BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 DefinisiTumor grawitz adalah tumor yang berasal dari epitel tubulus ginjal, terutama terletak di korteks. Nama lain dari tumor Grawitz adalah renal cell carcinoma, renal adenocarcinoma, hypernephroma, clear cell carcinoma dan alveolar carcinoma.9,18 2.2 Epidemiologi

Tumor grawitz terjadi pada 2-3% dari semua keganasan yang terjadi pada orang dewasa dan merupakan kanker di bidang urologi yang paling mematikan. Tumor Grawitz ikut berkontribusi sebanyak 90% dari seluruh keganasan pada ginjal.3Secara keseluruhan, diperkirakan 9 kasus baru di temukan dalam 100.000 populasi tiap tahunnya. Secara umum, selama dua dekade terakhir dan sampai saat ini, telah terjadi peningkatan tahunan sekitar 2% dalam kejadian baik diseluruh dunia dan di Eropa.3,10Tumor grawitz terjadi umumnya pada dekade usia 50-60 tahun dengan rasio laki dan perempuan 3:2. Insiden tumor grawitz bervariasi sesuai dengan ras, dimana insiden lebih tinggi pada orang berkulit hitam jika dibandingkan dengan orang berkulit putih dengan alasan yang belum diketahui. Mayoritas kasus tumor grawitz terjadi sporadik, hanya 4% yang diperkirakan bersifat genetik. 3,92.3 Etiologi

Penyebab dari tumor grawitz sendiri belum diketahui, tetapi paparan pekerjaan (occupational exposure), gangguan kromosom dan gen penekan tumor (tumor supressor genes) telah diimplikasikan. Asap rokok merupakan satu-satunya faktor resiko yang secara konsisten berhubungan dengan terjadinya tumor grawitz berdasarkan hasil studi. Paparan asbes, solvent, dan cadmium juga dapat meningkatkan resiko terjadinya tumor grawitz. Beberapa studi case-control menunjukkan bahwa tumor grawitz umum terjadi di antara individu yang mengalami obesitas jangka panjang dan hipertensi.3,9Tumor grawitz terjadi dalam dua bentuk, yaitu bentuk herediter dan sporadik. Sebagian besar kasus tumor Grawitz adalah tipe sporadik, hanya 4% kasus bersifat herediter. Tumor grawitz herediter memiliki pola yang konsisten dengan gen autosomal dominan dengan adanya translokasi resiprokal yang berimbang antara lengan pendek kromosom 3 dan lengan panjang kromosom 8. Beberapa studi menunjukkan bahwa bentuk herediter dan sporadik dari tumor grawitz ini berhubungan dengan perubahan struktur pada kromosom 3. Bentuk herediter dari tumor Grawitz terdiri dari 4 penyakit meliputi penyakit Von Hippel-Lindau diseases, karsinoma sel papiler ginjal herediter (hereditery papillary renal carcinoma), leiomiomatosis herediter dan sindrom Birt-Hogg-Dube.3,9,132.4 Patologi

Tumor Grawitz berasal dari epitel tubular proksimal ginjal sesuai dengan hasil pemeriksaan mikroskop elektron dan analisa imunohistokimia. Tumor ini terjadi dengan frekuensi yang sama pada kedua ginjal, dengan distribusi letak yang acak pada kutub atas dan kutub bawah ginjal. Tumor ini berasal dari korteks ginjal dan cenderung tumbuh keluar menuju jaringan perinefrik, menyebabkan karakteristik berupa tonjolan atau efek massa yang dapat dideteksi dengan pemeriksaan radiologis.3Secara kasat mata, tumor ini berwarna kuning oranye, diakibatkan oleh banyaknya jaringan lemak, khususnya pada tipe karsinoma sel jernih (clear cell carcinoma). Tumor grawitz tidak memiliki true capsule, tetapi sebuah pseudokapsul yang terdiri dari jaringan parenkim ginjal yang terkompresi, jaringan fibrosa dan sel-sel inflamasi.3Secara histologis, tumor grawitz yang paling sering terdiri dari adenokarsinoma campuran yang mengandung sel jernih, sel granular dan kadang-kadang sarcomatoid-appearing cells. Tumor grawitz paling banyak diklasifikasikan dalam bentuk subtipe histologi : conventional clear cell, papillary (chromophilic), kromofob, duktus koligentes, medulla ginjal, sarkoid dan tidak terklasifikasikan.3,9 Klasifikasi histopatologis dari tumor grawitz:

