrol hipersekresi asam pada pasien dengan GERD dan PUD, maupun pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome. Oleh karena itu, kegagalan terapi dengan obat golongan histamine H2 receptor antagonist sering menimbulkan kecurigaan diagnosis Zollinger-Ellison syndrome. (DiMarino et al.,2010)Terdapat beberapa gejala klinis yang dapat menimbulkan kecurigaan terhadap diagnosis Zollinger-Ellison syndrome. Diare jarang ditemukan pada pasien PUD karena sekarang antasida dalam dosis besar jarang digunakan dalam terapi, oleh karena itu gejala diare dapat menimbulkan kecurigaan adanya Zollinger-Ellizon syndrome. Diare dapat ditemukan pada 73% pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome, bahkan sebagian kecil penderita Zollinger-ellison syndrome hanya menunjukkan gejala diare saja. Zollinger-Ellison syndrome juga berhubungan dengan MEN-1 pada 20%-25% pasien, oleh karena itu riwayat penyakit dahulu atau riwayat keluarga yang pernah mengalami kelainan endokrin pada berbagai kelenjar endokrin (paratiroid, pankreas, hipofise) dapat menimbulkan kecurigaan diagnosis Zollinger-Ellison syndrome. (DiMarino et al.,2010)Helicobacter pylori yang dapat ditemukan pada 80% kasus peptic ulcer disease hanya ditemukan pada 10%-50% pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome. Hasil pemeriksaan endoskopi pada pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome juga sering menunjukkan adanya gambaran rugae pada gaster yang menonjol (hiperplastik dan hipertrofik), gambaran ini dapat ditemukan pada 94% pasien dengan Zollinger-Ellison Syndrome. (DiMarino et al.,2010)Untuk menegakkan diagnosis Zollinger-Ellison syndrome perlu dibuktikan adanya hipersekresi asam lambung disertai dengan hypergastrinemia. Oleh karena itu, untuk diagnosis Zollinger-Ellison syndrome perlu dilakukan pemeriksaan kadar gastrim serum saat berpuasa. Peningkatan kadar gastrin serum dapat ditemukan pada 99% pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome. Pengunaan PPI secara kronis dapat meningkatkan kadar gastrin serum sebesar 3 5 kali lipat, dimana kadar tersebut dapat ditemukan pada 60% pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome, sehingga pengunaan PPI dapat mempersulit diagnosis Zollinger-Ellison syndrome. Oleh karena itu apabila pasien sedang menggunakan obat golongan PPI disarankan untuk menghentikan pengunaan obat golongan tersebut selama 1 minggu sebelum melakukan pemeriksaan kadar gastrin serum. (DiMarino et al.,2010)Sebesar 99% pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome memiliki pH gaster puasa dibawah 2, oleh karena itu pemeriksaan pH gaster perlu dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan hypergastrinemia disebabkan karena penyakit lain seperti hipoklorhidria atau aklorhidria, gastritis atrofik. Apabila peningkatan kadar gastrin serum dibawah 10x lipat atau hasil pemeriksaan pH gaster dibawah 2, maka untuk memastikan diagnosis perlu dilakukan tes provokasi dengan menggunakan secretin dan tes basal acid output (BAO). Pemeriksaan uji provokasi dengan menggunakan secretin dilakukan berdasarkan adanya peningkatan sekresi gastrin yang berlebihan pada penderita Zollinger-Ellison syndrome setelah diberikan sekretin, hal ini kemungkinan disebabkan karena adanya reseptor terhadap sekretin pada sel-sel tumor. Prosedur uji provokasi dengan menggunakan sekretin adalah dengan cara memberikan 2U/Kg bolus sekretin secara intravena setelah sebelumnya pasien dipuasakan selama semalam. Kemudian dilakukan pengukuran kadar gastrin serum setelah 0, 2, 5, 10 , dan 15 menit. Peningkatan kadar gastrin serum diatas 200 pg/mL diagnostik untuk Zollinger-Ellison syndrome. Penelitian terbaru yang menyatakan bahwa peningkatan gastrin diatas 120 pg/mL memiliki sensitivitas yang lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan kriteria diagnostik sebelumnya yaitu diatas 200 pg/mL, tanpa adanya penurunan dalam spesifisitas. Hasil pemeriksaan BAO diatas 15 mEq/jam atau diatas 5 mEq/jam pada pasien post operasi gaster atau vagotomy diagnostik untuk menegakkan diagnosis Zollinger-Ellison syndrome. (DiMarino et al.,2010)

Algoritma Diagnosis dan Penatalaksanaan Zollinger-Ellison Syndrome (Norton, Blumberg and Burakoff, 2009)Penatalaksanaan Zollinger-Ellison Syndrome

Penatalaksanaan untuk pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome harus berfokus pada penanganan hipersekresi asam lambung dan gastrinoma. Penanganan hipersekresi asam lambung sangat penting untuk dilakukan secepat mungkin, karena pada penderita Zollinger-Ellison syndrome sekresi asam lambung dapat meningkat sampai 5x orang normal, sehingga hampir semua pasien Zollinger-Ellison syndrome memiliki PUD, bahkan besar kemungkinan terjadinya komplikasi yang mengancam nyawa. Pengobatan juga harus secara kausatif, yaitu mengarah pada gastrinoma yang merupakan penyebab terjadinya Zollinger-Ellison syndrome. Gastrinoma juga memiliki kemungkinan malignan sebesar 60%-90%. (DiMarino et al.,2010)

Pengobatan secara farmakologis dapat diberikan untuk mengurangi sekresi asam lambung. Obat pilihan yang dapat digunakan adalah obat golongan proton pump inhibitor. Obat golongan tersebut memiliki durasi kerja yang lama, dan memiliki efektifitas yang tinggi, sehingga memungkinan untuk mendapatkan respon terapi yang baik dengan pemberian obat hanya 1 - 2x per hari. Obat dari golongan Histamine H2 receptor antagonist juga dapat digunakan untuk mengatasi hipersekresi asam lambung pada penderita Zollinger-Ellison syndrome, namun diperlukan dosis yang jauh lebih besar dari dosis yang biasa diberikan pada pasien dengan PUD atau GERD, yaitu cimetidine 3,6 gram/hari, atau ranitidine 1,2 gram/hari, dan famotidine 0,25 gram/hari. (DiMarino et al.,2010)

Semua obat dari golongan PPI terbukti efektif pada penderita Zollinger-Ellison syndrome. Pemberian PPI biasanya dimulai dengan dosis yang ekuivalen dengan 60 mg omeprazole per hari. Pemberian obat untuk menurunkan hipersekresi asam lambung perlu diberikan dengan target terapi menurunkan BAO sampai dibawah 10 mEq/jam di pasien tanpa riwayat operasi gaster atau dibawah 5 mEq/jam pada pasien dengan riwayat operasi gaster. Pemberian terapi farmakologis ini memunginkan ulkus yang sudah terbentuk untuk sembuh, dan mencegah terbentuknya kembali ulkus. Pengobatan dengan PPI lebih disarankan langsung dengan menggunakan dosis besar, karena pada Zollinger-Ellison syndrome diharapkan penurunan sekresi asam lambung dengan cepat. Penelitian menunjukkan bahwa terapi awal dengan 20 mg omperazole per hari hanya mengontrol hipersekresi asam lambung pada 68% pasien. Pada penderita Zollinger-Ellison syndrome dan MEN-1 dengan hiperparatiroidism diperlkan dosis obat antisekretori yang lebih tinggi. Paratiroidectomy pada penderita hyperparathyroidisme dapat menurunkan BAO dan meningkatkan sensitivitas terhadap obat antisekretorik assam lambung, sehingga dapat membantu penanganan kasus Zollinger-Ellison syndrome. (DiMarino et al.,2010)

Pemberian obat obat golongan PPI atau Histamine H2 receptor antagonist secara parenteral dapat digunakan pada kondisi hipersekresi aam lambung yang berat seperti pada pasien post operasi, atau kemoterapi atau pada penderita gastric outlet obstruction. Contoh obat yang dapat diberikan adalah pantoprazole IV 80 mg setiap 8 jam, atau 1mg/kg/jam ranitidine. Dosis obat golongan histamine h2 receptor antagonist parenteral membutuhkan dosis yang lebih besar. Pengunaan obat golongan PPI atau histamine h2 receptor antagonist jangka panjang tetap efektif, namun perlu diperhatikan berbagai efek samping yang berhubungan dengan kedua obat tersebut.

Hipersekresi asam lambung juga dapat ditangani dengan pembedahan. Pembedahan yang terbukti efektif untuk mengurangi sekresi asam lambung pada penderita Zollinger-Ellison syndrome adalah operasi gastrectomy total, namun metode ini sudah jarang digunakan. Tindakan operatif lain yang dapat dilakukan adalah vagotomy. Operasi ini dapat mengurangi BAO sebesar 41% dan mengurangi kebutuhan dosis obat histamine h2 receptor antagonist sebanyak 40%. Pada pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome dan MEN-1 dapat dilakukan parathyroidectomy, dimana operasi ini dapat menurunakn kadar gastrin pada serum, menurunkan BAO, dan meningkatkan sensitifitas pasien terhadap obat obat antisekretorik. Operasi ini penting untuk dilakukan pada penderita Zollinger-Ellison syndrome dan MEN-1, karena penderita penyakit tersebut pada umumnya lebih resisten terhadap obat obat golongan PPI. (DiMarino et al.,2010)

Terapi untuk mengatasi gastrinoma dapat dilakukan dengan tindakan operatif atau pembedahan. Gastrinoma ditemukan bersifat ganas pada 60% - 90% kasus. Perlu dilakukan pemeriksaan untuk menentukan lokasi tumor, dan ada atau tidaknya metastasis. Apabila tidak ditemukan metastasis ke hepar dan pasien tidak memiliki MEN-1 maka tindakan explorasi pembedahan dianjurkan untuk dilakukan. Pada pasien dengan Zollinger-Ellison syndrome tanpa MEN-1 tindakan pembedahan dapat menyembuhkan 51% penderita segera setelah operasi, dan sebesar 34% penderita sembuh dalam jangka waktu 10 tahun setelah tindakan pembedahan. Pada penderita Zollinger-Ellison syndrome dengan MEN-1 tindakan pembedahan masih kontroversial, karena angka kesembuhan pasien setelah operasi pada penderita golongan ini sangatlah kecil, hanya sebesar 0% - 5%. Hal ini mungkin disebabkan karena pada golongan ini pada umumnya penderita memiliki gastrinoma duodenal yang multipel dan biasanya telah ada metastasis ke kelenjar lymph. Pilihan terapi pada penderita Zollinger-ellison syndrome dengan metastasis hepar adalah dengan tindakan pembedahan untuk paliatif dan pemberian somatostatin atau interferon alfa untuk mengontrol hipersekresi asam lambung. Pemberian kemoterapi pada golongan pasien ini tidak memiliki manfaat yang signifikan. (Norton, Blumberg and Burakoff, 2009)DAFTAR PUSTAKA

DiMarino, Anthony J., Robert M. Coben, and Anthony Infantolino. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, Ninth Edition. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2010.

Greenberger, Norton J., Richard S. Blumberg, and Robert Burakoff. Current Diagnosis And Treatment Gastroenterology, Heaptology, and Endoscopy. Philadelphia: McGraw-Hill Companies, 2009.