1. Conventional renal cell carcinoma / clear cell carcinomaMeliputi 70%-80% dari semua karsinoma sel ginjal, sumber lain menyebutkan 65%. Jenis ini berwarna kuning dan banyak vaskularisasinya.3

Pada pemeriksaan mikroskopis, conventional renal cell carcinoma terdiri dari sel jernih (clear cell), sel granuler, atau tipe campuran. Sel jernih berbentuk bulat atau memiliki banyak sudut (poligonal) dengan sitoplasma yang banyak, mengandung glikogen, kolesterol, kolesterol ester, dan fosfolipid dimana senyawa senyawa tersebut akan terekstraksi oleh pelarut yang digunakan pada perwanaan rutin. Hal tersebut menyebabkan sel tumor tampak jernih. 3,9 Perubahan pada kromosom 3 dan mutasi VHL umum terjadi pada conventional renal cell carcinoma.3 Gambar 2.1: Clear cell carcinoma secara makroskopis dan mikroskopis. (Campbell)2. Chromophilic renal cell carcinoma / papillary renal cell carcinomaMerupakan subtipe histologis kedua yang paling umum, mewakili 10% sampai 15% dari semua karsinoma sel ginjal dan sering ditemukan pada pasien dengan penyakit gagal ginjal stadium akhir dan penyakit kista ginjal yang didapat (acquired renal cystic diseases). Satu hal yang unik dari chromophilic renal cell carcinoma adalah kecenderungan untuk memiliki inti yang banyak / multisentris, mencapai 40% dari semua kasus. Pada pemeriksaan mikroskopik, kebanyakan tumor di kategori ini terdiri dari sel eosinofil atau basofil yang tersusun dalam konfigurasi papilar/ tubular.3,9 Delahunt, dkk telah mendeskripsikan 2 subtipe dari chromophilic renal cell carcinoma yaitu : 2

Tipe 1, jenis yang lebih umum, mengandung sel basofil dengan sedikit sitoplasma. Tipe 2 merupakan varian yang lebih agresif dengan sel eosinofilik dan sitoplasma yang lebih banyak, mengandung banyak butiran butiran (granuler). Abnormalitas sitogenik yang berhubungan dengan chromophilic renal cell carcinoma adalah trisomi kromosom 7 dan 17.3

Gambar 2.2: Gambaran mikroskopis dari Karsinoma Sel Ginjal Papiler tipe 1 dan Tipe 2 (Campbell)3. Chromophobe cell carcinoma / Karsinoma Sel Ginjal Kromofob

Karsinoma sel ginjal kromofob merupakan subtipe karsinoma sel ginjal berwarna kecoklatan berasal dari bagian permukaan dari duktus koligentes, mewakili 4%-5% dari karsinoma sel ginjal.3,9 Sel tumor ini umumnya memiliki sitoplasma yang jernih dengan fine reticular pattern, disebut plant cell appearance. Biasanya ditemukan perinuclear halo dan dari pemeriksaan mikroskopik ditemukan 150-300nm microvesicles.3

Gambar 2.3: Karsinoma Sel Ginjal Kromofob secara makroskopik dan mikroskopik (Campbell)4. Karsinoma Duktus Koligentes/ Collectings duct carcinomaKarsinoma duktus koligentes dari Bellini adalah tipe karsinoma sel ginjal yang sangat jarang (1%). Berasal dari medulla tetapi kebanyakan infiltratif dan umumnya terjadi perluasan ke korteks. Dari pemeriksaan mikroskopik, tumor ini terdiri dari campuran tubulus yang terdilatasi dan struktur papilar yang dilapisi oleh epitel selapis kubus, membentuk cobblestone appearance.3Banyak kasus dari tipe ini dilaporkan dengan grade yang tinggi, stadium lanjut, dan tidak memberikan respons pada terapi konvensional.2

5. Karsinoma Medula Ginjal / Renal Medullary CarcinomaKarsinoma medula ginjal merupakan subtipe renal cell carcinoma baru yang hampir secara eksklusif berhubungan dengan sifat dari sel sabit (sickle cell).36. Diferensiasi Sarkoid/ Sarcomatoid DifferentiationDiferensiasi sarkoid ditemukan pada 1-5% dari karsinoma sel ginjal. Subtipe ini dikarakteristikan dengan histologi sel spindel, pengecatan positif untuk vimentin, pola pertumbuhan infiltratif, perilaku agresif dalam metastasis lokal, dan prognosis buruk.3 7. Karsinoma sel ginjal tidak terklasifikasikan

Jenis ini merupakan kasus minor ( 7 cm dan terbatas pada ginjalT2a:Tumor dalam dimensi terbesar berukuran >7 cm tapi 10 cm, terbatas pada ginjal

T2b: Tumor berukuran >10 cm, terbatas pada ginjalT3 : Tumor menyebar ke dalam vena mayor atau menginvasi kelenjar adrenal atau jaringan perinefrik, tapi tidak menembus fascia Gerota

T3a : Tumor menginvasi kelenjar adrenal atau jaringan perinefrik, tapi tidak menembus fascia Gerota

T3b: Tumor menyebar ke vena renalis atau vena cava dibawah diafragmaT3c: Tumor menyebar ke vena cava diatas diafragma

T4: Tumor menembus fascia Gerota

Kelenjar Nodus Limfe Regional ( N )

NX: Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai

N0: Tidak ada penyebaran dari kelenjar limfe regional

N1 : Terdapat penyebaran kelenjar limfe regional tunggal, dengan ukuran 2 cm

N2: Terdapat penyebaran kelenjar limfa regional lebih dari satu

Metastase jauh (M)

MX: Metastasis tidak dapat dinilai

M0: Tidak ada metastasis jauh

M1: Terdapat metastasis jauh

(AJCC,campbell dan Smith)

Gambar 2.6: Stadium dari Karsinoma Sel Ginjal T1a, T1b, T2a, T2b,T3a, T3b, T3c, dan T4 menurut (AJCC 2010)2.6 Manifestasi klinis

Oleh karena lokasi ginjal terletak di retroperitoneal, maka 25-30% pasien tumor Grawitz pada stadium awal tidak memiliki gejala (asimptomatik) dan tidak teraba adanya massa. Gejala yang berkaitan dengan tumor Grawitz dapat disebabkan oleh pertumbuhan tumor lokal, sindroma paraneoplastik atau metastase.3,17 1. Pertumbuhan lokal tumor

Tanda tanda pertumbuhan lokal dari tumor merupakan trias klasik dari yang terdiri dari hematuria yang kasat mata (gross hematuria), nyeri pinggang, dan adanya massa abdomen yang teraba pada 7-10% pasien dan sering merupakan manifestasi dari stadium lanjut dari penyakit.9 Hematuria yang terjadi pada pasien dengan tumor Grawitz dapat bersifat mikroskopis/ gross, total, dan tanpa rasa nyeri (painless). Nyeri pinggang bisa timbul bila ukuran tumor semakin membesar yang menyebabkan peregangan pada kapsul fibrosa ginjal.4

Gejala yang jarang diperhatikan namun merupakan presentasi yang penting dari karsinoma sel ginjal adalah perdarahan perirenal spontan (spontaneus perirenal haemorrhage).3 Karakteristik unik dari tumor Grawitz adalah ditemukannya suatu pola yang sering terjadi pada penderita tumor Grawitz, dimana terjadi pertumbuhan tumor secara intraluminal ke dalam sirkulasi vena renalis yang disebut juga dengan trombus tumor vena. 4-10% pasien dapat mengalami penyebaran dari vena renalis ke vena cava inferior hingga setinggi atrium kanan jantung. Penyebaran tumor ke vena renalis dapat menyebabkan terjadinya varicocele dan penyebaran tumor ke intravena dapat menyebabkan gejala obstruksi pada vena cava inferior (edema kaki bilateral dan sirkulasi vena kolateral).2,3 2. Sindroma paraneoplastik

Sindroma paraneoplastik ditemukan pada 10-40% penderita tumor Grawitz. Manifestasi sindroma paraneoplastik yang dapat terjadi termasuk eritrositosis, hiperkalsemia, hipertensi, polisitemia, cachexia dan disfungsi hati non metastatik. Sindroma paraneoplastik ini terjadi karena substansi yang di lepaskan oleh tumor atau sel imun sebagai respon terhadap tumor.1,9 Tumor Grawitz merupakan penyebab tersering dari eritrositosis paraneoplastik, yang dilaporkan terjadi pada 3 - 10% dari semua pasien dengan tumor ini. Eritrositosis pada pasien dengan tumor Grawitz dapat terjadi akibat peningkatan produksi eritropoietin dari tumor atau akibat dari hipoksia ginjal setempat yang menyebabkan peningkatan produksi eritropoietin dari jaringan ginjal non neoplastik.9 Hiperkalsemia dilaporkan terjadi pada 20% pasien dengan tumor Grawitz dan bisa disebabkan oleh fenomena paraneoplastik atau metastase osteolitik dari tulang. Produksi peptida yang menyerupai hormon paratiroid merupakan penyebab paraneoplastik yang paling sering walaupun peningkatan kadar 1,25-dihidroksikalsiferol dan prostaglandin juga terjadi pada sebagian kecil kasus. Produksi faktor humoral seperti osteoclast-activating factor, tumor necrosis factor, transforming growth factor-alpha juga menyebabkan terjadinya hiperkalsemia. Tanda dan gejala dari hiperkalsemia seringkali tidak spesifik dan meliputi mual, penurunan nafsu makan, kelelahan, dan menurunnya refleks tendon.3,9 Hipertensi yang berhubungan dengan tumor Grawitz dilaporkan terjadi pada 40% penderita tumor Grawitz. Hipertensi pada karsinoma sel ginjal dapat terjadi akibat produksi renin secara langsung dari tumor, kompresi atau penyelubungan dari arteri ginjal dan cabangnya sehingga terjadi stenosis arteri renalis atau fistel arteriovena di dalam tumor.3,9 Polisitemia juga umum ditemukan pada penderita tumor Grawitz. Polisitemia ini dapat terjadi karena meningkatnya produksi eritropoietin baik secara langsung dari tumor ataupun dari parenkim sebagi respon terhadap terjadinya hipoksia yang disebabkan oleh pertumbuhan tumor. 3 Disfungsi hepar non metastatik (non metastatic hepatic dysfunction) atau dikenal dengan Sindroma Stauffer dilaporkan terjadi pada 3-20% dari kasus. Abnormalitas fungsi hati yang terjadi meliputi peningkatan alkali fosfatase dan bilirubin, hipoalbuminemia, pemanjangan prothrombin time, dan hipergammaglobulinemia, trombositopeni dan neutropeni. Sindroma Stauffer ini seringkali diikuti gejala demam, kelelahan (fatigue), dan penurunan berat badan. Fungsi hepar biasanya kembali (6070% dari kasus) setelah nefrektomi.3,9 Tumor Grawitz diketahui dapat menghasilkan banyak produk aktif yang dapat menyebabkan sindrom yang signifikan secara klinis, termasuk hormon adrenokortikotropik (Sindrom Cushing), enteroglucagon (enteropati protein), prolaktin (galaktorea), insulin (hipoglikemia), dan gonadotropin (gynecomastia dan penurunan libido, atau hirsutisme, amenore, dan kebotakan).9 3. Metastase

Karsinoma sel ginjal merupakan tumor vaskuler yang cenderung menyebar baik melalui invasi langsung melewati kapsul renalis ke jaringan lemak perirenal (perinephric fat) dan organ yang berdekatan atau melalui penyebaran langsung ke vena ginjal. 25-30% pasien memiliki gambaran metastatik. Lokasi metastase jauh paling sering adalah paru paru. Hati, tulang, kelenjar getah bening dan suprarenal, otak, ginjal, serta jaringan subkutan juga merupakan lokasi yang sering menjadi tempat metastase penyakit.9 Gambaran klinis dengan gejala sistemik seperti kehilangan berat badan yang terjadi secara signifikan (>10% dari berat badan awal), cacheksia (wasting syndrome), status performa yang buruk, demam lama tanpa penyebab yang jelas, batuk dalam waktu lama, dypsneu, nyeri tulang, kejang dan sakit kepala menunjukkan gejala metastase lebih lanjut.3,9 2.7 Diagnosa

Penentuan klinis diagnosa dari penyakit keganasan pada ginjal dimulai dengan anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang yang tepat. Pendekatan yang sistematis diperlukan untuk evaluasi massa ginjal, serta membedakan antara lesi ginjal jinak dan ganas.3 2.7.1 Anamnesa

Dari anamnesa dan pemeriksaan fisik, dapat ditemukan gejala klinis sebagai berikut : 3 Pertumbuhan Lokal Tumor

Hematuria

Nyeri pinggang

Massa pada perut

Perdarahan pada daerah perinefrik

Metastase

Batuk yang menetap

Nyeri tulang

Limfadenopati servikal

Gejala konstitusional

Penurunan berat badan / demam / malaise

Obstruksi Vena Kava Inferior

Edema ekstremitas bawah bilateral

Varikokel pada sisi kanan yang tidak bisa hilang

Sindroma paranoplastik

Hiperkalsemia

Hipertensi

Polisitemia

Sindroma Stauffer

2.7.2 Pemeriksaan fisik

Diperkirakan 30% pasien yang baru didiagnosa tumor Grawitz memiliki metastase (Campbell). Maka dari itu, selain dilakukan pemeriksaan fisik untuk mencari tanda di atas, juga dilakukan pemeriksaan fisik secara keseluruhan untuk mengevaluasi adanya metastase, terutama pada organ paru, tulang, hepar, jaringan kutaneus, CNS dan soft tissue.17

Ditemukannya varicocel dan tanda paraneoplastik syndrome meningkatkan kecurigaan tumor Grawitz. Selain itu, amati ada tidaknya hipertensi, limfadenopati, flank pain, flank mass dan hematuria.17 2.7.3 Pemeriksaan penunjang

1. LaboratoriumKelainan dalam penemuan laboratoris pada tumor Grawitz meliputi anemia, hematuria, dan peningkatan laju endap darah. Anemia terjadi pada 30% pasien dengan serum besi (SI) dan kapasitas total Hb untuk mengikat besi (TIBC) rendah. Hematuria, baik kasat mata maupun mikroskopis, terjadi pada 60% pasien. 75% pasien mengalami peningkatan LED, LDH, dan CRP. Penemuan laboratoris bersifat non spesifik dan hasil yang normal tidak menyingkirkan diagnosa tumor Grawitz.3,92. IVP

Tes awal yang dilakukan untuk mendiagnosa massa ginjal dan mengevaluasi hematuria adalah IVP (Intravenous Pyelography). Saat ini, IVP jarang digunakan untuk menegakkan diagnosa dan evaluasi dari karsinoma sel ginjal, tapi penting untuk mendeteksi adanya massa pada ginjal.4,9 Gambaran tumor Grawitz pada IVP yaitu adanya massa yang meluas (ekspansi), berbentuk tonjolan (contour bulge). Tumor grawitz lebih bersifat ekspansif daripada infiltratif, dengan adanya displacement dari kaliks ginjal. Tanda-tanda IVP lain dari tumor Grawitz akibat efek massa dan kebutuhan perfusi vaskular yang meningkat adalah pembesaran ureter dan pelvis ginjal, obstruksi duktus koligentes dan penurunan fungsi ginjal akibat hipervaskularisasi dari tumor Grawitz. Dapat tampak gambaran hidronefrosis pada massa yang besar, akibat kompresi dari kaliks mayor, pelvis renalis dan ureter.16

Massa dengan ukuran